✖


Jump to content

Кадгерин-2

(Перенаправлено с N-кадгерина )

CDH2
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CDH2 , CD325, CDHN, CDw325, NCAD, кадгерин 2, ACOGS, ARVD14
Внешние идентификаторы Опустить : 114020 ; МГИ : 88355 ; Гомологен : 20424 ; Генные карты : CDH2 ; ОМА : CDH2 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

1000

12558

Вместе

ENSG00000170558

ENSMUSG00000024304

ЮниПрот

P19022

P15116

RefSeq (мРНК)

НМ_001308176
НМ_001792

НМ_007664

RefSeq (белок)

НП_001295105
НП_001783
НП_001783.2

НП_031690

Местоположение (UCSC) Чр 18: 27.93 – 28.18 Мб Чр 18: 16,72 – 16,94 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Кадгерин-2, также известный как нейронный кадгерин ( N-кадгерин ), представляет собой белок, который у человека кодируется CDH2 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] CDH2 также обозначают как CD325 ( кластер дифференцировки 325). Кадгерин-2 представляет собой трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих тканях и обеспечивающий межклеточную адгезию. В сердечной мышце кадгерин-2 является неотъемлемым компонентом слипчивых соединений, расположенных на вставочных дисках , которые выполняют функцию механического и электрического соединения соседних кардиомиоцитов . Изменения в экспрессии и целостности кадгерина-2 наблюдались при различных формах заболеваний, включая дилатационную кардиомиопатию человека . варианты CDH2 Также было идентифицировано, что вызывают синдромальные нарушения нервного развития . [ 8 ]

Структура

[ редактировать ]

Кадгерин-2 представляет собой белок с молекулярной массой 99,7 кДа и 906 аминокислот . длиной [ 9 ] Кадгерин-2, классический кадгерин из суперсемейства кадгеринов, состоит из пяти внеклеточных повторов кадгерина , трансмембранной области и высококонсервативного цитоплазматического хвоста. Кадгерин-2, как и другие кадгерины, взаимодействует с кадгерином-2 на соседней клетке в антипараллельной конформации , создавая таким образом линейную клейкую «молнию» между клетками. [ 10 ]

Функция

[ редактировать ]

Кадгерин-2, первоначально названный нервным кадгерином из-за его роли в нервной ткани , играет роль в нейронах , а позже было обнаружено, что он также играет роль в сердечной мышце и в метастазах рака . Кадгерин-2 представляет собой трансмембранный гомофильный гликопротеин , принадлежащий к семейству молекул кальций-зависимой клеточной адгезии . Эти белки имеют внеклеточные домены , которые опосредуют гомофильные взаимодействия между соседними клетками, и С-концевые цитоплазматические хвосты , которые опосредуют связывание с катенинами , которые, в свою очередь, взаимодействуют с актиновый ​ цитоскелет . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Роль в развитии

[ редактировать ]

межклеточной адгезии Кадгерин-2 играет роль в развитии как кальций-зависимый гликопротеин , который функционирует во время гаструляции и необходим для установления лево-правой асимметрии . [ 14 ]

Кадгерин-2 широко экспрессируется в эмбрионах после имплантации , демонстрируя высокие уровни в мезодерме с устойчивой экспрессией в зрелом возрасте. [ 15 ] Мутация кадгерина-2 во время развития оказывает наиболее существенное влияние на адгезию клеток в примитивном сердце; возникают диссоциированные миоциты и аномальное развитие сердечной трубки. [ 16 ] Кадгерин-2 играет роль в развитии сердца позвоночных при переходе эпителиальных клеток к формированию трабекулярного и компактного миокарда . клеточного слоя [ 17 ] Дополнительное исследование показало, что миоциты, экспрессирующие доминантно-негативный мутант Кагерина-2, демонстрируют значительные аномалии в миоцитов распределении и миграции к эндокарду , что приводит к дефектам трабекулярного образования внутри миокарда . [ 18 ] [ 19 ]

Роль в сердечной мышце

[ редактировать ]

В сердечной мышце кадгерин-2 обнаруживается во вставочных структурах диска, которые обеспечивают межклеточные соединения, облегчающие механическое и электрическое соединение между соседними кардиомиоцитами . Внутри вставочных дисков имеются три типа соединений: слипчивые соединения , десмосомы и щелевые соединения ; [ 20 ] Кадгерин-2 является важным компонентом слипчивых соединений , который обеспечивает межклеточную адгезию и передачу силы через сарколемму . [ 21 ] Кадгерин-2 в комплексе с катенинами был описан как главный регулятор функции вставочного диска . [ 22 ] Кадгерин-2 появляется в межклеточных соединениях до образования щелевых контактов . [ 23 ] [ 24 ] и имеет решающее значение для нормального миофибриллогенеза . [ 25 ] Экспрессия мутантной формы кадгерина-2, содержащей большую делецию во внеклеточном домене, ингибирует функцию эндогенного кадгерина-2 во взрослых желудочковых кардиомиоцитах теряют межклеточный контакт и бляшки щелевых соединений . , а соседние кардиомиоциты также [ 26 ]

Мышиные модели с использованием трансгенеза выявили функцию N-кадгерина в сердечной мышце . У мышей с измененной экспрессией N-кадгерина и/или E-кадгерина наблюдался фенотип дилатационной кардиомиопатии , вероятно, из-за неисправности вставочных дисков . [ 27 ] В соответствии с этим, у мышей с абляцией N-кадгерина во взрослом сердце с помощью кардиоспецифического трансгена Cre N-кадгерина, индуцируемого тамоксифеном, наблюдались нарушения сборки вставочных дисков , дилатационная кардиомиопатия , нарушение сердечной функции, уменьшение длины саркомера , увеличение Z-линии. толщина, уменьшение количества коннексина 43 и потеря мышечного напряжения. Мыши умерли в течение двух месяцев после экспрессии трансгена, в основном из-за спонтанной желудочковой тахикардии . [ 28 ] Дальнейший анализ мышей с нокаутом N-кадгерина показал, что аритмии , вероятно, были вызваны ремоделированием ионных каналов и аберрантной функцией канала Kv1.5. У этих животных наблюдалось увеличение продолжительности потенциала действия , снижение плотности внутреннего выпрямительного калиевого канала и снижение экспрессии Kv1.5 , KCNE2 и кортактина в сочетании с разрушением актинового цитоскелета в сарколемме . [ 29 ]

Роль в нейронах

[ редактировать ]

В нервных клетках в определенных синапсах центральной нервной системы пресинаптическая и постсинаптическая адгезия опосредуется, по крайней мере частично, кадгерином-2. [ 30 ] N-кадгерины взаимодействуют с катенинами, играя важную роль в обучении и памяти ( полную статью см. в Комплексе кадгерин-катенин в обучении и памяти ). Потеря N-кадгерина также связана с синдромом дефицита внимания и гиперактивности у людей и нарушением синаптического функционирования. [ 31 ]

Роль в метастазировании рака

[ редактировать ]

Кадгерин-2 обычно обнаруживается в раковых клетках и обеспечивает механизм трансэндотелиальной миграции. Когда раковая клетка прикрепляется к эндотелиальным клеткам кровеносного сосуда, она активирует путь киназы src , который фосфорилирует бета-катенины, прикрепленные как к кадгерину-2 (этому белку), так и к E-кадгеринам . Это приводит к нарушению межклеточной связи между двумя соседними эндотелиальными клетками и позволяет раковой клетке проскользнуть. [ 32 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

варианты CDH2 Было идентифицировано, что вызывают синдромальное нарушение нервного развития, характеризующееся различиями мозолистого тела , аксонов, сердца, глаз и половых органов. [ 8 ]

Одно исследование, изучающее генетические основы обсессивно-компульсивного расстройства и синдрома Туретта, показало, что, хотя варианты CDH2 , вероятно, не вызывают заболеваний как отдельные объекты, они могут представлять риск, если рассматривать их как часть панели родственных генов межклеточной адгезии. [ 33 ] Чтобы однозначно определить это, потребуются дальнейшие исследования на более крупных когортах.

При дилатационной кардиомиопатии человека было показано, что экспрессия кадгерина-2 повышена и организована беспорядочно, что позволяет предположить, что дезорганизация белка кадгерина-2 при заболеваниях сердца может быть компонентом ремоделирования. [ 34 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что кадгерин-2 взаимодействует с:

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170558 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024304 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «ЮниПрот» . www.uniprot.org . Проверено 26 августа 2022 г.
  6. ^ Уолш Ф.С., Бартон CH, Патт В., Мур С.Е., Келселл Д., Сперр Н., Гудфеллоу П.Н. (сентябрь 1990 г.). «Ген N-кадгерина картируется на хромосоме 18 человека и не связан с геном E-кадгерина». Журнал нейрохимии . 55 (3): 805–12. дои : 10.1111/j.1471-4159.1990.tb04563.x . ПМИД   2384753 . S2CID   29840435 .
  7. ^ Рид Р.А., Хемперли Дж.Дж. (октябрь 1990 г.). «Человеческий N-кадгерин: нуклеотид и выведенная аминокислотная последовательность» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (19): 5896. doi : 10.1093/nar/18.19.5896 . ПМЦ   332345 . ПМИД   2216790 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Аккогли А., Калабретта С., Сент-Онж Дж., Будраем-Аддур Н., Дионн-Лапорт А., Жозе П. и др. (октябрь 2019 г.). «Патогенные варианты De Novo N-кадгерина вызывают синдромальное нарушение нервного развития с дефектами мозолистого тела, аксонов, сердца, глаз и половых органов» . Американский журнал генетики человека . 105 (4): 854–868. дои : 10.1016/j.ajhg.2019.09.005 . ПМК   6817525 . ПМИД   31585109 .
  9. ^ «Белковая последовательность CDH2 человека (Uniprot ID: P19022)» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) . Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 года . Проверено 20 июля 2015 г.
  10. ^ Шапиро Л., Фэннон А.М., Квонг П.Д., Томпсон А., Леманн М.С., Грюбель Г. и др. (март 1995 г.). «Структурные основы межклеточной адгезии кадгеринов» . Природа . 374 (6520): 327–37. Бибкод : 1995Natur.374..327S . дои : 10.1038/374327a0 . ПМИД   7885471 . S2CID   4314442 .
  11. ^ Бакстон Р.С., Маги А.И. (июнь 1992 г.). «Структура и взаимодействие десмосомальных и других кадгеринов». Семинары по клеточной биологии . 3 (3): 157–67. дои : 10.1016/s1043-4682(10)80012-1 . ПМИД   1623205 .
  12. ^ Такеичи М (1990). «Кадгерины: молекулярное семейство, важное для селективной межклеточной адгезии». Ежегодный обзор биохимии . 59 : 237–52. дои : 10.1146/annurev.bi.59.070190.001321 . ПМИД   2197976 .
  13. ^ Озава М., Барибо Х., Кемлер Р. (июнь 1989 г.). «Цитоплазматический домен молекулы клеточной адгезии увоморулина ассоциируется с тремя независимыми белками, структурно родственными у разных видов» . Журнал ЭМБО . 8 (6): 1711–7. дои : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb03563.x . ПМК   401013 . ПМИД   2788574 .
  14. ^ Гарсиа-Кастро М.И., Вильметтер Э., Броннер-Фрейзер М. (май 2000 г.). «N-кадгерин, молекула клеточной адгезии, участвующая в установлении эмбриональной лево-правой асимметрии». Наука . 288 (5468): 1047–51. Бибкод : 2000Sci...288.1047G . дои : 10.1126/science.288.5468.1047 . ПМИД   10807574 .
  15. ^ Ангст Б.Д., Хан Л.У., Северс Н.Дж., Уайтли К., Ротери С., Томпсон Р.П. и др. (январь 1997 г.). «Диссоциированное пространственное паттернирование щелевых соединений и соединений клеточной адгезии во время постнатальной дифференцировки миокарда желудочков». Исследование кровообращения . 80 (1): 88–94. дои : 10.1161/01.res.80.1.88 . ПМИД   8978327 .
  16. ^ Радиче Г.Л., Рейберн Х., Мацунами Х., Кнудсен К.А., Такеичи М., Хайнс Р.О. (январь 1997 г.). «Дефекты развития у эмбрионов мышей, лишенных N-кадгерина» . Биология развития . 181 (1): 64–78. дои : 10.1006/dbio.1996.8443 . ПМИД   9015265 .
  17. ^ Костецкий И., Мур Р., Кемлер Р., Радиче Г.Л. (июнь 2001 г.). «Дифференциальная адгезия приводит к сегрегации и исключению клеток с дефицитом N-кадгерина в химерных эмбрионах» . Биология развития . 234 (1): 72–9. дои : 10.1006/dbio.2001.0250 . ПМИД   11356020 .
  18. ^ Линаск К.К., Кнудсен К.А., Гуй Ю.Х. (май 1997 г.). «Взаимодействие N-кадгерин-катенин: необходимый компонент компартментализации сердечных клеток во время раннего развития сердца позвоночных» . Биология развития . 185 (2): 148–64. дои : 10.1006/dbio.1997.8570 . ПМИД   9187080 .
  19. ^ Онг Л.Л., Ким Н., Мима Т., Коэн-Гулд Л., Микава Т. (январь 1998 г.). «Трабекулярные миоциты эмбрионального сердца нуждаются в N-кадгерине для идентификации мигрирующих единиц» . Биология развития . 193 (1): 1–9. дои : 10.1006/dbio.1997.8775 . ПМИД   9466883 .
  20. ^ Питерс Н.С., Северс, Нью-Джерси, Ротери С.М., Линкольн С., Якуб М.Х., Грин Ч.Р. (август 1994 г.). «Пространственно-временная связь между щелевыми соединениями и соединениями сращенных фасций во время постнатального развития миокарда желудочков человека» . Тираж . 90 (2): 713–25. дои : 10.1161/01.cir.90.2.713 . ПМИД   8044940 .
  21. ^ Форбс М.С., Сперелакис Н. (1985). «Вставочные диски сердца млекопитающих: обзор структуры и функции». Ткани и клетки . 17 (5): 605–48. дои : 10.1016/0040-8166(85)90001-1 . ПМИД   3904080 .
  22. ^ Вите А, Радиче Г.Л. (июнь 2014 г.). «Комплекс N-кадгерин/катенин как главный регулятор функции вставочного диска» . Клеточная связь и адгезия . 21 (3): 169–79. дои : 10.3109/15419061.2014.908853 . ПМК   6054126 . ПМИД   24766605 .
  23. ^ Цуппингер С., Шауб М.К., Эппенбергер Х.М. (апрель 2000 г.). «Динамика раннего формирования контактов в культивируемых кардиомиоцитах взрослых крыс, изученных с помощью N-кадгерина, слитого с зеленым флуоресцентным белком». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 32 (4): 539–55. дои : 10.1006/jmcc.1999.1086 . ПМИД   10756112 .
  24. ^ Доу Дж.П., Цзяо Б., Шэн Дж.Дж., Ю З.Б. (октябрь 2014 г.). «[Динамическая сборка вставочного диска во время постнатального развития в миокарде крысы]». Шэн Ли Сюэ Бао . 66 (5): 569–74. ПМИД   25332002 .
  25. ^ Гончарова Е.Ю., Кам З., Гейгер Б. (январь 1992 г.). «Участие компонентов слипчивого соединения в миофибриллогенезе в культивируемых кардиомиоцитах». Разработка . 114 (1): 173–83. дои : 10.1242/dev.114.1.173 . ПМИД   1576958 .
  26. ^ Хертиг К.М., Эппенбергер-Эберхардт М., Кох С., Эппенбергер Х.М. (январь 1996 г.). «N-кадгерин в кардиомиоцитах взрослых крыс в культуре. I. Функциональная роль N-кадгерина и нарушение межклеточного контакта укороченным мутантом N-кадгерина». Журнал клеточной науки . 109 (Часть 1) (1): 1–10. дои : 10.1242/jcs.109.1.1 . ПМИД   8834785 .
  27. ^ Феррейра-Корнуэлл MC, Луо Й, Нарула Н, Ленокс Дж. М., Либерман М., Радиче Г. Л. (апрель 2002 г.). «Ремоделирование вставочного диска приводит к кардиомиопатии у мышей из-за неправильной экспрессии кадгеринов в сердце». Журнал клеточной науки . 115 (Часть 8): 1623–34. дои : 10.1242/jcs.115.8.1623 . ПМИД   11950881 .
  28. ^ Костецкий И., Ли Дж., Сюн Ю., Чжоу Р., Феррари В.А., Патель В.В. и др. (февраль 2005 г.). «Индуцированная делеция гена N-кадгерина в сердце приводит к растворению вставочной структуры диска» . Исследование кровообращения . 96 (3): 346–54. дои : 10.1161/01.RES.0000156274.72390.2c . ПМИД   15662031 .
  29. ^ Ченг Л., Юнг А., Коваррубиас М., Радиче Г.Л. (июнь 2011 г.). «Кортактин необходим для регуляции N-кадгерином функции канала Kv1.5» . Журнал биологической химии . 286 (23): 20478–89. дои : 10.1074/jbc.m111.218560 . ПМК   3121477 . ПМИД   21507952 .
  30. ^ «Ген Энтреза: кадгерин CDH2 2, тип 1, N-кадгерин (нейрональный)» .
  31. ^ Гальперин Д., Ставский А., Кадир Р., Драбкин М., Вормсер О., Йогев Ю. (октябрь 2021 г.). «Мутация CDH2, влияющая на функцию N-кадгерина, вызывает синдром дефицита внимания и гиперактивности у людей и мышей» . Природные коммуникации . 6187 (12): 625–30. Бибкод : 2021NatCo..12.6187H . дои : 10.1038/s41467-021-26426-1 . ПМЦ   8548587 . ПМИД   34702855 .
  32. ^ Рамис-Конде I, капеллан М.А., Андерсон А.Р., Драсдо Д. (март 2009 г.). «Многомасштабное моделирование интравазации раковых клеток: роль кадгеринов в метастазировании». Физическая биология . 6 (1): 016008. Бибкод : 2009PhBio...6a6008R . дои : 10.1088/1478-3975/6/1/016008 . ПМИД   19321920 . S2CID   206096620 .
  33. ^ Мойя П.Р., Додман Н.Х., Тимпано К.Р., Рубинштейн Л.М., Рана З., Фрид Р.Л. и др. (август 2013 г.). «Редкие варианты гена миссенс-нейронального кадгерина (CDH2) при специфических фенотипах обсессивно-компульсивного расстройства и синдрома Туретта» . Европейский журнал генетики человека . 21 (8): 850–4. дои : 10.1038/ejhg.2012.245 . ПМЦ   3722668 . ПМИД   23321619 .
  34. ^ Ципис А., Атанассиаду А.М., Атанассиаду П., Каванцас Н., Арогианнис Г., Патсурис Э. (сентябрь 2010 г.). «Связанные с апоптозом факторы p53, bcl-2 и дефекты передачи силы при дилатационной кардиомиопатии». Патология, исследования и практика . 206 (9): 625–30. дои : 10.1016/j.prp.2010.05.007 . ПМИД   20591580 .
  35. ^ Перейти обратно: а б с д и Штрауб Б.К., Бода Дж., Кун С., Шнольцер М., Корф У., Кемпф Т. и др. (декабрь 2003 г.). «Новая система межклеточных соединений: мозаика прикреплённой коры из клеток волокон хрусталика» . Журнал клеточной науки . 116 (Часть 24): 4985–95. дои : 10.1242/jcs.00815 . ПМИД   14625392 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с Уол Дж.К., Ким Ю.Дж., Каллен Дж.М., Джонсон К.Р., Уилок М.Дж. (май 2003 г.). «Комплексы N-кадгерин-катенин образуются до расщепления прообласти и транспорта к плазматической мембране» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17269–76. дои : 10.1074/jbc.M211452200 . ПМИД   12604612 .
  37. ^ Идзава И, Нисидзава М, Отакара К, Инагаки М (февраль 2002 г.). «Денсин-180 взаимодействует с дельта-катенином/нейронным плакофилином, связанным с повторным белком броненосца, в синапсах» . Журнал биологической химии . 277 (7): 5345–50. дои : 10.1074/jbc.M110052200 . ПМИД   11729199 .
  38. ^ Брейди-Калнай С.М., Римм Д.Л., Тонкс Н.К. (август 1995 г.). «Рецепторный белок тирозинфосфатаза PTPmu связывается с кадгеринами и катенинами in vivo» . Журнал клеточной биологии . 130 (4): 977–86. дои : 10.1083/jcb.130.4.977 . ПМК   2199947 . ПМИД   7642713 .
  39. ^ Брэйди-Калней С.М., Мортон Т., Никсон Дж.П., Питц Г.Е., Кинч М., Чен Х. и др. (апрель 1998 г.). «Динамическое взаимодействие PTPmu с несколькими кадгеринами in vivo» . Журнал клеточной биологии . 141 (1): 287–96. дои : 10.1083/jcb.141.1.287 . ПМК   2132733 . ПМИД   9531566 .
  40. ^ Беско Дж.А., Хофт ван Хейсдуйнен Р., Фростхольм А., Роттер А. (октябрь 2006 г.). «Внутриклеточные субстраты мозгового рецептора протеина тирозинфосфатазы ро (RPTPrho/PTPRT)». Исследования мозга . 1116 (1): 50–7. дои : 10.1016/j.brainres.2006.07.122 . ПМИД   16973135 . S2CID   23343123 .
  41. ^ Сакко П.А., МакГранахан Т.М., Уилок М.Дж., Джонсон К.Р. (август 1995 г.). «Идентификация доменов плакоглобина, необходимых для ассоциации с N-кадгерином и альфа-катенином» . Журнал биологической химии . 270 (34): 20201–6. дои : 10.1074/jbc.270.34.20201 . ПМИД   7650039 .
  42. ^ Синн Х.В., Бальзамо Дж., Лилиен Дж., Лин Дж.Дж. (сентябрь 2002 г.). «Локализация нового белка Xin в комплексе слипчивых соединений в сердечной и скелетной мышце во время развития» . Динамика развития . 225 (1): 1–13. дои : 10.1002/dvdy.10131 . ПМИД   12203715 . S2CID   23393425 .
  43. ^ Шроен Б., Леендерс Дж. Дж., ван Эрк А., Бертран А.Т., ван Лун М., ван Леувен Р.Э. и др. (май 2007 г.). «Лизосомальный интегральный мембранный белок 2 является новым компонентом вставочного диска сердца и жизненно важен для гипертрофии сердечных миоцитов, вызванной нагрузкой» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (5): 1227–35. дои : 10.1084/jem.20070145 . ПМК   2118572 . ПМИД   17485520 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cadherin-2&oldid=1233745671"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6e250cc8975b1257497ba04891abc1a2__1720622040
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/6e/a2/6e250cc8975b1257497ba04891abc1a2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cadherin-2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)