H3K36me3
H3K36me3 представляет собой эпигенетическую модификацию белка, упаковывающего ДНК, гистона H3 . Это метка, указывающая на триметилирование 36 -го остатка лизина белка гистона H3 и часто связанная с телами генов .
Существуют разнообразные модификации H3K36, в которых происходит множество важных биологических процессов. H3K36 имеет разные состояния ацетилирования и метилирования, не похожие друг на друга. [ 1 ]
Номенклатура
[ редактировать ]H3K36me3 указывает на триметилирование лизина : 36 на субъединице белка гистона H3 [ 2 ]
| Сокр. | Значение |
| Н3 | Семейство гистонов H3 |
| К | стандартное сокращение для лизина |
| 36 | положение аминокислотного остатка
(считая от N-конца) |
| мне | метильная группа |
| 3 | количество добавленных метильных групп |
Метилирование лизина
[ редактировать ]
На этой диаграмме показано прогрессивное метилирование остатка лизина. Триметилирование (справа) обозначает метилирование, присутствующее в H3K36me3.
Понимание модификаций гистонов
[ редактировать ]Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны . Комплексы, образующиеся в результате закольцовывания ДНК, известны как хроматин . Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти коровые гистоны богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (С) -конец этих гистонов способствует взаимодействиям гистонов-гистонов, а также взаимодействиям гистонов с ДНК. Заряженные амино- (N)-концевые хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как та, которая наблюдается у H3K36me3. [ 3 ] [ 4 ]
Механизм и функция модификации
[ редактировать ]Связывающие белки
[ редактировать ]H3K36me3 может связывать хромодоменные белки, такие как MSL3, hMRG15 и scEaf3. [ 5 ] Он может связывать белки PWWP , такие как BRPF1, DNMT3A , HDGF2 , и домены Tudor, такие как PHF19 и PHF1. [ 5 ]
восстановление ДНК
[ редактировать ]H3K36me3 необходим для гомологичной рекомбинационной репарации повреждений ДНК, таких как двухцепочечные разрывы. [ 6 ] Триметилирование катализируется SETD2 метилтрансферазой .
Другие роли
[ редактировать ]H3K36me3 действует как метка для HDAC, которая связывает и деацетилирует гистон, что предотвращает неконтролируемую транскрипцию. [ 1 ] Он связан как с факультативным, так и с конститутивным гетерохроматином . [ 7 ]
Связь с другими модификациями
[ редактировать ]H3K36me3 может определять экзоны . Нуклеосомы в экзонах содержат больше модификаций гистонов, таких как H3K79, H4K20 и особенно H3K36me3. [ 1 ]
Эпигенетические последствия
[ редактировать ]Посттрансляционная модификация хвостов гистонов либо с помощью комплексов, модифицирующих гистоны, либо комплексов, ремоделирующих хроматин, интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному транскрипционному результату. Считается, что код гистонов определяет экспрессию генов посредством сложного взаимодействия между гистонами в определенной области. [ 8 ] Текущее понимание и интерпретация гистонов основано на двух крупномасштабных проектах: ENCODE и Epigenomic Roadmap. [ 9 ] Целью эпигеномного исследования было изучение эпигенетических изменений по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют геномные области путем группировки взаимодействий различных белков и/или модификаций гистонов вместе. Состояние хроматина исследовали в клетках дрозофилы путем изучения места связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирования позволило выявить участки генома, характеризующиеся различной полосообразностью. [ 10 ] У дрозофилы также были профилированы различные стадии развития, акцент был сделан на актуальности модификаций гистонов. [ 11 ] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов. [ 12 ] Были картированы определенные модификации, и было замечено, что обогащение локализуется в определенных геномных регионах. Было обнаружено пять основных модификаций гистонов, каждая из которых связана с различными функциями клетки.
- H3K4me3 - промоутеры
- H3K4me1 - праймированные энхансеры
- Тела гена H3K36me3
- H3K27me3 — полисотовая репрессия
- H3K9me3 -гетерохроматин
Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния можно использовать как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК подтверждает эпигенетическую природу модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотаций позволяет глубже понять регуляцию генов, специфичных для клеток. [ 13 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Это метилирование гистонов отвечает за поддержание стабильности экспрессии генов. Он важен на протяжении всего процесса старения и влияет на продолжительность жизни. Гены, экспрессия которых меняется во время старения, имеют гораздо более низкие уровни H3K36me3 в своих генных телах. [ 14 ]
Снижены уровни H3K36me3 и H3K79me2 в вышележащей GAA-области FXN , что указывает на дефект. Элонгация транскрипции при атаксии Фридрейха . [ 15 ]
Методы
[ редактировать ]Гистоновую метку H3K36me3 можно обнаружить разными способами:
1. Секвенирование иммунопреципитации хроматина ( ChIP-секвенирование ) измеряет количество обогащенной ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белками, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественной оценки различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов в геномной области. [ 16 ]
2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используют фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащение последовательностей. [ 17 ]
3. Анализ секвенирования хроматина, доступного транспозазам (ATAC-seq), используется для поиска областей, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5 для выделения локализации нуклеосом. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с «Х3К36» . эпигения . Проверено 10 ноября 2019 г. .
- ^ Хуан, Суминг; Литт, Майкл Д.; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Эпигенетическая экспрессия и регуляция генов . Эльзевир Наука. стр. 21–38. ISBN 9780127999586 .
- ^ Рутенбург А.Дж., Ли Х., Патель DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина с помощью связанных связывающих модулей» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (12): 983–94. дои : 10.1038/nrm2298 . ПМЦ 4690530 . ПМИД 18037899 .
- ^ Кузаридес Т (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции» . Клетка . 128 (4): 693–705. дои : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . ПМИД 17320507 .
- ^ Перейти обратно: а б «Плакат эпигенетических модификаций» . Абкам . Проверено 10 ноября 2019 г. .
- ^ Пфистер SX, Ахраби С, Залмас ЛП, Саркар С, Эймард Ф, Бахрати ЧЗ, Хелледей Т, Легуб Г, Ла Танг НБ, Портер AC, Хамфри ТК (июнь 2014 г.). «SETD2-зависимое триметилирование гистона H3K36 необходимо для репарации гомологичной рекомбинации и стабильности генома» . Представитель ячейки . 7 (6): 2006–18. дои : 10.1016/j.celrep.2014.05.026 . ПМК 4074340 . ПМИД 24931610 .
- ^ Шанталат, С.; Депо, А.; Хери, П.; Баррал, С.; Тюре, Ж.-Ю.; Димитров С.; Джерард, М. (2011). «Триметилирование гистона H3 по лизину 36 связано с конститутивным и факультативным гетерохроматином» . Геномные исследования . 21 (9): 1426–1437. дои : 10.1101/гр.118091.110 . ПМК 3166828 . ПМИД 21803857 .
- ^ Дженувейн Т., Эллис, компакт-диск (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . дои : 10.1126/science.1063127 . ПМИД 11498575 . S2CID 1883924 .
- ^ Бирни Э., Стаматояннопулос Х.А., Дутта А., Гиго Р., Гингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE» . Природа . 447 (7146): 799–816. Бибкод : 2007Natur.447..799B . дои : 10.1038/nature05874 . ПМК 2212820 . ПМИД 17571346 .
- ^ Филион Г.Дж., ван Беммель Дж.Г., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л.Д., Бругман В., де Кастро И.Дж., Керховен Р.М., Буссемакер Х.Дж., ван Стинсел Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявило пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы» . Клетка . 143 (2): 212–24. дои : 10.1016/j.cell.2010.09.009 . ПМЦ 3119929 . ПМИД 20888037 .
- ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью modENCODE дрозофилы» . Наука . 330 (6012): 1787–97. Бибкод : 2010Sci...330.1787R . дои : 10.1126/science.1198374 . ПМК 3192495 . ПМИД 21177974 .
- ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. и др. (март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматинового ландшафта Drosophila melanogaster» . Природа . 471 (7339): 480–5. Бибкод : 2011Natur.471..480K . дои : 10.1038/nature09725 . ПМК 3109908 . ПМИД 21179089 .
- ^ Кундадже А., Меулеман В., Эрнст Дж., Биленки М., Йен А., Херави-Мусави А., Херадпур П., Чжан З. и др. (Консорциум по эпигеномике «Дорожная карта») (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека» . Природа . 518 (7539): 317–30. Бибкод : 2015Natur.518..317. . дои : 10.1038/nature14248 . ПМК 4530010 . ПМИД 25693563 .
- ^ Пу, Минти; Ни, Чжоюй; Ван, Минхуэй; Ван, Сюцзюань; Вуд, Джейсон Г.; Гельфанд, Стивен Л.; Ю, Хайюань; Ли, Сиу Сильвия (2015). «Триметилирование Lys36 на H3 ограничивает изменение экспрессии генов во время старения и влияет на продолжительность жизни» . Гены и развитие . 29 (7): 718–731. дои : 10.1101/gad.254144.114 . ПМЦ 4387714 . ПМИД 25838541 .
- ^ Санди, Чирандживи; Аль-Махдави, Сахар; Пук, Марк А. (2013). «Эпигенетика атаксии Фридрейха: проблемы и возможности терапии» . Международное генетическое исследование . 2013 : 1–12. дои : 10.1155/2013/852080 . ПМЦ 3590757 . ПМИД 23533785 .
- ^ «Полногеномное IP-секвенирование хроматина (ChIP-Seq)» (PDF) . Иллюмина . Проверено 23 октября 2019 г.
- ^ «МЭН-Seq/Mnase-Seq» . иллюмина . Проверено 23 октября 2019 г.
- ^ Буэнростро, Джейсон Д.; Ву, Пекин; Чанг, Ховард Ю.; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод анализа доступности хроматина по всему геному» . Современные протоколы молекулярной биологии . 109 : 21.29.1–21.29.9. дои : 10.1002/0471142727.mb2129s109 . ISBN 9780471142720 . ПМЦ 4374986 . ПМИД 25559105 .
- ^ Шеп, Алисия Н.; Буэнростро, Джейсон Д.; Денни, Сара К.; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные нуклеосомные отпечатки пальцев позволяют картировать архитектуру хроматина в регуляторных регионах с высоким разрешением» . Геномные исследования . 25 (11): 1757–1770. дои : 10.1101/гр.192294.115 . ISSN 1088-9051 . ПМК 4617971 . ПМИД 26314830 .
- ^ Песня, Л.; Кроуфорд, GE (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных генных регуляторных элементов по всему геному клеток млекопитающих» . Протоколы Колд-Спринг-Харбора . 2010 (2): pdb.prot5384. дои : 10.1101/pdb.prot5384 . ISSN 1559-6095 . ПМЦ 3627383 . ПМИД 20150147 .