Двухвалентный хроматин
Бивалентный хроматин представляет собой сегменты ДНК, связанные с белками-гистонами , которые имеют как репрессирующие, так и активирующие эпигенетические регуляторы в одной и той же области. [1] Эти регуляторы работают над усилением или подавлением экспрессии генов. [2] Поскольку эти регуляторы работают противоположно друг другу, они обычно взаимодействуют с хроматином в разное время. Однако в двухвалентном хроматине оба типа регуляторов взаимодействуют с одним и тем же доменом одновременно. [2] Домены двухвалентного хроматина обычно связаны с промоторами генов факторов транскрипции , которые экспрессируются на низких уровнях. [1] [3] Было также обнаружено, что бивалентные домены играют роль в регуляции развития плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток , импринтинге генов и раке . [1] [2] [4]
Бивалентные эпигенетические регуляторы
[ редактировать ]Наиболее распространенными антагонистическими эпигенетическими регуляторами, обнаруженными вместе в доменах двухвалентного хроматина, являются метки метилирования гистона 3 лизина 4 ( H3K4me3 ) и гистона 3 лизина 27 ( H3K27me3 ). [2] Метка H3K27me3 заставляет ген молчать, а метка H3K4me3 позволяет не подавлять ген навсегда и активировать его при необходимости. [2] Эмбриональные стволовые клетки и импринтированные гены связаны как с активирующими (H3K4me3), так и с репрессивными (H3K27me3) метками, поскольку они позволяют репрессировать ген до тех пор, пока не потребуется активация. [2] [4] Хотя существует множество доказательств совместной локализации H3K4me3 и H3K27me3 в одном и том же месте генома, большинство данных свидетельствуют о том, что они не встречаются в одной и той же молекуле, а могут встречаться в разных копиях гистона H3 в одной и той же нуклеосоме . [5]
Эмбриональные стволовые клетки и развитие
[ редактировать ]Домены двухвалентного хроматина обнаруживаются в эмбриональных стволовых (ЭС) клетках и играют важную роль в дифференцировке клеток. При сохранении ES-клетки в ее недифференцированном состоянии двухвалентные домены ДНК используются для подавления генов развития, которые активируют дифференцировку клеток, сохраняя при этом гены в равновесии и готовности к активации. [3] Когда ES-клетка получает сигнал о дифференцировке в определенную клеточную линию, для дифференцировки необходима активация специфических генов развития. [3] Необходимые гены развития будут активированы, а другие гены, которые не требуются для этой клеточной линии, будут подавлены посредством своих бивалентных доменов. [2]
Метки H3K4me3 и H3K27me3, обнаруженные на бивалентных доменах, регулируют, дифференцируется ли эмбриональная стволовая клетка или остается неопределенным (плюрипотентное состояние). Эпигенетические метки способствуют экспрессии одних генов и подавлению других во время плюрипотентности и дифференцировки. Метки H3K27me3 подавляют гены контроля развития и останавливают дифференцировку клетки, чтобы гарантировать сохранение плюрипотентности клетки. [2] Хотя эта метка подавляет гены контроля линии, она сохраняет их готовность к активации при дифференцировке. [2] Когда клетка получает сигнал о дифференцировке в определенный тип клеток, H3K27me3 будет удален из генов, необходимых для дифференцировки, в то время как H3K27me3 поддерживает репрессию генов контроля развития, которые не нужны для выбранной линии. [2] Регулируемому в процессе развития процессу разрешения двухвалентного хроматина способствует активность ремоделеров АТФ-хроматина, таких как SWI/SNF , которые гидролизуют АТФ для вытеснения белков группы Polycomb из двухвалентного хроматина. [6]
Только определенное подмножество регуляторов будет активировано H3K4me3, чтобы создать определенную клеточную линию. [2] Эта метка активирует регуляторы развития при дифференцировке и делает гены, необходимые для дифференцировки, более эффективными. [2] Наличие активирующей метки H3K4me3 защищает гены от постоянного молчания за счет отталкивания репрессоров транскрипции и блокирования репрессивного метилирования ДНК. [2]
Как только клетка дифференцируется в клетки определенного типа, только одна из меток остается связанной с хроматином. [2]
Импринтинг
[ редактировать ]Импринтинг — это процесс, при котором один родительский аллель подавляется, в то время как аллель другого родителя экспрессируется. человека GRB10 Ген демонстрирует импринтированную экспрессию гена, а у мышей эта импринтированная экспрессия Grb10 обеспечивается наличием двухвалентного хроматина. [4] Ген Grb10 у мышей имеет бивалентный домен, который использует модификации H3K4me3 и H3K27me3 в качестве инструмента для экспрессии генов одного родителя, в то время как другой находится в режиме молчания. [4] Это позволяет гену экспрессироваться только одним родителем в конкретной ткани. [4] В большинстве соматических тканей ген Grb10 экспрессируется из материнского аллеля, за исключением мозга, где он экспрессируется из отцовского аллеля. [4] Метки H3K4me3 и H3K27me3 используются на отцовском аллеле гена, чтобы он молчал во всех тканях, кроме мозга. [4] Те же метки метилирования используются на материнской аллели гена в ткани мозга. Когда гены экспрессируются, репрессивная метка H3K27me3 удаляется из бивалентного домена.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Кумар Д., Сингху С., Олдфилд А.Дж., Ян П., Джоти Р. (октябрь 2021 г.). «Расшифровка функции двухвалентного хроматина в развитии и заболеваниях» . Геномные исследования . 31 (12): 2170–2184. дои : 10.1101/гр.275736.121 . ПМЦ 8647824 . ПМИД 34667120 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Вастенхау, Н.Л., Шир, А.Ф. (июнь 2012 г.). «Модификации двухвалентных гистонов в раннем эмбриогенезе» . Современное мнение в области клеточной биологии . 24 (3): 374–86. дои : 10.1016/j.ceb.2012.03.009 . ПМЦ 3372573 . ПМИД 22513113 .
- ^ Jump up to: а б с Бернштейн Б.Е., Миккельсен Т.С., Се Х, Камаль М., Хьюберт Д.Д., Кафф Дж., Фрай Б., Мейснер А., Верниг М., Плат К., Йениш Р., Вагшаль А., Фейл Р., Шрайбер С.Л., Ландер Э.С. (апрель 2006 г.). «Двухвалентная структура хроматина отмечает ключевые гены развития в эмбриональных стволовых клетках» . Клетка . 125 (2): 315–26. дои : 10.1016/j.cell.2006.02.041 . ПМИД 16630819 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Санс Л.А., Чемберлен С., Сабурен Дж.К., Хенкель А., Магнусон Т., Угнот Дж.П., Фейл Р., Арно П. (октябрь 2008 г.). «Моноаллельный двухвалентный домен хроматина контролирует тканеспецифичный импринтинг Grb10» . Журнал ЭМБО . 27 (19): 2523–32. дои : 10.1038/emboj.2008.142 . ПМК 2567399 . ПМИД 18650936 .
- ^ Фойгт П. (сентябрь 2012 г.). «Асимметрично модифицированные нуклеосомы» . Клетка . 151 (1): 181–93. дои : 10.1016/j.cell.2012.09.002 . ПМЦ 3498816 . ПМИД 23021224 .
- ^ Стэнтон Б.З., Ходжес К., Каларко Дж.П., Браун С.М., Ку В.Л., Кадоч С., Чжао К., Крэбтри Г.Р. (февраль 2017 г.). «Мутации АТФазы Smarca4 нарушают прямое вытеснение PRC1 из хроматина» . Природная генетика . 49 (2): 282–288. дои : 10.1038/ng.3735 . ПМК 5373480 . ПМИД 27941795 .