Гистоновый код
Гистоновый код — это гипотеза о том, что транскрипция генетической информации, закодированной в ДНК , частично регулируется химическими модификациями (известными как гистоновые метки ) гистоновых белков, в первую очередь на их неструктурированных концах. Вместе с подобными модификациями, такими как метилирование ДНК, он является частью эпигенетического кода . [1] Гистоны связываются с ДНК , образуя нуклеосомы , которые сами объединяются, образуя волокна хроматина , которые, в свою очередь, составляют более знакомую хромосому . Гистоны представляют собой глобулярные белки с гибким N-концом (который считается хвостом), выступающим из нуклеосомы. Многие из модификаций хвоста гистонов очень хорошо коррелируют со структурой хроматина, и как состояние модификации гистонов, так и структура хроматина хорошо коррелируют с уровнями экспрессии генов. Критическая концепция гипотезы гистонового кода заключается в том, что модификации гистонов служат для рекрутирования других белков путем специфического узнавания модифицированного гистона через белковые домены, специализированные для таких целей, а не просто путем стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и базовой ДНК. Эти рекрутированные белки затем активно изменяют структуру хроматина или способствуют транскрипции.Подробную информацию о регуляции экспрессии генов с помощью модификаций гистонов см. в таблице ниже .
Гипотеза
[ редактировать ]Гипотеза состоит в том, что взаимодействия хроматин -ДНК управляются комбинациями модификаций гистонов. Хотя считается, что модификации (такие как метилирование , ацетилирование , АДФ-рибозилирование , убиквитинирование , цитруллинирование , SUMO -илирование [2] и фосфорилирование ) в хвосты гистонов изменяют структуру хроматина, полное понимание точных механизмов, с помощью которых эти изменения в хвостах гистонов влияют на взаимодействия ДНК-гистоны, остается неясным. Однако некоторые конкретные примеры детально проработаны. Например, фосфорилирование остатков серина 10 и 28 гистона H3 является маркером хромосомной конденсации. Аналогичным образом, комбинация фосфорилирования остатка серина 10 и ацетилирования остатка лизина 14 гистона H3 является контрольным признаком активной транскрипции .
Модификации
[ редактировать ]Хорошо охарактеризованные модификации гистонов включают: [3]
- Метилирование : Известно, что остатки лизина и аргинина метилированы. Метилированные лизины являются наиболее изученными признаками гистонового кода, поскольку специфический метилированный лизин хорошо соответствует состояниям экспрессии генов. Метилирование лизинов H3K4 и H3K36 коррелирует с активацией транскрипции, тогда как деметилирование H3K4 коррелирует с молчанием геномной области. Метилирование лизинов H3K9 и H3K27 коррелирует с репрессией транскрипции. [4] В частности, H3K9me3 сильно коррелирует с конститутивным гетерохроматином. [5] Метилирование гистона лизина также играет роль в репарации ДНК . [6] Например, H3K36me 3 необходим для гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов ДНК , а H4K20me2 облегчает репарацию таких разрывов путем негомологичного соединения концов . [6]
- Ацетилирование — HAT (гистон-ацетилтрансфераза); деацетилирование - с помощью HDAC (деацетилазы гистонов): ацетилирование имеет тенденцию определять «открытость» хроматина , поскольку ацетилированные гистоны не могут так хорошо упаковываться вместе, как деацетилированные гистоны.
- фосфорилирование
- Убиквитинирование
- СУМОилирование [2]
Однако существует гораздо больше модификаций гистонов, и чувствительные методы масс-спектрометрии недавно значительно расширили каталог. [7]
Очень простое описание гистонового кода статуса экспрессии генов приведено ниже (номенклатура гистонов описана здесь ):
| Тип модификация | Гистон | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| H3K4 | H3K9 | H3K14 | H3K27 | H3K79 | H3K122 | H4K20 | H2BK5 | |
| моно- метилирование | активация [8] | активация [9] | активация [9] | активация [9] [10] | активация [9] | активация [9] | ||
| диметилирование | репрессии [4] | репрессии [4] | активация [10] | |||||
| триметилирование | активация [11] | репрессии [9] | репрессии [9] | активация, [10] репрессии [9] | репрессии [4] | |||
| ацетилирование | активация [11] | активация [11] | активация [12] | активация [13] | ||||
- H3K4me1 - праймированные энхансеры
- H3K4me3 обогащен транскрипционно активными промоторами. [14]
- H3K9me2 -репрессия
- H3K9me3 обнаруживается в конститутивно репрессированных генах.
- H3K27me3 обнаружен в факультативно репрессированных генах. [9]
- H3K36me
- H3K36me2
- H3K36me3 обнаруживается в активно транскрибируемых генных телах.
- H3K79me2
- H3K9ac обнаружен в активно транскрибируемых промоторах.
- H3K14ac обнаружен в активно транскрибируемых промоторах.
- H3K23ac
- H3K27ac отличает активные энхансеры от готовых энхансеров.
- H3K36ac
- H3K56ac является прокси-сервером для сборки гистонов de novo. [15]
- H3K122ac обогащен активными промоторами, а также обнаружен в другом типе предполагаемого энхансера, в котором отсутствует H3K27ac.
Сложность
[ редактировать ]В отличие от этой упрощенной модели, любой реальный код гистонов может оказаться чрезвычайно сложным; каждый из четырех стандартных гистонов может быть одновременно модифицирован в нескольких разных сайтах с помощью множества различных модификаций. Чтобы дать представление об этой сложности, гистон H3 содержит девятнадцать лизинов, о которых известно, что они метилированы, причем каждый из них может быть не-, моно-, ди- или триметилирован. Если модификации независимы, это позволяет потенциально 4 19 или 280 миллиардов различных моделей метилирования лизина, что намного превышает максимальное количество гистонов в геноме человека (6,4 Гб / ~ 150 пар оснований = ~ 44 миллиона гистонов, если они очень плотно упакованы). И это не включает ацетилирование лизина (известное по H3 по девяти остаткам), метилирование аргинина (известное по H3 по трем остаткам) или фосфорилирование треонина/серина/тирозина (известное по H3 по восьми остаткам), не говоря уже о модификациях других гистонов. [ нужна ссылка ]
Таким образом, каждая нуклеосома в клетке может иметь различный набор модификаций, что поднимает вопрос о том, существуют ли общие закономерности модификаций гистонов. Исследование около 40 модификаций гистонов в промоторах генов человека выявило более 4000 различных комбинаций, из которых более 3000 встречаются только на одном промоторе. Однако были обнаружены закономерности, включающие набор из 17 модификаций гистонов, которые вместе присутствуют в более чем 3000 генах. [16] масс-спектрометрии, основанная на Протеомика сверху вниз, позволила лучше понять эти закономерности, поскольку позволила отличить совместное появление отдельных молекул от совместной локализации в геноме или на одной и той же нуклеосоме. [17] Для изучения детальных биохимических механизмов, демонстрирующих важность взаимодействия между модификациями гистонов, использовались различные подходы. Таким образом, определенные закономерности модификаций гистонов встречаются чаще, чем другие. Эти закономерности функционально важны, но они сложны и трудны для изучения. В настоящее время у нас есть лучшее биохимическое понимание важности относительно небольшого количества дискретных модификаций и нескольких комбинаций.
Структурные детерминанты распознавания гистонов читателями, писателями и стирателями гистонового кода выявляются благодаря растущему объему экспериментальных данных. [18]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дженувейн Т., Эллис С. (2001). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . дои : 10.1126/science.1063127 . ПМИД 11498575 . S2CID 1883924 .
- ^ Перейти обратно: а б Шио, Юдзуру; Эйзенман, Роберт Н. (11 ноября 2003 г.). «Сумойлирование гистонов связано с репрессией транскрипции» . Труды Национальной академии наук . 100 (23): 13225–13230. дои : 10.1073/pnas.1735528100 . ПМК 263760 . ПМИД 14578449 .
- ^ Страл Б., Эллис С. (2000). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа . 403 (6765): 41–5. Бибкод : 2000Natur.403...41S . дои : 10.1038/47412 . ПМИД 10638745 . S2CID 4418993 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Розенфельд, Джеффри А.; Ван, Жибин; Шонес, Дастин; Чжао, Кеджи; ДеСалле, Роб; Чжан, Майкл Кью (31 марта 2009 г.). «Определение обогащенных модификаций гистонов в негенных частях генома человека» . БМК Геномика . 10 :143. дои : 10.1186/1471-2164-10-143 . ПМЦ 2667539 . ПМИД 19335899 .
- ^ Хублиц, Филип; Альберт, Марейке; Петерс, Антуан (28 апреля 2009 г.). «Механизмы репрессии транскрипции посредством метилирования лизина гистонов» . Международный журнал биологии развития . 10 (1387). Базель: 335–354. doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN 1696-3547 . ПМИД 19412890 .
- ^ Перейти обратно: а б Вэй С., Ли С., Инь Цз., Вэнь Дж., Мэн Х., Сюэ Л., Ван Дж. (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клиническая практика: новые открытия за последние 5 лет» . Джей Рак . 9 (12): 2072–2081. дои : 10.7150/jca.23427 . ПМК 6010677 . ПМИД 29937925 .
- ^ Тан М., Луо Х., Ли С., Джин Ф., Ян Дж.С., Монтелье Э. и др. (2011). «Идентификация 67 меток гистонов и кротонилирование лизина гистонов как новый тип модификации гистонов» . Клетка . 146 (6): 1016–28. дои : 10.1016/j.cell.2011.08.008 . ПМК 3176443 . ПМИД 21925322 .
- ^ Беневоленская Е.В. (август 2007 г.). «Деметилазы гистонов H3K4 необходимы для развития и дифференцировки». Биохим. Клеточная Биол . 85 (4): 435–43. дои : 10.1139/o07-057 . ПМИД 17713579 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Барски А., Кудапа С., Цуй К., Ро Т.Ю., Шонес Д.Е., Ван З., Вэй Г., Чепелев И., Чжао К. (май 2007 г.). «Профилирование метилирования гистонов в геноме человека с высоким разрешением» . Клетка . 129 (4): 823–37. дои : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . ПМИД 17512414 .
- ^ Перейти обратно: а б с Стегер Д.Д., Лефтерова М.И., Ин Л., Стоунстром А.Дж., Шупп М., Чжо Д., Вакоч А.Л., Ким Дж.Э., Чен Дж., Лазар М.А., Блобель Г.А., Вакоч Ч.Р. (апрель 2008 г.). «Рекрутинг DOT1L/KMT4 и метилирование H3K79 повсеместно связаны с транскрипцией генов в клетках млекопитающих» . Мол. Клетка. Биол . 28 (8): 2825–39. дои : 10.1128/MCB.02076-07 . ПМК 2293113 . ПМИД 18285465 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кох С.М., Эндрюс Р.М., Фличек П., Диллон С.С., Караоз Ю., Клелланд Г.К., Уилкокс С., Беар Д.М., Фаулер Дж.К., Кутте П., Джеймс К.Д., Лефевр Г.К., Брюс А.В., Дови О.М., Эллис П.Д., Дхами П., Лэнгфорд К.Ф. , Венг З., Бирни Э., Картер Н.П., Ветри Д., Данэм И. (июнь 2007 г.). «Картина модификаций гистонов в 1% человеческого генома в пяти клеточных линиях человека» . Геном Рез . 17 (6): 691–707. дои : 10.1101/гр.5704207 . ЧВК 1891331 . ПМИД 17567990 .
- ^ Крейтон, член парламента (декабрь 2010 г.). «Гистон H3K27ac отделяет активные энхансеры от готовых и прогнозирует состояние развития» . Proc Natl Acad Sci США . 107 (50): 21931–6. дои : 10.1073/pnas.1016071107 . ПМК 3003124 . ПМИД 21106759 .
- ^ Прадипа, Мадапура М.; Граймс, Грэм Р.; Кумар, Ятендра; Олли, Габриель; Тейлор, Джиллиан, Калифорния; Шнайдер, Роберт; Бикмор, Венди А. (18 апреля 2016 г.). «Ацетилирование глобулярного домена гистона H3 идентифицирует новый класс энхансеров» . Природная генетика . 48 (6): 681–686. дои : 10.1038/ng.3550 . ISSN 1546-1718 . ПМЦ 4886833 . ПМИД 27089178 .
- ^ Лян, Г. (2004). «Четкая локализация ацетилирования гистонов H3 и метилирования H3-K4 в сайтах начала транскрипции в геноме человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (19): 7357–7362. Бибкод : 2004PNAS..101.7357L . дои : 10.1073/pnas.0401866101 . ПМК 409923 . ПМИД 15123803 .
- ^ Джеронимо, Селия; Пойтрас, Кристиан; Робер, Франсуа (30 июля 2019 г.). «Переработка гистонов с помощью FACT и Spt6 во время транскрипции предотвращает путаницу модификаций гистонов» . Отчеты по ячейкам . 28 (5): 1206–1218.e8. дои : 10.1016/j.celrep.2019.06.097 . PMID 31365865 .
- ^ Ван З., Занг С., Розенфельд Дж.А., Шонес Д.Э., Барски А., Каддапа С. и др. (2008). «Комбинаторные закономерности ацетилирования и метилирования гистонов в геноме человека» . Нат Жене . 40 (7): 897–903. дои : 10.1038/ng.154 . ПМЦ 2769248 . ПМИД 18552846 .
- ^ Тейлор, Британская Колумбия, Янг, Нидерланды (10 февраля 2021 г.). «Комбинации посттрансляционных модификаций гистонов». Биохимический журнал . 487 (3): 511–532. дои : 10.1042/BCJ20200170 . ПМИД 33567070 .
- ^ Ван М., Мок М.В., Харпер Х., Ли В.Х., Мин Дж., Кнапп С., Опперманн Ю., Марсден Б., Шапира М. (24 августа 2010 г.). «Структурная геномика распознавания хвоста гистонов» . Биоинформатика . 26 (20): 2629–2630. doi : 10.1093/биоинформатика/btq491 . ПМК 2951094 . ПМИД 20739309 .