Соматические вариации человека
Соматические вариации человека — это соматические мутации ( мутации , возникающие в соматических клетках ) как на ранних стадиях развития, так и во взрослых клетках. Эти вариации могут как приводить к патогенным фенотипам , так и нет, даже если их функция в здоровых условиях еще не до конца ясна. [1]
Термин мозаика (от средневекового латинского musaicum , что означает «работа муз»). [2] с древности использовался для обозначения художественного лоскутного одеяла из декоративных камней, стекла, драгоценных камней или других драгоценных материалов. На расстоянии собирательный образ выглядит так, как если бы он был на картине; только при внимательном рассмотрении отдельные компоненты становятся узнаваемыми. [2] В биологических системах мозаицизм подразумевает наличие более чем одной генетически различных клеточных линий в одном организме . Возникновение этого явления может не только привести к серьезным фенотипическим изменениям, но также выявить проявление смертельно опасных генетических мутаций . [3]
Генетические мутации, участвующие в мозаицизме, могут быть вызваны эндогенными факторами, такими как транспозоны и изменения плоидности, или экзогенными факторами, такими как УФ-излучение и никотин. [4]
Соматический мозаицизм в тканях здорового человека
[ редактировать ]Соматический мозаицизм возникает в результате соматических мутаций : геномных (или даже митохондриальных ) изменений разного размера, от одного нуклеотида до увеличения или потери хромосом внутри соматических клеток. Эти изменения внутри соматических клеток начинаются на ранней стадии (до имплантации или зачатия) и продолжаются во время старения, приводя к фенотипической гетерогенности внутри клеток, что может привести к развитию таких заболеваний, как рак. [4] Новые массивах, методы, основанные на для скрининга вариантов числа копий по всему геному и потери гетерозиготности в одиночных клетках показали, что хромосомные анеуплоидии , однородительские дисомии, сегментные делеции , дупликации и амплификации часто возникают во время эмбриогенеза . [5] Однако не все соматические мутации передаются взрослому человеку из-за явления клеточной конкуренции . [6]
Генетические изменения, связанные с приобретением или потерей целых хромосом, преимущественно происходят во время анафазной стадии деления клеток. Но в соматических клетках они встречаются редко, потому что обычно против них отбирают из-за их пагубных последствий. [7] Соматические вариации во время эмбрионального развития могут быть представлены монозиготными близнецами, поскольку они несут разные профили числа копий и эпигенетические метки, которые продолжают увеличиваться с возрастом. [8]
Ранние исследования соматических мутаций при старении показали, что делеции, инверсии и транслокации генетического материала часто встречаются у стареющих мышей, а стареющие геномы имеют тенденцию содержать видимые хромосомные изменения, митотическую рекомбинацию , делеции целых генов, внутригенные делеции и точечные мутации . Другие факторы включают потерю метилирования , увеличение гетерогенности экспрессии генов, коррелирующей с геномными аномалиями, [4] и укорочение теломер. [9] Неизвестно, участвует ли репарация ДНК, основанная на транскрипции, в поддержании соматических мутаций в стареющих тканях. [4]
В некоторых клетках соматически приобретенные изменения могут быть обращены обратно к аллелям дикого типа путем реверсионного мозаицизма. Это может быть связано с эндогенным механизмом, таким как гомологичная рекомбинация , замена кодонов , мутации-супрессоры второго сайта, проскальзывание ДНК и мобильные элементы . [10]
Соматические мутации, связанные с раком, в нормальных тканях
[ редактировать ]Появление технологий секвенирования нового поколения повысило точность обнаружения мутаций и привело к открытию того, что у пожилых людей не только накапливаются хромосомные изменения, но и многочисленные мутации в генах, вызывающих рак. [11]
Возрастное накопление хромосомных изменений было документировано с помощью различных цитогенетических подходов, от окраски хромосом до массивов однонуклеотидного полиморфизма ( SNP ). [12]
Многочисленные исследования показали, что клональные популяции могут привести к потере здоровья организма из-за функционального ухудшения тканей и/или стимулирования болезненных процессов, таких как рак. Это причина того, что аберрантная клональная экспансия (АПФ), возникающая в результате мутаций, связанных с раком, распространена в нераковых тканях и накапливается с возрастом. Это универсально для большинства организмов и влияет на несколько тканей. [11]
В гематопоэтическом компартменте мутации включают как крупные структурные хромосомные изменения , так и точечные мутации, влияющие на гены, связанные с раком. Некоторые транслокации, по-видимому, происходят очень рано в жизни. Частота этих событий низкая у людей моложе 50 лет (<0,5%), но эта частота быстро увеличивается до 2–3% у людей в возрасте от 70 до 80 лет. Это явление получило название клонального кроветворения . Ряд факторов окружающей среды, таких как курение, вирусные инфекции и воздействие пестицидов, могут способствовать не только индукции мутаций, но и модуляции клональной экспансии. [13]
В противном случае обнаружение соматических вариантов в нормальных твердых тканях исторически оказалось затруднительным. Основными причинами являются в целом более медленный индекс репликации, клонально-рестриктивная тканевая архитектура, трудность доступа к тканям и низкая частота возникновения мутаций. Недавно анализ соматических мутаций в доброкачественных тканях, прилегающих к опухолям, показал, что 80% образцов содержат клональные мутации, повышенная частота которых связана с пожилым возрастом, курением и сопутствующими мутациями в генах репарации ДНК. С появлением NGS стало все более очевидным, что соматические мутации накапливаются с возрастом в нормальных тканях, даже у людей, не страдающих раком . [11]
Это позволило предположить, что клональная экспансия, вызванная раковыми генами, является почти универсальной особенностью старения. Технологии NGS показали, что клональная экспансия мутаций, связанных с раком, является очень распространенным заболеванием в соматических тканях. [11]
Соматические изменения мозга человека
[ редактировать ]Благодаря нескольким недавним исследованиям была подчеркнута распространенность соматических вариаций как в патологической, так и в здоровой нервной системе. [14] [15]
Соматические анеуплоидии, такие как SNV ( вариации с одним нуклеотидом ) и CNV ( вариации числа копий ), особенно наблюдались и были связаны с дисфункциями головного мозга, возникающими во время внутриутробного развития мозга; в любом случае эти соматические анеуплоидии наблюдались с частотой 1,3-40%, потенциально увеличиваясь с возрастом, и по этой причине они были предложены в качестве механизма создания нормального генетического разнообразия среди нейронов . [16]
Подтверждение этой гипотезы было получено в ходе исследований секвенирования отдельных клеток , которые позволяют напрямую оценивать геномы отдельных нейронов, так что возможна систематическая характеристика соматических анеуплоидий и субхромосомных CNV этих клеток. Используя посмертные исследования мозга как здоровых, так и больных людей, удалось изучить, как CNV изменяются среди этих двух групп. Выяснилось, что соматические анеуплоидии в здоровом мозге встречаются довольно редко, а соматические CNV — нет. [17]
Эти исследования также показали, что клональные CNV существуют как в патологическом, так и в здоровом мозге. Это означает, что некоторые CNV могут возникать на ранних стадиях развития, не вызывая заболеваний, хотя по сравнению с CNV, возникающими в других типах клеток, таких как лимфобласты , клетки головного мозга чаще являются частными. Это доказательство может быть подтверждено тем фактом, что, хотя лимфобласты могут генерировать клональные CNV в течение длительного периода, поскольку они продолжают пролиферировать, взрослые нейроны больше не реплицируются, поэтому клональные CNV, которые они несут, должны были генерироваться на ранней стадии развития. [17]
Данные выявили тенденцию нейронов к потере, а не к увеличению копий по сравнению с лимфобластами. Эти различия могут указывать на то, что молекулярные механизмы возникновения CNV в этих двух типах клеток совершенно различны. [17]
L1-ассоциированный мозаицизм в клетках головного мозга
[ редактировать ]Ретротранспозон LINE-1 (длинный вкрапленный элемент 1, L1) представляет собой мобильный элемент , колонизирующий зародышевую линию млекопитающих. Ретротранспозиция L1 может происходить также в соматических клетках, вызывающих мозаицизм (SLAV - L1-ассоциированные вариации), и при раке. Ретротранспозиция — это процесс копирования и вставки, при котором матрица РНК ретротранскрибируется в ДНК и случайным образом интегрируется в геном. У человека существует около 500 000 копий L1, которые занимают 17% генома. Его мРНК кодирует два белка; один из них, в частности, обладает обратной транскриптазной и эндонуклеазной активностью, которая обеспечивает ретротранспозицию в цис. В любом случае большая часть этих копий становится неподвижной в результате мутаций или усечения 5'-конца, в результате чего на каждый геном человека остается примерно 80–100 мобильных L1, и только около 10 считаются горячими L1, способными эффективно мобилизоваться. [18]
Транспонирование L1 с использованием механизма, называемого TPRT (обратная транскрипция с целевой праймированием), позволяет вставлять мотив эндонуклеазы L1, дупликацию целевого сайта (TSD) и поли-А -хвост с предпочтением цис. [19]
В прошлом было замечено, что происходит мобилизация L1 в нейронных предшественниках у плода и взрослого человека во время нейрогенеза , что позволяет предположить, что мозг может быть горячей точкой мозаицизма L1. Более того, некоторые исследования показали, что неделящиеся нейроны могут поддерживать мобилизацию L1. Это было подтверждено геномными исследованиями отдельных клеток . [18]
одиночных клеток Эксперименты по секвенированию парных концов что SLAV присутствуют как в нейронах , так и в глии гиппокампа показали , и лобной коры . Любая нервная клетка имеет аналогичную вероятность содержать ПЛАВ, что позволяет предположить, что соматические вариации являются случайным явлением, не ориентированным на конкретную группу клеток. Распространенность SLAV в мозге оценивается в 0,58–1 SLAV на клетку и затрагивает 44–63% клеток головного мозга. [ нужна ссылка ]
Поскольку эксперименты показали, что у половины проанализированных ПЛАВ отсутствует дублирование целевого сайта (TSD), может возникнуть другой тип варианта, связанного с L1. Фактически эти последовательности не обладают эндонуклеазной активностью, но все же имеют эндонуклеазные мотивы, так что их можно ретротранспонировать в транс . [ нужна ссылка ]
Применением исследования соматического мозаицизма в мозге может быть отслеживание конкретных клеток мозга. Действительно, если соматические вставки L1 происходят в клетке-предшественнике , уникальный вариант можно использовать для отслеживания развития, локализации и распространения клетки-предшественника в мозге. Напротив, если соматическая вставка L1 происходит на поздних стадиях развития, она будет присутствовать только в одной клетке или в небольшой группе клеток. Следовательно, отслеживание соматических вариаций может быть полезно для понимания, на каком этапе развития они произошли. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы понять роль соматического мозаицизма в работе мозга, поскольку небольшие группы клеток или даже отдельные клетки могут влиять на сетевую активность. [20]
Соматические вариации человека и иммунная система
[ редактировать ]Соматические мутации человека (HSM) интенсивно используются иммунной системой для производства антител. HSM, в частности рекомбинация, действительно являются причиной того, что антитела могут идентифицировать эпитоп с такой высокой специфичностью и чувствительностью. [21]
Антитела кодируются В-клетками. Каждое антитело состоит из двух тяжелых цепей (IgH, кодируемого геном IGH) и двух легких цепей (IgL, кодируемого геном IGL или IGK). Каждая цепь состоит из константной области (C) и вариабельной области (V). Константная область (C) тяжелой цепи важна для передачи сигналов BCR и определяет тип иммуноглобулина (IgA, IgD, IgE, IgG или IgM). Вариабельная область (V) отвечает за узнавание целевого эпитопа и является продуктом процессов рекомбинации в родственных локусах. [22]
После воздействия антигена начинают развиваться В-клетки. Геном В-клеток подвергается повторной рекомбинационной обработке генов Ig до тех пор, пока распознавание эпитопа не будет усовершенствовано. В рекомбинацию сначала вовлекается локус IGH, а затем локусы IGL и IGK. Все гены IGL, IGK и IGH являются продуктом процесса рекомбинации V(D)J. В этой рекомбинации участвуют сегменты переменной (V), разнообразия (D) и соединения (J). Все три сегмента (V, D, J) участвуют в образовании тяжелой цепи, тогда как легкую цепь кодируют только продукты рекомбинации V и J. [23]
Рекомбинация между этими областями позволяет образовать 10 12 –10 18 возможные различные последовательности. Однако это число является завышенным, поскольку многие факторы способствуют ограничению разнообразия репертуара В-клеток, прежде всего фактическое количество В-клеток в организме. [23]
Сердечный мозаицизм
[ редактировать ]соматический мозаицизм В сердце отмечен . Секвенирование показало, что мозаичные изменения в белке коннексина щелевого соединения у трех пациентов из 15 могут способствовать фибрилляции предсердий. [24] хотя последующие сообщения о большем количестве пациентов не обнаружили примеров среди большой панели генов. [25] В Стэнфорде команда под руководством Юана Эшли продемонстрировала соматический мозаицизм в сердце новорожденного с опасной для жизни аритмией. на основе семей, секвенирование генома а также секвенирование тканевой РНК Для проверки результатов были использованы и методы геномики отдельных клеток. Модель, сочетающая уравнения в частных производных и обыкновенные дифференциальные уравнения с данными гетерологичных одноканальных электрофизиологических экспериментов генетического варианта, резюмировала некоторые аспекты клинической картины. [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ли, Чун; Уильямс, Скотт М. (01 декабря 2013 г.). «Человеческие соматические вариации: это больше не только рак» . Текущие отчеты по генетической медицине . 1 (4): 212–218. дои : 10.1007/s40142-013-0029-z . ISSN 2167-4876 .
- ^ Перейти обратно: а б «мозаика | Происхождение и значение мозаики из онлайн-словаря этимологии» . etymonline.com . Проверено 21 ноября 2019 г.
- ^ Юсуфян, Акоп; Пьериц, Рид Э. (октябрь 2002 г.). «Механизмы и последствия соматического мозаицизма у человека». Обзоры природы Генетика . 3 (10): 748–758. дои : 10.1038/nrg906 . ISSN 1471-0064 . ПМИД 12360233 . S2CID 6355589 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Де, Субхаджьоти (1 июня 2011 г.). «Соматический мозаицизм в тканях здорового человека» . Тенденции в генетике . 27 (6): 217–223. дои : 10.1016/j.tig.2011.03.002 . ISSN 0168-9525 . ПМИД 21496937 .
- ^ Ваннест, Эвелин; Фут, Тьерри; Ле Канек, Седрик; Ампе, Майкл; Конингс, Питер; Мелотт, Синди; Деброк, Софи; Амьер, Мустафа; Виккула, Майк; Шуит, Франс; Фринс, Жан-Пьер (май 2002 г.). «Хромосомная нестабильность часто встречается у эмбрионов человека на стадии дробления» (PDF) . Природная медицина . 15 (5): 577–583. дои : 10.1038/нм.1924 . ISSN 1546-170Х . ПМИД 19396175 . S2CID 10530085 .
- ^ Калоусек, ДК; Дилл, Ф.Дж. (12 августа 1983 г.). «Хромосомный мозаицизм, ограниченный плацентой в человеческих зачатиях». Наука . 221 (4611): 665–667. Бибкод : 1983Sci...221..665K . дои : 10.1126/science.6867735 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 6867735 .
- ^ Лич, Наталья Т.; Редер, Кэтрин; Дженсен, Кейт; Холт, Шон; Джексон-Кук, Коллин (1 августа 2004 г.). «Человеческие хромосомы с более короткими теломерами и большими областями гетерохроматина имеют более высокую частоту приобретенной анеуплоидии соматических клеток». Механизмы старения и развития . 125 (8): 563–573. дои : 10.1016/j.mad.2004.06.006 . ISSN 0047-6374 . ПМИД 15336914 . S2CID 19899116 .
- ^ Брюдер, Карл Э.Г.; Пиотровский, Аркадиуш; Гейсберс, Антуане ACJ; Андерссон, Робин; Эриксон, Стивен; Диас де Стол, Тересита; Мензель, Уве; Сандгрен, Джоанна; фон Телль, Дезире; Поплавский, Анджей; Кроули, Майкл (3 марта 2008 г.). «Фенотипически конкордантные и дискордантные монозиготные близнецы демонстрируют разные профили вариаций числа копий ДНК» . Американский журнал генетики человека . 82 (3): 763–771. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.12.011 . ISSN 0002-9297 . ПМК 2427204 . ПМИД 18304490 .
- ^ Халашек-Винер, Юлиус; Вулто, Ирма; Форника, Дэн; Коллинз, Дженнифер; Коннорс, Джозеф М.; Ле, Нху Д.; Лансдорп, Питер М.; Брукс-Уилсон, Анджела (1 ноября 2008 г.). «Уменьшение изменения длины теломер у здоровых пожилых людей». Механизмы старения и развития . 129 (11): 638–641. дои : 10.1016/j.mad.2008.07.004 . ISSN 0047-6374 . ПМИД 18765247 . S2CID 2595117 .
- ^ Эллис, Северная Каролина; Леннон, диджей; Пройчева, М; Альхадефф, Б; Хендерсон, Э.Э.; Герман, Дж (ноябрь 1995 г.). «Соматическая внутригенная рекомбинация в мутированном локусе BLM может исправить фенотип с высоким обменом сестринских хроматид в клетках синдрома Блума» . Американский журнал генетики человека . 57 (5): 1019–1027. ISSN 0002-9297 . ПМК 1801389 . ПМИД 7485150 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Рискес, Роза Ана; Кеннеди, Скотт Р. (04 января 2018 г.). «Старение и рост соматических мутаций, связанных с раком, в нормальных тканях» . ПЛОС Генетика . 14 (1): e1007108. дои : 10.1371/journal.pgen.1007108 . ISSN 1553-7404 . ПМЦ 5754046 . ПМИД 29300727 .
- ^ Джейкобс, Кевин Б; Йегер, Мередит; Чжоу, Вэйинь; Вахолдер, Шолом; Ван, Чжаомин; Родригес-Сантьяго, Бенджамин; Хатчинсон, Эми; Дэн, Сян; Лю, Чэньвэй; Хорнер, Мари-Жозеф; Каллен, Майкл (июнь 2012 г.). «Обнаруживаемый клональный мозаицизм и его связь со старением и раком» . Природная генетика . 44 (6): 651–658. дои : 10.1038/ng.2270 . ISSN 1061-4036 . ПМК 3372921 . ПМИД 22561519 .
- ^ Макиела, Митчелл Дж.; Чжоу, Вэйинь; Йегер, Мередит; Джейкобс, Кевин; Берндт, Соня; Лан, Цин ; Ротман, Натаниэль; Сэвидж, Шэрон; Тейлор, Фил Р.; deVivo, Иммакулата; Гувер, Роберт Н. (15 апреля 2013 г.). «Реферат 2542: Доказательства крупных соматических структурных событий, обнаруженных как аутосомно-генетический мозаицизм в данных GWAS». Эпидемиология . Том. 73. Американская ассоциация исследований рака. п. 2542. дои : 10.1158/1538-7445.am2013-2542 .
{{cite book}}
:|journal=
игнорируется ( помогите ) - ^ Бизекер, Лесли Г.; Спиннер, Нэнси Б. (май 2013 г.). «Геномный взгляд на мозаицизм и болезни человека». Обзоры природы Генетика . 14 (5): 307–320. дои : 10.1038/nrg3424 . ISSN 1471-0064 . ПМИД 23594909 . S2CID 4494815 .
- ^ Подури, Аннапурна; Эврони, Гилад Д.; Цай, Суюй; Уолш, Кристофер А. (5 июля 2013 г.). «Соматические мутации, геномные вариации и неврологические заболевания» . Наука . 341 (6141): 1237758. doi : 10.1126/science.1237758 . ISSN 0036-8075 . ПМК 3909954 . ПМИД 23828942 .
- ^ Бушман, Дайан М.; Чун, Джерольд (1 апреля 2013 г.). «Геномно-мозаичный мозг: анеуплоидия и многое другое в нейронном разнообразии и заболеваниях» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . Белки WASP/WAVE: расширение членов и функций и роль вариаций плоидности в клеточной адаптации. 24 (4): 357–369. дои : 10.1016/j.semcdb.2013.02.003 . ISSN 1084-9521 . ПМЦ 3637860 . ПМИД 23466288 .
- ^ Перейти обратно: а б с Цай, Суюй; Эврони, Гилад Д.; Леманн, Гилель С.; Элхосари, принцесса К.; Мехта, Бхавен К.; Подури, Аннапурна; Уолш, Кристофер А. (11 сентября 2014 г.). «Одноклеточное полногеномное секвенирование идентифицирует клональные соматические вариации числа копий в человеческом мозге» . Отчеты по ячейкам . 8 (5): 1280–1289. дои : 10.1016/j.celrep.2014.07.043 . ISSN 2211-1247 . ПМК 4272008 . ПМИД 25159146 .
- ^ Перейти обратно: а б Фолкнер, Джеффри Дж.; Гарсиа-Перес, Хосе Л. (ноябрь 2017 г.). «Мозаицизм L1 у млекопитающих: масштабы, последствия и эволюция» . Тенденции в генетике . 33 (11): 802–816. дои : 10.1016/j.tig.2017.07.004 . hdl : 20.500.11820/dff6b574-0b24-4cf8-a717-e75a6fd8682a . ISSN 0168-9525 . ПМИД 28797643 .
- ^ Луан, Д.Д.; Корман, Миннесота; Якубчак, Дж.Л.; Эйкбуш, TH (26 февраля 1993 г.). «Обратная транскрипция РНК R2Bm начинается с разрыва в хромосомном целевом сайте: механизм ретротранспозиции без LTR». Клетка . 72 (4): 595–605. дои : 10.1016/0092-8674(93)90078-5 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 7679954 . S2CID 42587840 .
- ^ Эймоне, Дж.Б.; Дэн, В.; Гейдж, FH (2010). «Взрослый нейрогенез: интеграция теорий и разделение функций» . Тенденции в когнитивных науках . 14 (7): 325–337. дои : 10.1016/j.tics.2010.04.003 . ПМК 2904863 . ПМИД 20471301 .
- ^ Вардеманн, Хедда; Буссе, Кристиан Э. (01 июля 2017 г.). «Новые подходы к анализу репертуара иммуноглобулинов». Тенденции в иммунологии . 38 (7): 471–482. дои : 10.1016/j.it.2017.05.003 . ISSN 1471-4906 . ПМИД 28566130 .
- ^ Падлан, Э.А. (февраль 1994 г.). «Анатомия молекулы антитела» . Молекулярная иммунология . 31 (3): 169–217. дои : 10.1016/0161-5890(94)90001-9 . ISSN 0161-5890 . ПМИД 8114766 .
- ^ Перейти обратно: а б Имкеллер, Катарина; Вардеманн, Хедда (2018). «Оценка разнообразия и конвергенции репертуара В-клеток человека» . Иммунологические обзоры . 284 (1): 51–66. дои : 10.1111/imr.12670 . ISSN 1600-065X . ПМИД 29944762 .
- ^ Голлоб, Майкл Х.; Джонс, Дуглас Л.; Кран, Эндрю Д.; Дэнис, Линн; Гун, Сян-Цюнь; Шао, Цин; Лю, Сяоцинь; Вейно, Джон П.; Тан, Энтони С.Л.; Стюарт, Александр Ф.Р.; Тессон, Фредерик; Кляйн, Джордж Дж.; Да, Рэймонд; Сканес, Аллан С.; Гиродон, Жерар М.; Эбихара, Лиза; Бай, Дунлинь (22 июня 2006 г.). «Соматические мутации в гене коннексина 40 (GJA5) при фибрилляции предсердий» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (25): 2677–2688. doi : 10.1056/NEJMoa052800 . ПМИД 16790700 .
- ^ Робертс, Джейсон Д.; Лонгория, Джеймс; Пун, Энни; Голлоб, Майкл Х.; Дьюленд, Томас А.; Квок, Пуй-Ян; Ольгин, Джеффри Э.; Део, Рахул С.; Маркус, Грегори М. (февраль 2015 г.). «Целевое глубокое секвенирование не выявило убедительных доказательств соматического мозаицизма при фибрилляции предсердий» . Кровообращение: сердечно-сосудистая генетика . 8 (1): 50–57. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000650 . ПМЦ 4334693 . ПМИД 25406240 .
- ^ Священник Джеймс Раш; Гавад, Чарльз; Калиг, Кристофер М.; Ю, Джозеф К.; О'Хара, Томас; Бойл, Патрик М.; Раджамани, Шридхаран; Кларк, Майкл Дж.; Гарсия, Сара ТК; Цереснак, Скотт; Харрис, Джейсон; Бойл, Шон; Дьюи, Фредерик Э.; Маллой-Уолтон, Линдси; Данн, Кайла; Гроув, Меган; Перес, Марко В.; Нефф, Норма Ф.; Чен, Ричард; Маэда, Кацухидэ; Дубин, Энн; Белардинелли, Луис; Уэст, Джон; Антолик, Кристиан; Макайя, Даниэла; Квертермус, Томас; Траянова Наталья Александровна; Землетрясение, Стивен Р.; Эшли, Юан А. (11 октября 2016 г.). «Ранний соматический мозаицизм является редкой причиной синдрома удлиненного интервала QT» . Труды Национальной академии наук . 113 (41): 11555–11560. дои : 10.1073/pnas.1607187113 . ПМК 5068256 . ПМИД 27681629 .