Домен Тюдоров
| ТУДОР домен | |||
|---|---|---|---|
 Структура домена TUDOR. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ТЮДОР | ||
| Пфам | PF00567 | ||
| Пфам Клан | CL0049 | ||
| ИнтерПро | ИПР008191 | ||
| УМНЫЙ | ТЮДОР | ||
| PROSITE | PDOC50304 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 3фдр / СКОПе / СУПФАМ | ||
| CDD | cd04508 | ||
| |||
В молекулярной биологии домен Тюдора представляет собой консервативный белка, структурный домен первоначально идентифицированный в белке Тюдора, кодируемом у дрозофилы . [ 1 ] Ген Tudor был обнаружен при скрининге дрозофилы на предмет материнских факторов, регулирующих эмбриональное развитие или фертильность. [ 2 ] Мутации здесь смертельны для потомства, что послужило основанием для названия Тюдор как отсылки к королю Тюдорам Генриху VIII и нескольким выкидышам, пережитым его женами. [ 1 ]
Структура
[ редактировать ]Домен Тюдора представляет собой участок белка длиной примерно 60 аминокислот, который сворачивается в SH3 -подобную структуру с пятицепочечной антипараллельной формой бета-цилиндра . [ 1 ] Домены Тюдора могут быть дополнительно организованы в функциональные единицы, состоящие либо из одного домена Тюдора, тандемных доменов Тюдора, либо гибридных доменов Тюдора, состоящих из двух доменов Тюдора, связанных антипараллельным бета-листом, образованным из их общих второй и третьей бета-цепей. [ 1 ] Существенным компонентом доменной структуры Тюдора является ароматосвязывающий каркас, образованный несколькими (обычно 4–5) остатками ароматических аминокислот. [ 1 ]
Взаимодействие с метилированными остатками
[ редактировать ]Домены Тюдора выполняют свои функции, распознавая и связывая метилированные остатки лизина и аргинина, что позволяет им функционировать как считыватели гистонов в эпигенетическом контексте. [ 1 ] Это происходит за счет катион-пи -взаимодействий между метилированным остатком Arg/Lys и ароматическими остатками ароматического связывающего каркаса домена Тюдора. [ 1 ] В зависимости от тюдоровского домена это взаимодействие может быть специфичным для состояния метилирования (моно-, ди- или триметилирование). [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Транскрипция и модификация ДНК
[ редактировать ]Белки домена Тюдора участвуют в эпигенетической регуляции и могут изменять транскрипцию, распознавая посттрансляционные модификации гистонов и выступая в качестве адаптерных белков. [ 2 ] Распознавание метилированных остатков гистонов аргинина и лизина приводит к привлечению нижестоящих эффекторов, что приводит к подавлению или активации хроматина в зависимости от белка домена Тюдора и контекста. [ 1 ] Например, человеческий белок TDRD3 связывает метилированные остатки аргинина и способствует транскрипции эстроген-чувствительных элементов. [ 3 ] И наоборот, Polycomb -подобный белок (PCL) действует как адаптер для рекрутирования компонентов репрессивного комплекса Polycomb 2 ( PRC2 ), метилтрансферазы гистона H3K27, которая подавляет транскрипцию. [ 4 ] Кроме того, белки домена Tudor могут подавлять транскрипцию, привлекая ДНК-метилтрансферазы для содействия метилированию ДНК и сборке гетерохроматина. [ 1 ] Белки домена Тюдора также выполняют функцию поддержания и распространения эпигенетических модификаций. [ 1 ]
Стабильность генома
[ редактировать ]Домен Тюдоров участвует в подавлении эгоистичных генетических элементов , таких как ретротранспозоны . [ 5 ] Эта функциональность реализуется как непосредственно посредством Tudor-содержащих белков, таких как Tdrd7, так и посредством синтеза piRNA . [ 6 ] Домены Тюдора необходимы для локализации белковых механизмов, участвующих в создании piRNA, таких как локализация белка Yb в теле Yb, сборка полюсной плазмы у дрозофилы и рекрутирование белков для загрузки Piwi piRNA. [ 5 ]
Реакция на повреждение ДНК
[ редактировать ]Человеческий p53-связывающий белок 1 (TRP53BP1) представляет собой белок домена Тюдора, участвующий в пути реакции на повреждение ДНК (DDR), который защищает геном от внешних раздражителей. [ 5 ] Это каскад событий, который определяет повреждение через адаптерные белки и запускает реакции, включая остановку клеточного цикла, восстановление ДНК, транскрипционные модификации и апоптоз. [ 5 ] Домен TRP53BP1s Tudor опосредует связывание с сенсорами, которые накапливаются в местах повреждения, а также действует как адаптер, способствующий рекрутированию эффекторов в поврежденные участки. [ 5 ] TRP53BP1 необходим для DDR, поскольку он играет очень сложную роль в регуляции и привлечении множества других участвующих белков. [ 5 ]
Метаболизм РНК
[ редактировать ]Белки с доменом Тудора, участвующие в метаболизме РНК, имеют расширенный домен Тудора, состоящий примерно из 180 аминокислот. [ 5 ] Эти белки содержат РНК-связывающие мотивы, направленные на РНК, или связываются с диметилированными аргининами белков, связанных с РНК. [ 5 ] Эти белки регулируют множество аспектов метаболизма РНК, включая процессинг, стабильность, трансляцию и пути малых РНК. [ 5 ] В частности, белок мотонейрона выживания (SMN) представляет собой белок домена Тюдора, который опосредует сборку мяРНП (малых ядерных рибонуклеопротеинов) путем связывания мяРНК и рекрутирования асимметрично диметилированных аргининов белков SM, которые образуют белковый компонент мяРНП. [ 5 ] SMN способствует созреванию мяРНП, которые необходимы для сборки сплайсосом и удаления интронов. [ 5 ]
Примеры
[ редактировать ]
Белки TP53BP1 (белок 1, связывающий опухолевый супрессор p53) и его делящихся дрожжей гомолог Crb2. [ 8 ] и JMJD2A (домен Jumonji, содержащий 2A) содержат либо тандемные, либо двойные домены Тюдора и распознают метилированные гистоны . [ 9 ] [ 10 ]
Структурно охарактеризованный домен Тудора в SMN человека ( выживание двигательного нейрона ) представляет собой сильно изогнутый антипараллельный β-лист, состоящий из пяти β-нитей с бочкообразной складкой и распознающий симметрично диметилированный аргинин . [ 11 ]
Другие белки, содержащие домен Tudor, включают AKAP1 (якорный белок 1 А-киназы). [ 12 ] и ARID4A (интерактивный домен 4A с богатым содержанием AT) среди других. Хорошо известным белком, содержащим домен Tudor, является коактиватор, содержащий домен стафилококковой нуклеазы 1 (SND1)/Tudor-SN/p100. [ 13 ] SND1 участвует в комплексе RISC и взаимодействует с онкогеном AEG-1. [ 14 ] SND1 также действует как онкоген и играет очень важную роль при ГЦК и раке толстой кишки. [ 15 ] Домен SND1 Tudor связывается с метилированным аргинином в белке PIWIL1. [ 16 ] Tudor, содержащий SND1, способствует опухолевому ангиогенезу при гепатоцеллюлярной карциноме человека посредством нового пути, который включает NF-каппаВ и миР-221. [ 17 ] Tudor SND1 также присутствует у Drosophila melanogaster . [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Ботуян М.В., Мер Г (2016). «Тюдоровские домены как считыватели метил-лизина и метил-аргинина». Передача сигналов хроматина и заболевания . Эльзевир. стр. 149–165. дои : 10.1016/b978-0-12-802389-1.00008-3 . ISBN 978-0-12-802389-1 .
- ^ Jump up to: а б Лу Р., Ван Г.Г. (ноябрь 2013 г.). «Тюдор: универсальное семейство «читателей» метилирования гистонов » . Тенденции биохимических наук . 38 (11): 546–55. дои : 10.1016/j.tibs.2013.08.002 . ПМЦ 3830939 . ПМИД 24035451 .
- ^ Ян Ю, Лу Ю, Эспехо А, Ву Дж, Сюй В, Лян С, Бедфорд М.Т. (декабрь 2010 г.). «TDRD3 представляет собой эффекторную молекулу для меток гистонов, метилированных аргинином» . Молекулярная клетка . 40 (6): 1016–23. doi : 10.1016/j.molcel.2010.11.024 . ПМК 3090733 . ПМИД 21172665 .
- ^ Цай Л., Ротбарт С.Б., Лу Р., Сюй Б., Чен В.И., Трипати А. и др. (февраль 2013 г.). «Тюдоровский мотив полисотовых белков, вызывающий метилирование H3K36, опосредует нацеливание комплекса PRC2» . Молекулярная клетка . 49 (3): 571–82. doi : 10.1016/j.molcel.2012.11.026 . ПМЦ 3570589 . ПМИД 23273982 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Пек Дж.В., Ананд А., Кай Т. (июль 2012 г.). «Белки с доменом Тюдора в разработке» . Разработка . 139 (13): 2255–66. дои : 10.1242/dev.073304 . ПМИД 22669818 . S2CID 26275277 .
- ^ Jump up to: а б Ин М., Чен Д. (январь 2012 г.). «Белки, содержащие тюдоровский домен Drosophila melanogaster» . Развитие, рост и дифференциация . 54 (1): 32–43. дои : 10.1111/j.1440-169x.2011.01308.x . ПМИД 23741747 . S2CID 23227910 .
- ^ Озбоячи М, Гурсой А, Эрман Б, Кескин О (март 2011 г.). «Молекулярное распознавание хвостов гистонов H3/H4 тюдоровскими доменами JMJD2A: сравнительное исследование методом молекулярной динамики» . ПЛОС ОДИН . 6 (3): e14765. Бибкод : 2011PLoSO...614765O . дои : 10.1371/journal.pone.0014765 . ПМК 3064570 . ПМИД 21464980 .
- ^ Ботуян М.В., Ли Дж., Уорд И.М., Ким Дж.Э., Томпсон Дж.Р., Чен Дж., Мер Дж. (декабрь 2006 г.). «Структурная основа специфического для состояния метилирования распознавания гистона H4-K20 с помощью 53BP1 и Crb2 при репарации ДНК» . Клетка . 127 (7): 1361–73. дои : 10.1016/j.cell.2006.10.043 . ПМК 1804291 . ПМИД 17190600 .
- ^ Хуан Ю, Фанг Дж, Бедфорд М.Т., Чжан Ю, Сюй Р.М. (май 2006 г.). «Распознавание метилирования лизина-4 гистона H3 двойным тюдоровским доменом JMJD2A». Наука . 312 (5774): 748–51. Бибкод : 2006Sci...312..748H . дои : 10.1126/science.1125162 . ПМИД 16601153 . S2CID 20036710 .
- ^ Ли Дж., Томпсон Дж.Р., Ботуян М.В., Мер Дж. (январь 2008 г.). «Различные режимы связывания определяют распознавание JMJD2A-tudor метилированных гистонов H3K4 и H4K20» . Структурная и молекулярная биология природы . 15 (1): 109–11. дои : 10.1038/nsmb1326 . ПМК 2211384 . ПМИД 18084306 .
- ^ Спрангерс Р., Гровс М.Р., Синнинг И., Саттлер М. (март 2003 г.). «Рентгеновские и ЯМР-структуры высокого разрешения домена SMN Tudor: конформационные изменения в сайте связывания для симметрично диметилированных остатков аргинина». Журнал молекулярной биологии . 327 (2): 507–20. дои : 10.1016/s0022-2836(03)00148-7 . ПМИД 12628254 .
- ^ Рогне М., Ландсверк Х.Б., Ван Эйнде А., Бёлленс М., Боллен М., Коллас П., Кюнцигер Т. (декабрь 2006 г.). «Домен KH-Tudor белка 149, закрепляющего a-киназы, опосредует РНК-зависимую самоассоциацию». Биохимия . 45 (50): 14980–9. дои : 10.1021/bi061418y . ПМИД 17154535 .
- ^ Коди А.А., Кеттинг Р.Ф., Хаммонд С.М., Денли А.М., Батхорн А.М., Топс Б.Б. и др. (сентябрь 2003 г.). «Гомолог микрококковой нуклеазы в эффекторных комплексах РНКи». Природа . 425 (6956): 411–4. Бибкод : 2003Natur.425..411C . дои : 10.1038/nature01956 . ПМИД 14508492 . S2CID 4410688 .
- ^ Ю Б.К., Сантекадур П.К., Гредлер Р., Чен Д., Эмдад Л., Бхутия С. и др. (май 2011 г.). «Повышенная активность РНК-индуцированного комплекса молчания (RISC) способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы» . Гепатология . 53 (5): 1538–48. дои : 10.1002/hep.24216 . ПМК 3081619 . ПМИД 21520169 .
- ^ Ю Б.К., Эмдад Л., Ли С.Г., Су З.З., Сантекадур П., Чен Д. и др. (апрель 2011 г.). «Ген-1 с повышенным содержанием астроцитов (AEG-1): многофункциональный регулятор нормальной и аномальной физиологии» . Фармакология и терапия . 130 (1): 1–8. doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.01.008 . ПМК 3043119 . ПМИД 21256156 .
- ^ Лю К., Чен С., Го Ю, Лам Р., Бянь С., Сюй С. и др. (октябрь 2010 г.). «Структурная основа распознавания аргинин-метилированных белков Piwi расширенным доменом Тюдора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (43): 18398–403. Бибкод : 2010PNAS..10718398L . дои : 10.1073/pnas.1013106107 . ПМЦ 2972943 . ПМИД 20937909 .
- ^ Сантекадур П.К., Дас С.К., Гредлер Р., Чен Д., Шривастава Дж., Робертсон С. и др. (апрель 2012 г.). «Многофункциональный белковый домен стафилококковой нуклеазы, содержащий 1 (SND1), способствует ангиогенезу опухоли при гепатоцеллюлярной карциноме человека посредством нового пути, который включает ядерный фактор κB и миР-221» . Журнал биологической химии . 287 (17): 13952–8. дои : 10.1074/jbc.M111.321646 . ПМК 3340184 . ПМИД 22396537 .