Анафазная задержка
Задержка анафазы является следствием события во время деления клеток , когда сестринские хроматиды не отделяются должным образом друг от друга из-за неправильного формирования веретена . [1] Хромосома или хроматида не мигрируют должным образом во время анафазы , и дочерние клетки теряют некоторую генетическую информацию. Это одна из многих причин анеуплоидии . Это событие может произойти как во время мейоза , так и во время митоза с уникальными последствиями. В любом случае задержка анафазы приведет к тому, что одна дочерняя клетка получит полный набор хромосом, в то время как другой не хватает одного парного набора хромосом, создавая форму моносомии . [2] Выживет ли клетка, зависит от того, какая сестринская хроматида была потеряна, и от фонового геномного состояния клетки. Переход аномального количества хромосом будет иметь уникальные последствия в отношении мозаицизма и развития, а также прогрессирования и гетерогенности рака. [3]
Механизмы
[ редактировать ]Существует два примечательных механизма, вызывающих анафазное отставание, каждый из которых характеризуется меротелическим прикреплением кинетохор к микротрубочкам, ответственным за разделение хроматид. [4] Меротелические прикрепления происходят, когда одна центромерная кинетохора прикрепляется к микротрубочкам, исходящим от обоих полюсов веретена делящейся клетки. Меротелическое прикрепление может происходить двумя способами: прикрепление веретена центросомы с обоих полюсов к одной хроматидной кинетохоре. [5] или образование третьей центросомы, веретена микротрубочек которой прикрепляются к хроматидному кинетохору. [6] Поскольку хроматида тянется в двух противоположных направлениях или от правильной центриоли , она не может мигрировать в массу сегрегированных хроматид на любом полюсе. Если миграция значительно задерживается, перестройка ядер начнет происходить без полного набора хромосом. Это образование ядерной оболочки также наблюдается для одинокой отстающей сестринской хроматиды, образующей микроядро . Микроядро . способно сохраняться в дочерней клетке, но с аномальным механизмом репликации и поддержания Это позволяет накапливать мутации, увеличивая вероятность будущих событий неправильной сегрегации. [2] В совокупности эти события вызывают проблемные анеуплоидные клетки с повышенной геномной нестабильностью. Это имеет важные последствия для развития и устойчивости рака, а также изнурительных заболеваний развития. [7]
Отличительный признак рака
[ редактировать ]Одним из признаков формирования и персистенции рака является геномная нестабильность , подразумевающая повышенную частоту мутаций последовательностей, перестройку хромосом и анеуплоидию. [8] Нестабильность позволяет раковому росту все больше отклоняться от нормального роста и деления клеток, что может привести к приобретению новых свойств, таких как ангиогенез , уклонение от иммунной системы и потеря клеточного цикла генов контрольных точек . Анеуплоидия представляет собой резкое отличие от нормального кариотипа , поэтому потенциальная гетерогенность внутри этих клеток делает диагностику и лечение все более трудными. [7]
Геномные причины
[ редактировать ]В последние годы подчеркивается растущая роль геномной нестабильности в прогрессировании рака. [9] Существует много способов вызвать анеуплоидию, однако геномная предрасположенность к этим событиям менее изучена. Что касается меротелических прикреплений кинетохор, связанных с задержкой анафазы, вовлечено несколько генов. Aurora B является киназой, активной в поздней метафазе и, как было показано, действует как контрольная точка для правильного прикрепления веретен центриолей к хроматидным кинетохорам . Когда Aurora B была частично ингибирована низкомолекулярным препаратом, Cimini et al. наблюдали отставание хроматид с возрастающей частотой. [10] Аналогичным образом, мутации гена Stag2 связаны с увеличением анеуплоидии при раке. Stag2 кодирует белок когезин, ответственный за удержание сестринских хроматид вместе перед анафазой. Визуализация клеток с нокаутом Stag2 показала повышенную частоту отстающих анафазных хроматид; последующая коррекция генов в клеточных линиях глиобластомы человека уменьшила возникновение этой геномной нестабильности. [11]
Прогноз и лечение
[ редактировать ]В результате этой геномной нестабильности образовавшиеся раковые клетки могут расходиться по порядку и приобретать новые черты. Эта внутриопухолевая гетерогенность создает опухолевую массу с разным геномным фоном, а также с уникальными клеточными характеристиками и чувствительностью к лекарствам. [7] Несколько исследовательских групп показали, что гетерогенность и геномная нестабильность тесно коррелируют с плохими результатами лечения пациентов и агрессивным раком. [12] Чанг-Мин Чой и др. исследовали выживаемость людей с аденокарциномой легкого. У людей с более высоким уровнем хромосомной нестабильности были худшие кривые 5-летней выживаемости. [13] То же самое наблюдалось в колоректальном исследовании Walther et al. [14] Эти более агрессивные гетерогенные опухоли также создают уникальные трудности для схем лечения. [15] Чтобы поддержать эту гипотезу, Дюсберг и др. протестировали чувствительность к лекарствам на клеточных линиях с анеуплоидией и без нее. В то время как диплоидные клеточные линии оставались чувствительными к лекарствам, анеуплоидные линии показали заметное увеличение частоты мутаций, лекарственной устойчивости и непреднамеренных морфологических изменений клеточных фенотипов. [16] Поскольку важность геномной нестабильности в прогнозе и лечении рака сохраняется, выявление причин и последствий таких механизмов, как задержка анафазы, будет иметь решающее значение для понимания того, как развивается рак, а также для разработки более эффективных многоцелевых методов лечения. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Молекулярная генетика человека» . Архивировано из оригинала 29 июня 2007 года.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Jump up to: а б Холланд, Эндрю Дж; Кливленд, Дон В. (июнь 2012 г.). «Потеря баланса: происхождение и влияние анеуплоидии на рак» . Отчеты ЭМБО . 13 (6): 501–514. дои : 10.1038/embor.2012.55 . ISSN 1469-221X . ПМК 3367240 . ПМИД 22565320 .
- ^ Гордон, Дэвид Дж.; Ресио, Бенджамин; Пеллман, Дэвид (март 2012 г.). «Причины и последствия анеуплоидии при раке». Обзоры природы Генетика . 13 (3): 189–203. дои : 10.1038/nrg3123 . ISSN 1471-0064 . ПМИД 22269907 . S2CID 4956346 .
- ^ Редли, Патрик М.; Гашич, Ивана; Меральди, Патрик; Нигг, Эрих А.; Сантамария, Анна (10 октября 2016 г.). «Комплекс Ska способствует активности Aurora B, обеспечивая биоориентацию хромосом» . Журнал клеточной биологии . 215 (1): 77–93. дои : 10.1083/jcb.201603019 . ISSN 0021-9525 . ПМК 5057281 . ПМИД 27697923 .
- ^ Чимини, Даниэла; Фиораванти, Даниэла; Лосось, Эд; Деграсси, Франческа (1 февраля 2002 г.). «Меротелическая ориентация кинетохор по сравнению с моноориентацией хромосом в возникновении отстающих хромосом в первичных клетках человека» . Журнал клеточной науки . 115 (3): 507–515. дои : 10.1242/jcs.115.3.507 . ISSN 0021-9533 . ПМИД 11861758 .
- ^ Козенца, Марко Р.; Каццола, Анна; Россберг, Анник; Шибер, Николь Л.; Конотоп, Глеб; Бауш, Елена; Слынько Алла; Холланд-Летц, Тим; Рааб, Марк С.; Дубаш, Тарониш; Глимм, Ханно; Поппельройтер, Свен; Херольд-Менде, Кристель; Шваб, Янник; Кремер, Элвин (22 августа 2017 г.). «Асимметричное число центриолей на полюсах веретена вызывает диссегрегацию хромосом при раке» . Отчеты по ячейкам . 20 (8): 1906–1920. дои : 10.1016/j.celrep.2017.08.005 . ISSN 2211-1247 . ПМИД 28834753 .
- ^ Jump up to: а б с Чен, Гуанбо; Мулла, Вахид А.; Кучарави, Андрей; Цай, Хун-Джи; Рубинштейн, Борис; Конкрайт, Джулиана; Маккроски, Скотт; Брэдфорд, Уильям Д.; Уимс, Лорен (12 февраля 2015 г.). «Нацеливание на адаптивность гетерогенных анеуплоидов» . Клетка . 160 (4): 771–784. дои : 10.1016/j.cell.2015.01.026 . ISSN 0092-8674 . ПМЦ 4328141 . ПМИД 25679766 .
- ^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (04 марта 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–674. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 21376230 .
- ^ Чимини, Даниэла (1 сентября 2008 г.). «Меротелическая кинетохорная ориентация, анеуплоидия и рак». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1786 (1): 32–40. дои : 10.1016/j.bbcan.2008.05.003 . ISSN 0304-419X . ПМИД 18549824 .
- ^ Чимини, Даниэла; Ван, Сяоху; Хирел, Кристоф Б.; Салмон, ЭД (5 сентября 2006 г.). «Аврора-киназа способствует обновлению кинетохорных микротрубочек, уменьшая ошибки сегрегации хромосом» . Современная биология . 16 (17): 1711–1718. дои : 10.1016/j.cub.2006.07.022 . ISSN 0960-9822 . ПМИД 16950108 . S2CID 18117282 .
- ^ Соломон, Дэвид А.; Ким, Тэён; Диас-Мартинес, Лаура А.; Прекрасно, Джошлин; Элькахлун, Абдель Г.; Харрис, Брент Т.; Торецкий, Джеффри А.; Розенберг, Стивен А.; Шукла, Нирав (19 августа 2011 г.). «Мутационная инактивация STAG2 вызывает анеуплоидию при раке человека» . Наука . 333 (6045): 1039–1043. Бибкод : 2011Sci...333.1039S . дои : 10.1126/science.1203619 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 3374335 . ПМИД 21852505 .
- ^ МакГранахан, Николас; Баррелл, Ребекка А.; Эндесфельдер, Дэвид; Новелли, Марко Р.; Суонтон, Чарльз (1 июня 2012 г.). «Раковая хромосомная нестабильность: терапевтические и диагностические проблемы» . Отчеты ЭМБО . 13 (6): 528–538. дои : 10.1038/embor.2012.61 . ISSN 1469-3178 . ПМЦ 3367245 . ПМИД 22595889 .
- ^ Чхве, Чан-Мин; Со, Кван Вон; Чан, Се Джин; О, Ён Мок; Шим, Тэ-Сун; Ким, У Сон; Ли, Донг-Сун; Ли, Сан-До (1 апреля 2009 г.). «Хромосомная нестабильность является фактором риска плохого прогноза аденокарциномы легкого: флуоресцентный анализ гибридизации in situ залитых в парафин тканей корейских пациентов». Рак легких . 64 (1): 66–70. дои : 10.1016/j.lungcan.2008.07.016 . ISSN 0169-5002 . ПМИД 18814932 .
- ^ Вальтер, А.; Хоулстон, Р.; Томлинсон, И. (1 июля 2008 г.). «Связь между хромосомной нестабильностью и прогнозом при колоректальном раке: метаанализ» . Гут . 57 (7): 941–950. CiteSeerX 10.1.1.1019.9550 . дои : 10.1136/gut.2007.135004 . ISSN 0017-5749 . ПМИД 18364437 . S2CID 26360129 .
- ^ Ли, Элвин JX; Эндесфельдер, Дэвид; Роуэн, Эндрю Дж; Вальтер, Аксель; Биркбак, Николай Дж; Фуреал, П. Эндрю; Вниз, Джулиан; Салласи, Золтан; Томлинсон, Ян Премьер-министр (01 марта 2011 г.). «Хромосомная нестабильность обеспечивает внутреннюю устойчивость к множеству лекарств» . Исследования рака . 71 (5): 1858–1870. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3604 . ISSN 0008-5472 . ПМК 3059493 . ПМИД 21363922 .
- ^ Дюсберг, П.; Штиндл, Р.; Хельманн, Р. (19 декабря 2000 г.). «Объяснение высоких показателей мутаций раковых клеток в отношении устойчивости к лекарствам и множественной лекарственной устойчивости рекомбинацией хромосом, катализируемой анеуплоидией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14295–14300. Бибкод : 2000PNAS...9714295D . дои : 10.1073/pnas.97.26.14295 . ISSN 0027-8424 . ЧВК 18912 . ПМИД 11121035 .