✖


Jump to content

Соматические вариации человека

Соматические вариации человека — это соматические мутации ( мутации , возникающие в соматических клетках ) как на ранних стадиях развития, так и во взрослых клетках. Эти вариации могут как приводить к патогенным фенотипам , так и нет, даже если их функция в здоровых условиях еще не до конца ясна. [1]

Термин мозаика (от средневекового латинского musaicum , что означает «работа муз»). [2] с древности использовался для обозначения художественного лоскутного одеяла из декоративных камней, стекла, драгоценных камней или других драгоценных материалов. На расстоянии собирательный образ выглядит так, как если бы он был на картине; только при внимательном рассмотрении отдельные компоненты становятся узнаваемыми. [2] В биологических системах мозаицизм подразумевает наличие более чем одной генетически различных клеточных линий в одном организме . Возникновение этого явления может не только привести к серьезным фенотипическим изменениям, но также выявить проявление смертельно опасных генетических мутаций . [3]

Генетические мутации, участвующие в мозаицизме, могут быть вызваны эндогенными факторами, такими как транспозоны и изменения плоидности, или экзогенными факторами, такими как УФ-излучение и никотин. [4]

Соматический мозаицизм в тканях здорового человека

[ редактировать ]

Соматический мозаицизм возникает в результате соматических мутаций : геномных (или даже митохондриальных ) изменений разного размера, от одного нуклеотида до увеличения или потери хромосом внутри соматических клеток. Эти изменения внутри соматических клеток начинаются на ранней стадии (до имплантации или зачатия) и продолжаются во время старения, приводя к фенотипической гетерогенности внутри клеток, что может привести к развитию таких заболеваний, как рак. [4] Новые массивах, методы, основанные на для скрининга вариантов числа копий по всему геному и потери гетерозиготности в одиночных клетках показали, что хромосомные анеуплоидии , однородительские дисомии, сегментные делеции , дупликации и амплификации часто возникают во время эмбриогенеза . [5] Однако не все соматические мутации передаются взрослому человеку из-за явления клеточной конкуренции . [6]

Генетические изменения, связанные с приобретением или потерей целых хромосом, преимущественно происходят во время анафазной стадии деления клеток. Но в соматических клетках они встречаются редко, потому что обычно против них отбирают из-за их пагубных последствий. [7] Соматические вариации во время эмбрионального развития могут быть представлены монозиготными близнецами, поскольку они несут разные профили числа копий и эпигенетические метки, которые продолжают увеличиваться с возрастом. [8]

Ранние исследования соматических мутаций при старении показали, что делеции, инверсии и транслокации генетического материала часто встречаются у стареющих мышей, а стареющие геномы имеют тенденцию содержать видимые хромосомные изменения, митотическую рекомбинацию , делеции целых генов, внутригенные делеции и точечные мутации . Другие факторы включают потерю метилирования , увеличение гетерогенности экспрессии генов, коррелирующей с геномными аномалиями, [4] и укорочение теломер. [9] Неизвестно, участвует ли репарация ДНК, основанная на транскрипции, в поддержании соматических мутаций в стареющих тканях. [4]

В некоторых клетках соматически приобретенные изменения могут быть обращены обратно к аллелям дикого типа путем реверсионного мозаицизма. Это может быть связано с эндогенным механизмом, таким как гомологичная рекомбинация , замена кодонов , мутации-супрессоры второго сайта, проскальзывание ДНК и мобильные элементы . [10]

Соматические мутации, связанные с раком, в нормальных тканях

[ редактировать ]

Появление технологий секвенирования нового поколения повысило точность обнаружения мутаций и привело к открытию того, что у пожилых людей не только накапливаются хромосомные изменения, но и многочисленные мутации в генах, вызывающих рак. [11]

Возрастное накопление хромосомных изменений было документировано с помощью различных цитогенетических подходов, от окраски хромосом до массивов однонуклеотидного полиморфизма ( SNP ). [12]

Многочисленные исследования показали, что клональные популяции могут привести к потере здоровья организма из-за функционального ухудшения тканей и/или стимулирования болезненных процессов, таких как рак. Это причина того, что аберрантная клональная экспансия (АПФ), возникающая в результате мутаций, связанных с раком, распространена в нераковых тканях и накапливается с возрастом. Это универсально для большинства организмов и влияет на несколько тканей. [11]

В гематопоэтическом компартменте мутации включают как крупные структурные хромосомные изменения , так и точечные мутации, влияющие на гены, связанные с раком. Некоторые транслокации, по-видимому, происходят очень рано в жизни. Частота этих событий низкая у людей моложе 50 лет (<0,5%), но эта частота быстро увеличивается до 2–3% у людей в возрасте от 70 до 80 лет. Это явление получило название клонального кроветворения . Ряд факторов окружающей среды, таких как курение, вирусные инфекции и воздействие пестицидов, могут способствовать не только индукции мутаций, но и модуляции клональной экспансии. [13]

В противном случае обнаружение соматических вариантов в нормальных твердых тканях исторически оказалось затруднительным. Основными причинами являются в целом более медленный индекс репликации, клонально-рестриктивная тканевая архитектура, трудность доступа к тканям и низкая частота возникновения мутаций. Недавно анализ соматических мутаций в доброкачественных тканях, прилегающих к опухолям, показал, что 80% образцов содержат клональные мутации, повышенная частота которых связана с пожилым возрастом, курением и сопутствующими мутациями в генах репарации ДНК. С появлением NGS стало все более очевидным, что соматические мутации накапливаются с возрастом в нормальных тканях, даже у людей, не страдающих раком . [11]

Это позволило предположить, что клональная экспансия, вызванная раковыми генами, является почти универсальной особенностью старения. Технологии NGS показали, что клональная экспансия мутаций, связанных с раком, является очень распространенным заболеванием в соматических тканях. [11]

Соматические изменения мозга человека

[ редактировать ]

Благодаря нескольким недавним исследованиям была подчеркнута распространенность соматических вариаций как в патологической, так и в здоровой нервной системе. [14] [15]

Соматические анеуплоидии, такие как SNV ( вариации с одним нуклеотидом ) и CNV ( вариации числа копий ), особенно наблюдались и были связаны с дисфункциями головного мозга, возникающими во время внутриутробного развития мозга; в любом случае эти соматические анеуплоидии наблюдались с частотой 1,3-40%, потенциально увеличиваясь с возрастом, и по этой причине они были предложены в качестве механизма создания нормального генетического разнообразия среди нейронов . [16]

Подтверждение этой гипотезы было получено в ходе исследований секвенирования отдельных клеток , которые позволяют напрямую оценивать геномы отдельных нейронов, так что возможна систематическая характеристика соматических анеуплоидий и субхромосомных CNV этих клеток. Используя посмертные исследования мозга как здоровых, так и больных людей, удалось изучить, как CNV изменяются среди этих двух групп. Выяснилось, что соматические анеуплоидии в здоровом мозге встречаются довольно редко, а соматические CNV — нет. [17]

Эти исследования также показали, что клональные CNV существуют как в патологическом, так и в здоровом мозге. Это означает, что некоторые CNV могут возникать на ранних стадиях развития, не вызывая заболеваний, хотя по сравнению с CNV, возникающими в других типах клеток, таких как лимфобласты , клетки головного мозга чаще являются частными. Это доказательство может быть подтверждено тем фактом, что, хотя лимфобласты могут генерировать клональные CNV в течение длительного периода, поскольку они продолжают пролиферировать, взрослые нейроны больше не реплицируются, поэтому клональные CNV, которые они несут, должны были генерироваться на ранней стадии развития. [17]

Данные выявили тенденцию нейронов к потере, а не к увеличению копий по сравнению с лимфобластами. Эти различия могут указывать на то, что молекулярные механизмы возникновения CNV в этих двух типах клеток совершенно различны. [17]

L1-ассоциированный мозаицизм в клетках головного мозга

[ редактировать ]

Ретротранспозон LINE-1 (длинный вкрапленный элемент 1, L1) представляет собой мобильный элемент , колонизирующий зародышевую линию млекопитающих. Ретротранспозиция L1 может происходить также в соматических клетках, вызывающих мозаицизм (SLAV - L1-ассоциированные вариации), и при раке. Ретротранспозиция — это процесс копирования и вставки, при котором матрица РНК ретротранскрибируется в ДНК и случайным образом интегрируется в геном. У человека существует около 500 000 копий L1, которые занимают 17% генома. Его мРНК кодирует два белка; один из них, в частности, обладает обратной транскриптазной и эндонуклеазной активностью, которая обеспечивает ретротранспозицию в цис. В любом случае большая часть этих копий становится неподвижной в результате мутаций или усечения 5'-конца, в результате чего на каждый геном человека остается примерно 80–100 мобильных L1, и только около 10 считаются горячими L1, способными эффективно мобилизоваться. [18]

Транспонирование L1 с использованием механизма, называемого TPRT (обратная транскрипция с целевой праймированием), позволяет вставлять мотив эндонуклеазы L1, дупликацию целевого сайта (TSD) и поли-А -хвост с предпочтением цис. [19]

В прошлом было замечено, что происходит мобилизация L1 в нейронных предшественниках у плода и взрослого человека во время нейрогенеза , что позволяет предположить, что мозг может быть горячей точкой мозаицизма L1. Более того, некоторые исследования показали, что неделящиеся нейроны могут поддерживать мобилизацию L1. Это было подтверждено геномными исследованиями отдельных клеток . [18]

одиночных клеток Эксперименты по секвенированию парных концов что SLAV присутствуют как в нейронах , так и в глии гиппокампа показали , и лобной коры . Любая нервная клетка имеет аналогичную вероятность содержать ПЛАВ, что позволяет предположить, что соматические вариации являются случайным явлением, не ориентированным на конкретную группу клеток. Распространенность SLAV в мозге оценивается в 0,58–1 SLAV на клетку и затрагивает 44–63% клеток головного мозга. [ нужна ссылка ]

Поскольку эксперименты показали, что у половины проанализированных ПЛАВ отсутствует дублирование целевого сайта (TSD), может возникнуть другой тип варианта, связанного с L1. Фактически эти последовательности не обладают эндонуклеазной активностью, но все же имеют эндонуклеазные мотивы, так что их можно ретротранспонировать в транс . [ нужна ссылка ]

Применением исследования соматического мозаицизма в мозге может быть отслеживание конкретных клеток мозга. Действительно, если соматические вставки L1 происходят в клетке-предшественнике , уникальный вариант можно использовать для отслеживания развития, локализации и распространения клетки-предшественника в мозге. Напротив, если соматическая вставка L1 происходит на поздних стадиях развития, она будет присутствовать только в одной клетке или в небольшой группе клеток. Следовательно, отслеживание соматических вариаций может быть полезно для понимания, на каком этапе развития они произошли. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы понять роль соматического мозаицизма в работе мозга, поскольку небольшие группы клеток или даже отдельные клетки могут влиять на сетевую активность. [20]

Соматические вариации человека и иммунная система

[ редактировать ]

Соматические мутации человека (HSM) интенсивно используются иммунной системой для производства антител. HSM, в частности рекомбинация, действительно являются причиной того, что антитела могут идентифицировать эпитоп с такой высокой специфичностью и чувствительностью. [21]

Антитела кодируются В-клетками. Каждое антитело состоит из двух тяжелых цепей (IgH, кодируемого геном IGH) и двух легких цепей (IgL, кодируемого геном IGL или IGK). Каждая цепь состоит из константной области (C) и вариабельной области (V). Константная область (C) тяжелой цепи важна для передачи сигналов BCR и определяет тип иммуноглобулина (IgA, IgD, IgE, IgG или IgM). Вариабельная область (V) отвечает за узнавание целевого эпитопа и является продуктом процессов рекомбинации в родственных локусах. [22]

После воздействия антигена начинают развиваться В-клетки. Геном В-клеток подвергается повторной рекомбинационной обработке генов Ig до тех пор, пока распознавание эпитопа не будет усовершенствовано. В рекомбинацию сначала вовлекается локус IGH, а затем локусы IGL и IGK. Все гены IGL, IGK и IGH являются продуктом процесса рекомбинации V(D)J. В этой рекомбинации участвуют сегменты переменной (V), разнообразия (D) и соединения (J). Все три сегмента (V, D, J) участвуют в образовании тяжелой цепи, тогда как легкую цепь кодируют только продукты рекомбинации V и J. [23]

Рекомбинация между этими областями позволяет образовать 10 12 –10 18 возможные различные последовательности. Однако это число является завышенным, поскольку многие факторы способствуют ограничению разнообразия репертуара В-клеток, прежде всего фактическое количество В-клеток в организме. [23]

Сердечный мозаицизм

[ редактировать ]

соматический мозаицизм В сердце отмечен . Секвенирование показало, что мозаичные изменения в белке коннексина щелевого соединения у трех пациентов из 15 могут способствовать фибрилляции предсердий. [24] хотя последующие сообщения о большем количестве пациентов не обнаружили примеров среди большой панели генов. [25] В Стэнфорде команда под руководством Юана Эшли продемонстрировала соматический мозаицизм в сердце новорожденного с опасной для жизни аритмией. на основе семей, секвенирование генома а также секвенирование тканевой РНК Для проверки результатов были использованы и методы геномики отдельных клеток. Модель, сочетающая уравнения в частных производных и обыкновенные дифференциальные уравнения с данными гетерологичных одноканальных электрофизиологических экспериментов генетического варианта, резюмировала некоторые аспекты клинической картины. [26]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Ли, Чун; Уильямс, Скотт М. (01 декабря 2013 г.). «Человеческие соматические вариации: это больше не только рак» . Текущие отчеты по генетической медицине . 1 (4): 212–218. дои : 10.1007/s40142-013-0029-z . ISSN   2167-4876 .
  2. ^ Перейти обратно: а б «мозаика | Происхождение и значение мозаики из онлайн-словаря этимологии» . etymonline.com . Проверено 21 ноября 2019 г.
  3. ^ Юсуфян, Акоп; Пьериц, Рид Э. (октябрь 2002 г.). «Механизмы и последствия соматического мозаицизма у человека». Обзоры природы Генетика . 3 (10): 748–758. дои : 10.1038/nrg906 . ISSN   1471-0064 . ПМИД   12360233 . S2CID   6355589 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д Де, Субхаджьоти (1 июня 2011 г.). «Соматический мозаицизм в тканях здорового человека» . Тенденции в генетике . 27 (6): 217–223. дои : 10.1016/j.tig.2011.03.002 . ISSN   0168-9525 . ПМИД   21496937 .
  5. ^ Ваннест, Эвелин; Фут, Тьерри; Ле Канек, Седрик; Ампе, Майкл; Конингс, Питер; Мелотт, Синди; Деброк, Софи; Амьер, Мустафа; Виккула, Майк; Шуит, Франс; Фринс, Жан-Пьер (май 2002 г.). «Хромосомная нестабильность часто встречается у эмбрионов человека на стадии дробления» (PDF) . Природная медицина . 15 (5): 577–583. дои : 10.1038/нм.1924 . ISSN   1546-170Х . ПМИД   19396175 . S2CID   10530085 .
  6. ^ Калоусек, ДК; Дилл, Ф.Дж. (12 августа 1983 г.). «Хромосомный мозаицизм, ограниченный плацентой в человеческих зачатиях». Наука . 221 (4611): 665–667. Бибкод : 1983Sci...221..665K . дои : 10.1126/science.6867735 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   6867735 .
  7. ^ Лич, Наталья Т.; Редер, Кэтрин; Дженсен, Кейт; Холт, Шон; Джексон-Кук, Коллин (1 августа 2004 г.). «Человеческие хромосомы с более короткими теломерами и большими областями гетерохроматина имеют более высокую частоту приобретенной анеуплоидии соматических клеток». Механизмы старения и развития . 125 (8): 563–573. дои : 10.1016/j.mad.2004.06.006 . ISSN   0047-6374 . ПМИД   15336914 . S2CID   19899116 .
  8. ^ Брюдер, Карл Э.Г.; Пиотровский, Аркадиуш; Гейсберс, Антуане ACJ; Андерссон, Робин; Эриксон, Стивен; Диас де Стол, Тересита; Мензель, Уве; Сандгрен, Джоанна; фон Телль, Дезире; Поплавский, Анджей; Кроули, Майкл (3 марта 2008 г.). «Фенотипически конкордантные и дискордантные монозиготные близнецы демонстрируют разные профили вариаций числа копий ДНК» . Американский журнал генетики человека . 82 (3): 763–771. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.12.011 . ISSN   0002-9297 . ПМК   2427204 . ПМИД   18304490 .
  9. ^ Халашек-Винер, Юлиус; Вулто, Ирма; Форника, Дэн; Коллинз, Дженнифер; Коннорс, Джозеф М.; Ле, Нху Д.; Лансдорп, Питер М.; Брукс-Уилсон, Анджела (1 ноября 2008 г.). «Уменьшение изменения длины теломер у здоровых пожилых людей». Механизмы старения и развития . 129 (11): 638–641. дои : 10.1016/j.mad.2008.07.004 . ISSN   0047-6374 . ПМИД   18765247 . S2CID   2595117 .
  10. ^ Эллис, Северная Каролина; Леннон, диджей; Пройчева, М; Альхадефф, Б; Хендерсон, Э.Э.; Герман, Дж (ноябрь 1995 г.). «Соматическая внутригенная рекомбинация в мутированном локусе BLM может исправить фенотип с высоким обменом сестринских хроматид в клетках синдрома Блума» . Американский журнал генетики человека . 57 (5): 1019–1027. ISSN   0002-9297 . ПМК   1801389 . ПМИД   7485150 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д Рискес, Роза Ана; Кеннеди, Скотт Р. (04 января 2018 г.). «Старение и рост соматических мутаций, связанных с раком, в нормальных тканях» . ПЛОС Генетика . 14 (1): e1007108. дои : 10.1371/journal.pgen.1007108 . ISSN   1553-7404 . ПМЦ   5754046 . ПМИД   29300727 .
  12. ^ Джейкобс, Кевин Б; Йегер, Мередит; Чжоу, Вэйинь; Вахолдер, Шолом; Ван, Чжаомин; Родригес-Сантьяго, Бенджамин; Хатчинсон, Эми; Дэн, Сян; Лю, Чэньвэй; Хорнер, Мари-Жозеф; Каллен, Майкл (июнь 2012 г.). «Обнаруживаемый клональный мозаицизм и его связь со старением и раком» . Природная генетика . 44 (6): 651–658. дои : 10.1038/ng.2270 . ISSN   1061-4036 . ПМК   3372921 . ПМИД   22561519 .
  13. ^ Макиела, Митчелл Дж.; Чжоу, Вэйинь; Йегер, Мередит; Джейкобс, Кевин; Берндт, Соня; Лан, Цин ; Ротман, Натаниэль; Сэвидж, Шэрон; Тейлор, Фил Р.; deVivo, Иммакулата; Гувер, Роберт Н. (15 апреля 2013 г.). «Реферат 2542: Доказательства крупных соматических структурных событий, обнаруженных как аутосомно-генетический мозаицизм в данных GWAS». Эпидемиология . Том. 73. Американская ассоциация исследований рака. п. 2542. дои : 10.1158/1538-7445.am2013-2542 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  14. ^ Бизекер, Лесли Г.; Спиннер, Нэнси Б. (май 2013 г.). «Геномный взгляд на мозаицизм и болезни человека». Обзоры природы Генетика . 14 (5): 307–320. дои : 10.1038/nrg3424 . ISSN   1471-0064 . ПМИД   23594909 . S2CID   4494815 .
  15. ^ Подури, Аннапурна; Эврони, Гилад Д.; Цай, Суюй; Уолш, Кристофер А. (5 июля 2013 г.). «Соматические мутации, геномные вариации и неврологические заболевания» . Наука . 341 (6141): 1237758. doi : 10.1126/science.1237758 . ISSN   0036-8075 . ПМК   3909954 . ПМИД   23828942 .
  16. ^ Бушман, Дайан М.; Чун, Джерольд (1 апреля 2013 г.). «Геномно-мозаичный мозг: анеуплоидия и многое другое в нейронном разнообразии и заболеваниях» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . Белки WASP/WAVE: расширение членов и функций и роль вариаций плоидности в клеточной адаптации. 24 (4): 357–369. дои : 10.1016/j.semcdb.2013.02.003 . ISSN   1084-9521 . ПМЦ   3637860 . ПМИД   23466288 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Цай, Суюй; Эврони, Гилад Д.; Леманн, Гилель С.; Элхосари, принцесса К.; Мехта, Бхавен К.; Подури, Аннапурна; Уолш, Кристофер А. (11 сентября 2014 г.). «Одноклеточное полногеномное секвенирование идентифицирует клональные соматические вариации числа копий в человеческом мозге» . Отчеты по ячейкам . 8 (5): 1280–1289. дои : 10.1016/j.celrep.2014.07.043 . ISSN   2211-1247 . ПМК   4272008 . ПМИД   25159146 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Фолкнер, Джеффри Дж.; Гарсиа-Перес, Хосе Л. (ноябрь 2017 г.). «Мозаицизм L1 у млекопитающих: масштабы, последствия и эволюция» . Тенденции в генетике . 33 (11): 802–816. дои : 10.1016/j.tig.2017.07.004 . hdl : 20.500.11820/dff6b574-0b24-4cf8-a717-e75a6fd8682a . ISSN   0168-9525 . ПМИД   28797643 .
  19. ^ Луан, Д.Д.; Корман, Миннесота; Якубчак, Дж.Л.; Эйкбуш, TH (26 февраля 1993 г.). «Обратная транскрипция РНК R2Bm начинается с разрыва в хромосомном целевом сайте: механизм ретротранспозиции без LTR». Клетка . 72 (4): 595–605. дои : 10.1016/0092-8674(93)90078-5 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   7679954 . S2CID   42587840 .
  20. ^ Эймоне, Дж.Б.; Дэн, В.; Гейдж, FH (2010). «Взрослый нейрогенез: интеграция теорий и разделение функций» . Тенденции в когнитивных науках . 14 (7): 325–337. дои : 10.1016/j.tics.2010.04.003 . ПМК   2904863 . ПМИД   20471301 .
  21. ^ Вардеманн, Хедда; Буссе, Кристиан Э. (01 июля 2017 г.). «Новые подходы к анализу репертуара иммуноглобулинов». Тенденции в иммунологии . 38 (7): 471–482. дои : 10.1016/j.it.2017.05.003 . ISSN   1471-4906 . ПМИД   28566130 .
  22. ^ Падлан, Э.А. (февраль 1994 г.). «Анатомия молекулы антитела» . Молекулярная иммунология . 31 (3): 169–217. дои : 10.1016/0161-5890(94)90001-9 . ISSN   0161-5890 . ПМИД   8114766 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Имкеллер, Катарина; Вардеманн, Хедда (2018). «Оценка разнообразия и конвергенции репертуара В-клеток человека» . Иммунологические обзоры . 284 (1): 51–66. дои : 10.1111/imr.12670 . ISSN   1600-065X . ПМИД   29944762 .
  24. ^ Голлоб, Майкл Х.; Джонс, Дуглас Л.; Кран, Эндрю Д.; Дэнис, Линн; Гун, Сян-Цюнь; Шао, Цин; Лю, Сяоцинь; Вейно, Джон П.; Тан, Энтони С.Л.; Стюарт, Александр Ф.Р.; Тессон, Фредерик; Кляйн, Джордж Дж.; Да, Рэймонд; Сканес, Аллан С.; Гиродон, Жерар М.; Эбихара, Лиза; Бай, Дунлинь (22 июня 2006 г.). «Соматические мутации в гене коннексина 40 (GJA5) при фибрилляции предсердий» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (25): 2677–2688. doi : 10.1056/NEJMoa052800 . ПМИД   16790700 .
  25. ^ Робертс, Джейсон Д.; Лонгория, Джеймс; Пун, Энни; Голлоб, Майкл Х.; Дьюленд, Томас А.; Квок, Пуй-Ян; Ольгин, Джеффри Э.; Део, Рахул С.; Маркус, Грегори М. (февраль 2015 г.). «Целевое глубокое секвенирование не выявило убедительных доказательств соматического мозаицизма при фибрилляции предсердий» . Кровообращение: сердечно-сосудистая генетика . 8 (1): 50–57. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000650 . ПМЦ   4334693 . ПМИД   25406240 .
  26. ^ Священник Джеймс Раш; Гавад, Чарльз; Калиг, Кристофер М.; Ю, Джозеф К.; О'Хара, Томас; Бойл, Патрик М.; Раджамани, Шридхаран; Кларк, Майкл Дж.; Гарсия, Сара ТК; Цереснак, Скотт; Харрис, Джейсон; Бойл, Шон; Дьюи, Фредерик Э.; Маллой-Уолтон, Линдси; Данн, Кайла; Гроув, Меган; Перес, Марко В.; Нефф, Норма Ф.; Чен, Ричард; Маэда, Кацухидэ; Дубин, Энн; Белардинелли, Луис; Уэст, Джон; Антолик, Кристиан; Макайя, Даниэла; Квертермус, Томас; Траянова Наталья Александровна; Землетрясение, Стивен Р.; Эшли, Юан А. (11 октября 2016 г.). «Ранний соматический мозаицизм является редкой причиной синдрома удлиненного интервала QT» . Труды Национальной академии наук . 113 (41): 11555–11560. дои : 10.1073/pnas.1607187113 . ПМК   5068256 . ПМИД   27681629 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Human_somatic_variation&oldid=1231767032"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2e64d25f0bc1c60695578f1830aa8bef__1719711180
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2e/ef/2e64d25f0bc1c60695578f1830aa8bef.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Human somatic variation - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)