H3K4me1
H3K4me1 представляет собой эпигенетическую модификацию белка, упаковывающего ДНК, гистона H3 . Это метка, указывающая на монометилирование четвертого остатка лизина белка гистона H3 и часто связанная с генными энхансерами .
Номенклатура
[ редактировать ]H3K4me1 указывает на монометилирование лизина : 4 на субъединице белка гистона H3 [1]
| Сокр. | Значение |
| Н3 | Семейство гистонов H3 |
| К | стандартное сокращение для лизина |
| 4 | положение аминокислотного остатка
(считая от N-конца ) |
| мне | метильная группа |
| 1 | количество добавленных метильных групп |
Метилирование лизина
[ редактировать ]
На этой диаграмме показано прогрессивное метилирование остатка лизина. Монометилирование (второе слева) обозначает метилирование, присутствующее в H3K4me1.
Понимание модификаций гистонов
[ редактировать ]Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны . Комплексы, образующиеся в результате закольцовывания ДНК, известны как хроматин . Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти коровые гистоны богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (C) -конец этих гистонов способствует взаимодействиям гистонов-гистонов, а также взаимодействиям гистонов с ДНК. Заряженные амино- (N)-концевые хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как та, которая наблюдается в H3K4me1. [2] [3]
Механизм и функция модификации
[ редактировать ]H3K4me1 обогащен активными и праймированными энхансерами. [4] Энхансеры транскрипции контролируют экспрессию генов клеточной идентичности и играют важную роль в идентичности клеток. Энхансеры активируются гистона H3K4 моно-/диметилтрансферазой MLL4 , а затем активируются ацетилтрансферазой гистона H3K27 p300 . [5] H3K4me1 скорее регулирует активность и функцию энхансера, чем контролирует его. [4] H3K4me1 подавляется KMT2C (MLL3) и KMT2D (MLL4). [6]
LSD1 и родственный LSD2/KDM1B деметилируют H3K4me1 и H3K4me2. [7]
Метки, связанные с активной транскрипцией генов, такие как H3K4me1 и H3K9me1, имеют очень короткий период полураспада. [8]
H3K4me1 с MLL3/4 также может действовать на промоторы и репрессировать гены. [8]
Связь с другими модификациями
[ редактировать ]H3K4me1 представляет собой хроматиновую сигнатуру энхансеров, H3K4me2 находится на самом высоком уровне ближе к 5'-концу транскрибируемых генов, а H3K4me3 сильно обогащен на промоторах и в готовых генах. H3K27me3 , H4K20me1 и H3K4me1 подавляют транскрипцию в эмбриональных фибробластах, макрофагах и эмбриональных стволовых клетках человека (ЭСК). [7]
Энхансеры, которые одновременно имеют две противоположные метки, такие как активная метка H3K4me1 и репрессивная метка H3K27me3, называются бивалентными или уравновешенными. Эти двухвалентные энхансеры конвертируются и обогащаются H3K4me1 и ацетилированным H3K27 ( H3K27ac ) после дифференцировки. [8]
Эпигенетические последствия
[ редактировать ]Посттрансляционная модификация хвостов гистонов либо комплексами, модифицирующими гистоны, либо комплексами, ремоделирующими хроматин, интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному результату транскрипции. Считается, что код гистонов определяет экспрессию генов посредством сложного взаимодействия между гистонами в определенной области. [9] Текущее понимание и интерпретация гистонов основано на двух крупномасштабных проектах: ENCODE и Epigenomic Roadmap. [10] Целью эпигеномного исследования было изучение эпигенетических изменений по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют геномные области путем группировки взаимодействий различных белков и/или модификаций гистонов вместе. Состояние хроматина исследовали в клетках дрозофилы путем изучения места связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирования позволило выявить участки генома, характеризующиеся различной полосообразностью. [11] У дрозофилы также были профилированы различные стадии развития, акцент был сделан на актуальности модификаций гистонов. [12] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов. [13] Были картированы определенные модификации, и было замечено, что обогащение локализуется в определенных геномных регионах. Было обнаружено пять основных модификаций гистонов, каждая из которых связана с различными функциями клетки.
- H3K4me1-праймированные энхансеры
- H3K4me3 - промоутеры
- H3K36me3 - тела гена
- H3K27me3 — полисотовая репрессия
- H3K9me3 - гетерохроматин
Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния можно использовать как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК подтверждает эпигенетическую природу модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию генов, специфичных для клеток. [14]
Клиническое значение
[ редактировать ]Подавление моно- и дидеметилазы H3K4 LSD-1 может продлить продолжительность жизни у различных видов. [15]
H3K4me позволяет связывать MDB и повышать активность DNMT1 , что может привести к фенотипу метилатора островков CpG (CIMP). CIMP — это тип колоректального рака, вызванный инактивацией многих генов-супрессоров опухолей в результате эпигенетических эффектов. [16]
Методы
[ редактировать ]Гистоновую метку H3K4me1 можно обнаружить разными способами:
1. Секвенирование иммунопреципитации хроматина ( ChIP-секвенирование ) измеряет количество обогащенной ДНК после того, как она связалась с целевым белком и подверглась иммунопреципитации . Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белками, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественной оценки различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов в геномной области. [17]
2. Секвенирование микрококковой нуклеазы ( MNase-seq ) используется для исследования областей, которые связаны хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используют фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащение последовательностей. [18]
3. Анализ секвенирования доступного транспозазы хроматина ( ATAC-seq ) используется для поиска областей, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5 для выделения локализации нуклеосом. [19] [20] [21]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хуан, Суминг; Литт, Майкл Д.; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Эпигенетическая экспрессия и регуляция генов . Эльзевир Наука. стр. 21–38. ISBN 9780127999586 .
- ^ Рутенбург А.Дж., Ли Х., Патель DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина с помощью связанных связывающих модулей» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (12): 983–94. дои : 10.1038/nrm2298 . ПМК 4690530 . ПМИД 18037899 .
- ^ Кузаридес Т (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции» . Клетка . 128 (4): 693–705. дои : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . ПМИД 17320507 .
- ^ Перейти обратно: а б Рада-Иглесиас, Альваро (2018). «Является ли H3K4me1 в энхансерах корреляционным или причинным?». Природная генетика . 50 (1): 4–5. дои : 10.1038/s41588-017-0018-3 . ПМИД 29273804 . S2CID 256821874 .
- ^ Ван, Чаочэнь; Ли, Джи Ын; Лай, Бинбин; Макфарлан, Тодд С.; Сюй, Шилиян; Чжуан, Ленань; Лю, Чэнъюй; Пэн, Вэйцюнь; Ге, Кай (2016). «Праймирование энхансера метилтрансферазой H3K4 MLL4 контролирует переход судьбы клеток» . Труды Национальной академии наук . 113 (42): 11871–11876. дои : 10.1073/pnas.1606857113 . ПМК 5081576 . ПМИД 27698142 .
- ^ Герц, Х.-М.; Мохан, М.; Гаррусс, А.С.; Лян, К.; Такахаши, Ю.-х.; Микки, К.; Воэтс, О.; Веррейзер, CP; Шилатифард, А. (2012). «Монометилирование H3K4, связанное с энхансером, родственным Trithorax, гомологом Mll3/Mll4 млекопитающих дрозофилы» . Гены и развитие . 26 (23): 2604–2620. дои : 10.1101/gad.201327.112 . ПМЦ 3521626 . ПМИД 23166019 .
- ^ Перейти обратно: а б Хён, Кванбом; Чон, Чончхоль; Пак, Кихён; Ким, Джэхун (2017). «Запись, стирание и чтение метилирования лизина гистонов» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 49 (4): е324. дои : 10.1038/emm.2017.11 . ПМК 6130214 . ПМИД 28450737 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хуан, Суминг; Литт, Майкл Д.; Энн Блейки, К. (19 октября 2015 г.). Эпигенетическая экспрессия и регуляция генов . Академическая пресса. ISBN 9780128004715 .
- ^ Дженувейн Т., Эллис, компакт-диск (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . дои : 10.1126/science.1063127 . ПМИД 11498575 .
- ^ Бирни Э., Стаматояннопулос Дж.А. , Дутта А., Гиго Р., Гингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE» . Природа . 447 (7146): 799–816. Бибкод : 2007Natur.447..799B . дои : 10.1038/nature05874 . ПМК 2212820 . ПМИД 17571346 .
- ^ Филион Г.Дж., ван Беммель Дж.Г., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л.Д., Бругман В., де Кастро И.Дж., Керховен Р.М., Буссемейкер Х.Дж., ван Стинсел Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявило пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы» . Клетка . 143 (2): 212–24. дои : 10.1016/j.cell.2010.09.009 . ПМК 3119929 . ПМИД 20888037 .
- ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью modENCODE дрозофилы» . Наука . 330 (6012): 1787–97. Бибкод : 2010Sci...330.1787R . дои : 10.1126/science.1198374 . ПМК 3192495 . ПМИД 21177974 .
- ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. и др. (март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматинового ландшафта Drosophila melanogaster» . Природа . 471 (7339): 480–5. Бибкод : 2011Natur.471..480K . дои : 10.1038/nature09725 . ПМК 3109908 . ПМИД 21179089 .
- ^ Кундадже А., Меулеман В., Эрнст Дж., Биленки М., Йен А., Херави-Мусави А., Херадпур П., Чжан З. и др. (Консорциум по эпигеномике «Дорожная карта») (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека» . Природа . 518 (7539): 317–30. Бибкод : 2015Natur.518..317. . дои : 10.1038/nature14248 . ПМК 4530010 . ПМИД 25693563 .
- ^ Сен, Пайель; Шах, Париша П.; Нативио, Рафаэлла; Бергер, Шелли Л. (2016). «Эпигенетические механизмы долголетия и старения» . Клетка . 166 (4): 822–839. дои : 10.1016/j.cell.2016.07.050 . ПМЦ 5821249 . ПМИД 27518561 .
- ^ Нейдхарт, Мишель (17 сентября 2015 г.). Метилирование ДНК и сложные заболевания человека . Эльзевир Наука. п. 124. ИСБН 978-0-12-420194-1 .
- ^ «Полногеномное IP-секвенирование хроматина (ChIP-Seq)» (PDF) . Иллюмина . Проверено 23 октября 2019 г.
- ^ «МЭН-Seq/Mnase-Seq» . иллюмина . Проверено 23 октября 2019 г.
- ^ Буэнростро, Джейсон Д.; Ву, Пекин; Чанг, Ховард Ю.; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод анализа доступности хроматина по всему геному» . Современные протоколы молекулярной биологии . 109 : 21.29.1–21.29.9. дои : 10.1002/0471142727.mb2129s109 . ISBN 9780471142720 . ПМЦ 4374986 . ПМИД 25559105 .
- ^ Шеп, Алисия Н.; Буэнростро, Джейсон Д.; Денни, Сара К.; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные нуклеосомные отпечатки пальцев позволяют картировать архитектуру хроматина в регуляторных регионах с высоким разрешением» . Геномные исследования . 25 (11): 1757–1770. дои : 10.1101/гр.192294.115 . ISSN 1088-9051 . ПМК 4617971 . ПМИД 26314830 .
- ^ Песня, Л.; Кроуфорд, GE (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных генных регуляторных элементов по всему геному клеток млекопитающих» . Протоколы Колд-Спринг-Харбора . 2010 (2): pdb.prot5384. дои : 10.1101/pdb.prot5384 . ISSN 1559-6095 . ПМЦ 3627383 . ПМИД 20150147 .