✖


Jump to content

H3K27me3

H3K27me3 представляет собой эпигенетическую модификацию белка, упаковывающего ДНК, гистона H3 . Это метка, указывающая на триметилирование 27 на лизина белке гистона H3.

Это триметилирование связано с подавлением близлежащих генов посредством образования гетерохроматических областей. [1]

Номенклатура

[ редактировать ]

H3K27me3 указывает на триметилирование лизина : 27 на субъединице белка гистона H3

Сокр. Значение
Н3 Семейство гистонов H3
К стандартное сокращение для лизина
27 положение аминокислотного остатка

(считая от N-конца )

мне метильная группа
3 количество добавленных метильных групп

Метилирование лизина

[ редактировать ]
Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессивное метилирование остатка лизина. Триметилирование (справа) обозначает метилирование, присутствующее в H3K27me3.

Понимание модификаций гистонов

[ редактировать ]

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны . Комплексы, образующиеся в результате закольцовывания ДНК, известны как хроматин . Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти коровые гистоны богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (С)-конец этих гистонов способствует взаимодействиям гистонов-гистонов, а также взаимодействиям гистонов с ДНК. Заряженные амино (N)-концевые хвосты являются местом посттрансляционных модификаций , таких как та, которая наблюдается в H3K27me3. [2] [3]

Механизм и функция модификации

[ редактировать ]

Размещение репрессивной метки на лизине 27 требует привлечения регуляторов хроматина с помощью транскрипционных факторов . Эти модификаторы представляют собой либо комплексы модификации гистонов, которые ковалентно модифицируют гистоны для перемещения вокруг нуклеосом и открытия хроматина, либо комплексы ремоделирования хроматина, которые включают перемещение нуклеосом без их прямой модификации. [4] Эти гистоновые метки могут служить местами стыковки других коактиваторов, как это видно на примере H3K27me3.Это происходит за счет молчания генов, опосредованного поликомбами, посредством метилирования гистонов и взаимодействий хромодоменов. Полисотовый репрессивный комплекс (ПРК); PRC2 опосредует триметилирование гистона 3 по лизину 27 посредством активности гистонметилтрансферазы. [5] Эта метка может рекрутировать PRC1 , который будет связываться и способствовать уплотнению хроматина. [6]

Фактор воспалительной транскрипции NF-κB может вызывать деметилирование H3K27me3 через Jmjd3 . [7]

H3K27me3 связан с восстановлением повреждений ДНК , в частности с восстановлением двухцепочечных разрывов путем гомологичной рекомбинационной репарации. [8]

Связь с другими модификациями

[ редактировать ]

H3K27 может претерпевать множество других модификаций. Он может существовать как в моно-, так и в диметилированном состоянии. Роль этих соответствующих модификаций не так хорошо изучена, как роль триметилирования. Однако считается, что PRC2 участвует во всех различных метилированиях, связанных с H3K27me.

H3K27me1 связан со стимулированием транскрипции и, как видно, накапливается в транскрибируемых генах. В этом процессе играют роль гистон-гистоновые взаимодействия. Регуляция происходит посредством Setd2-зависимого отложения H3K36me3 . [9]

H3K27me2 широко распространен в ядре гистона H3 и, как полагают, играет защитную роль, ингибируя специфические энхансеры, не относящиеся к клеточному типу. В конечном итоге это приводит к инактивации транскрипции. [10]

Ацетилирование обычно связано с активацией генов. Так обстоит дело с H3K27ac , который является активным энхансерным знаком. Он обнаружен в дистальных и проксимальных областях генов. Он обогащен сайтами начала транскрипции (TSS). H3K27ac находится в одном месте с H3K27me3, и они взаимодействуют антагонистически.

H3K27me3 часто взаимодействует с H3K4me3 в двухвалентных доменах. [11] Эти домены обычно обнаруживаются в эмбриональных стволовых клетках и имеют решающее значение для правильной дифференцировки клеток. H3K27me3 и H3K4me3 определяют, останется ли клетка неспецифической или в конечном итоге дифференцируется. [12] [13] Ген Grb10 у мышей использует эти двухвалентные домены. Grb10 демонстрирует импринтированную экспрессию генов. Гены экспрессируются из одного родительского аллеля и одновременно замалчиваются в другом родительском аллеле. [14] Деметилирование H3K27me3 может привести к усилению регуляции генов, контролирующих секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). [7]

Другими хорошо изученными модификациями являются H3K9me3, а также H4K20me3 , которые, как и H3K27me3, связаны с репрессией транскрипции посредством образования гетерохроматических областей. Монометилирование H3K27, H3K9 и H4K20 связано с активацией генов. [15]

Эпигенетические последствия

[ редактировать ]

Посттрансляционная модификация хвостов гистонов либо с помощью комплексов, модифицирующих гистоны, либо комплексов, ремоделирующих хроматин, интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному транскрипционному результату. Считается, что код гистонов диктует экспрессию генов посредством сложного взаимодействия между гистонами в определенной области. [16] Текущее понимание и интерпретация гистонов основано на двух крупномасштабных проектах: ENCODE и Epigenomic Roadmap. [17] Целью эпигеномного исследования было изучение эпигенетических изменений по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют геномные области путем группировки взаимодействий различных белков и/или модификаций гистонов вместе.Состояние хроматина исследовали в клетках дрозофилы путем изучения места связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирования позволило выявить участки генома, характеризующиеся различной полосообразностью. [18] У дрозофилы также были профилированы различные стадии развития, акцент был сделан на актуальности модификаций гистонов. [19] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов. [20] Были картированы определенные модификации, и было замечено, что обогащение локализуется в определенных геномных регионах. Было обнаружено пять основных модификаций гистонов, каждая из которых связана с различными функциями клетки.

  • H3K4me3 - промоутеры
  • H3K4me1 - праймированные энхансеры
  • H3K36me3 - тела гена
  • Репрессия H3K27me3-polycomb
  • H3K9me3 -гетерохроматин

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния можно использовать как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК подтверждает эпигенетическую природу модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию генов, специфичных для клеток. [21]

Причинно-следственная связь между сперматозоидами метками гистонов, передаваемыми , экспрессией и развитием генов находится в стадии изучения.потомство и внучатое потомство. [22]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Считается, что H3K27me3 участвует в некоторых заболеваниях из-за его регуляции как репрессивного признака.

Синдром Коэна-Гибсона

[ редактировать ]

Синдром Коэна-Гибсона — это расстройство, связанное с чрезмерным ростом и характеризующееся дисморфическими чертами лица и различной умственной отсталостью. В некоторых случаях de novo миссенс-мутация при EED была связана со снижением уровней H3K27me3 по сравнению с диким типом . Это снижение было связано с потерей активности PRC2. [23]

Диффузная срединная глиома

[ редактировать ]
Иммуногистохимическое сравнение DMG со сверхэкспрессией EHZIP (вверху) и DMG с мутацией H3K27M (внизу). Потеря M3K27me3 (слева) видна в обоих образцах, тогда как H3K27M (в центре) и EZHIP (справа) окрашиваются только в одном из образцов соответственно.

Диффузная срединная глиома, измененная по H3K27me3 (DMG), также известная как диффузная внутренняя глиома моста (DIPG), представляет собой тип высокоагрессивной опухоли головного мозга, чаще всего встречающейся у детей. Все DMG демонстрируют потерю H3K27me3 примерно в 80% случаев из-за генетической мутации, заменяющей лизин метионином ( M), известной как H3K27M. В редких формах потеря H3Kme3 опосредована сверхэкспрессией белка, ингибирующего EZH , что снижает активность PRC2. [24]

Спектральные расстройства

[ редактировать ]

Имеются доказательства того, что снижение экспрессии H3K27me3 в сочетании с дифференциальной экспрессией H3K4me3 и метилирование ДНК могут играть роль фактора расстройства фетального алкогольного спектра (FASD) у мышей C57BL/6J. Считается, что этот гистоновый код влияет на путь, связанный с пероксисомами, и вызывает потерю пероксисом, уменьшая окислительный стресс. [25]

Методы

[ редактировать ]

Гистоновую метку H3K27me3 можно обнаружить разными способами:

1. Секвенирование иммунопреципитации хроматина ( ChIP-секвенирование ) измеряет количество обогащенной ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белками, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественной оценки различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов в геномной области. [26]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используют фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащение последовательностей. [27]

3. Анализ секвенирования доступного транспозазы хроматина ( ATAC-seq ) используется для поиска областей, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5 для выделения локализации нуклеосом. [28] [29] [30]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Феррари К.Дж., Шелфо А., Джаммула С., Куомо А., Бароцци И., Штютцер А., Фишле В., Бональди Т., Пасини Д. (январь 2014 г.). «Polycomb-зависимые H3K27me1 и H3K27me2 регулируют активную транскрипцию и точность энхансера» . Молекулярная клетка . 53 (1): 49–62. дои : 10.1016/j.molcel.2013.10.030 . hdl : 11858/00-001M-0000-0015-367D-4 . ПМИД   24289921 .
  2. ^ Рутенбург А.Дж., Ли Х., Патель DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина с помощью связанных связывающих модулей» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 8 (12): 983–94. дои : 10.1038/nrm2298 . ПМЦ   4690530 . ПМИД   18037899 .
  3. ^ Кузаридес Т (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции» . Клетка . 128 (4): 693–705. дои : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . ПМИД   17320507 .
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000 г.). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа . 403 (6765): 41–5. Бибкод : 2000Natur.403...41S . дои : 10.1038/47412 . ПМИД   10638745 . S2CID   4418993 .
  5. ^ Ку М, Коче Р.П., Рейнбей Э., Менденхолл Э.М., Эндох М., Миккельсен Т.С., Прессер А., Нусбаум С., Се Икс, Чи А.С., Адли М., Касиф С., Пташек Л.М., Коуэн К.А., Ландер Э.С., Косеки Х., Бернштейн Б.Е. (октябрь 2008 г.). «Полногеномный анализ занятости PRC1 и PRC2 идентифицирует два класса двухвалентных доменов» . ПЛОС Генетика . 4 (10): e1000242. дои : 10.1371/journal.pgen.1000242 . ПМЦ   2567431 . ПМИД   18974828 .
  6. ^ Санс Л.А., Чемберлен С., Сабурен Дж.К., Хенкель А., Магнусон Т., Угнот Дж.П., Фейл Р., Арно П. (октябрь 2008 г.). «Моноаллельный двухвалентный домен хроматина контролирует тканеспецифичный импринтинг Grb10» . Журнал ЭМБО . 27 (19): 2523–32. дои : 10.1038/emboj.2008.142 . ПМК   2567399 . ПМИД   18650936 .
  7. ^ Jump up to: а б Бут Л.Н., Брюне А. (2016). «Стареющий эпигеном» . Молекулярная клетка . 62 (5): 728–744. doi : 10.1016/j.molcel.2016.05.013 . ПМЦ   4917370 . ПМИД   27259204 .
  8. ^ Вэй С., Ли С., Инь Цз., Вэнь Дж., Мэн Х., Сюэ Л., Ван Дж. (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клиническая практика: новые открытия за последние 5 лет» . Джей Рак . 9 (12): 2072–2081. дои : 10.7150/jca.23427 . ПМК   6010677 . ПМИД   29937925 .
  9. ^ Эдмундс Дж.В., Махадеван Л.К., Клейтон А.Л. (январь 2008 г.). «Динамическое метилирование гистона H3 во время индукции гена: HYPB/Setd2 опосредует все триметилирование H3K36» . Журнал ЭМБО . 27 (2): 406–20. дои : 10.1038/sj.emboj.7601967 . ПМК   2168397 . ПМИД   18157086 .
  10. ^ Джонс, Питер А.; Арчер, Тревор К.; Бэйлин, Стивен Б.; Бек, Стефан; Бергер, Шелли; Бернштейн, Брэдли Э.; Карптен, Джон Д.; Кларк, Сьюзен Дж.; Костелло, Джозеф Ф.; Дорж, Ребекка В.; Эстеллер, Манель; Фейнберг, Эндрю П.; Гингерас, Томас Р.; Действительно, Джон М.; Хеникофф, Стивен; Герман, Джеймс Г.; Джексон-Грусби, Лори; Дженувейн, Томас; Джиртл, Рэнди Л.; Ким, Ён-Джун; Лэрд, Питер В.; Лим, Бинг; Мартиенссен, Роберт; Поляк, Корнелия; Станненберг, Хенк; Тлсти, Тея Дороти; Тыко, Бенджамин; Ушидзима, Тошиказу; Чжу, Цзиндэ; и др. (август 2008 г.). «Двигаемся вперед с международным проектом по эпигеному человека» . Природа . 454 (7205): 711–5. Бибкод : 2008Natur.454..711J . дои : 10.1038/454711a . ПМК   6528477 . ПМИД   18685699 .
  11. ^ Мейснер А., Миккельсен Т.С., Гу Х., Верниг М., Ханна Дж., Сиваченко А., Чжан Х., Бернштейн Б.Е., Нусбаум С., Яффе Д.Б., Гнирке А., Йениш Р., Ландер Э.С. (август 2008 г.). «Карты метилирования ДНК в масштабе генома плюрипотентных и дифференцированных клеток» . Природа . 454 (7205): 766–70. Бибкод : 2008Natur.454..766M . дои : 10.1038/nature07107 . ПМЦ   2896277 . ПМИД   18600261 .
  12. ^ Бернштейн Б.Е., Миккельсен Т.С., Се Х, Камаль М., Хьюберт Д.Д., Кафф Дж., Фрай Б., Мейснер А., Верниг М., Плат К., Йениш Р., Вагшаль А., Фейл Р., Шрайбер С.Л., Ландер Э.С. (апрель 2006 г.). «Двухвалентная структура хроматина отмечает ключевые гены развития в эмбриональных стволовых клетках» . Клетка . 125 (2): 315–26. дои : 10.1016/j.cell.2006.02.041 . ПМИД   16630819 .
  13. ^ Хуан Дж., Фань Т., Ян К., Чжу Х., Фокс С., Иссак Х.Дж., Бест Л., Ганги Л., Манро Д., Мюгге К. (2004). «Лш, эпигенетический хранитель повторяющихся элементов» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (17): 5019–28. дои : 10.1093/nar/gkh821 . ПМК   521642 . ПМИД   15448183 .
  14. ^ Благитко Н., Мергенталер С., Шульц У., Воллманн Х.А., Крейген В., Эггерманн Т., Роперс Х.Х., Кальшойер В.М. (июль 2000 г.). «Человеческий GRB10 импринтируется и экспрессируется из отцовского и материнского аллеля в высокой степени ткане- и изоформ-специфическим способом» . Молекулярная генетика человека . 9 (11): 1587–95. дои : 10.1093/hmg/9.11.1587 . ПМИД   10861285 .
  15. ^ Барски А., Кудапа С., Цуй К., Ро Т.Ю., Шонес Д.Е., Ван З., Вэй Г., Чепелев И., Чжао К. (май 2007 г.). «Профилирование метилирования гистонов в геноме человека с высоким разрешением» . Клетка . 129 (4): 823–37. дои : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . ПМИД   17512414 .
  16. ^ Дженувейн Т., Эллис, компакт-диск (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. дои : 10.1126/science.1063127 . ПМИД   11498575 . S2CID   1883924 .
  17. ^ Бирни Э., Стаматояннопулос Х.А. , Дутта А., Гиго Р., Гингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE» . Природа . 447 (7146): 799–816. Бибкод : 2007Natur.447..799B . дои : 10.1038/nature05874 . ПМК   2212820 . ПМИД   17571346 .
  18. ^ Филион Г.Дж., ван Беммель Дж.Г., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л.Д., Бругман В., де Кастро И.Дж., Керховен Р.М., Буссемакер Х.Дж., ван Стинсел Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявило пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы» . Клетка . 143 (2): 212–24. дои : 10.1016/j.cell.2010.09.009 . ПМЦ   3119929 . ПМИД   20888037 .
  19. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью modENCODE дрозофилы» . Наука . 330 (6012): 1787–97. Бибкод : 2010Sci...330.1787R . дои : 10.1126/science.1198374 . ПМК   3192495 . ПМИД   21177974 .
  20. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. и др. (март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматинового ландшафта Drosophila melanogaster» . Природа . 471 (7339): 480–5. Бибкод : 2011Natur.471..480K . дои : 10.1038/nature09725 . ПМК   3109908 . ПМИД   21179089 .
  21. ^ Кундадже А., Меулеман В., Эрнст Дж., Биленки М., Йен А., Херави-Мусави А., Херадпур П., Чжан З. и др. (Консорциум по эпигеномике «Дорожная карта») (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека» . Природа . 518 (7539): 317–30. Бибкод : 2015Natur.518..317. . дои : 10.1038/nature14248 . ПМК   4530010 . ПМИД   25693563 .
  22. ^ Калифорнийский университет, Санта-Крус (27 сентября 2022 г.). «Новое исследование показывает передачу эпигенетической памяти из поколения в поколение» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 119 (40). Phys.org : e2209471119. дои : 10.1073/pnas.2209471119 . ПМЦ   9546627 . ПМИД   36161922 . Архивировано из оригинала 28 сентября 2022 года . Проверено 28 сентября 2022 г. {{cite journal}}: CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  23. ^ Имагава Э., Хигасимото К., Сакаи Ю., Нумакура С., Окамото Н., Мацунага С. и др. (июнь 2017 г.). «Мутации в генах, кодирующих 2 субъединицы полисотового репрессивного комплекса, вызывают синдром Уивера» . Человеческая мутация . 38 (6): 637–648. дои : 10.1002/humu.23200 . ПМИД   28229514 .
  24. ^ Опухоли центральной нервной системы . Международное агентство по исследованию рака. 2022. стр. 69–73. ISBN  9789283245087 .
  25. ^ Чатер-Диль Э.Дж., Лауфер Б.И., Кастеллани К.А., Олберри Б.Л., Сингх С.М. (2 мая 2016 г.). «Изменение экспрессии генов, метилирования ДНК и метилирования гистонов в сетях улавливания свободных радикалов в гиппокампе взрослой мыши после воздействия алкоголя на плод» . ПЛОС ОДИН . 11 (5): e0154836. Бибкод : 2016PLoSO..1154836C . дои : 10.1371/journal.pone.0154836 . ПМЦ   4852908 . ПМИД   27136348 .
  26. ^ «Полногеномное IP-секвенирование хроматина (ChIP-Seq)» (PDF) . Иллюмина . Проверено 23 октября 2019 г.
  27. ^ «МЭН-Seq/Mnase-Seq» . иллюмина . Проверено 23 октября 2019 г.
  28. ^ Буэнростро, Джейсон Д.; Ву, Пекин; Чанг, Ховард Ю.; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод анализа доступности хроматина по всему геному» . Современные протоколы молекулярной биологии . 109 : 21.29.1–21.29.9. дои : 10.1002/0471142727.mb2129s109 . ПМЦ   4374986 . ПМИД   25559105 .
  29. ^ Шеп, Алисия Н.; Буэнростро, Джейсон Д.; Денни, Сара К.; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные нуклеосомные отпечатки пальцев позволяют картировать архитектуру хроматина в регуляторных регионах с высоким разрешением» . Геномные исследования . 25 (11): 1757–1770. дои : 10.1101/гр.192294.115 . ISSN   1088-9051 . ПМК   4617971 . ПМИД   26314830 .
  30. ^ Песня, Л.; Кроуфорд, GE (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных генных регуляторных элементов по всему геному клеток млекопитающих» . Протоколы Колд-Спринг-Харбора . 2010 (2): pdb.prot5384. дои : 10.1101/pdb.prot5384 . ISSN   1559-6095 . ПМЦ   3627383 . ПМИД   20150147 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=H3K27me3&oldid=1232325093"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e751a1649170f049ba4761ad2f2ca8e5__1719971220
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e7/e5/e751a1649170f049ba4761ad2f2ca8e5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
H3K27me3 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)