БРД4
БРД4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | BRD4 , CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, бромодомен, содержащий 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 608749 ; МГИ : 1888520 ; Гомологен : 137685 ; Генные карты : BRD4 ; ОМА : BRD4 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Бромодомен-содержащий белок 4 представляет собой белок , который у человека кодируется BRD4 геном . [ 5 ] [ 6 ]
BRD4 является членом семейства BET (бромодомен и дополнительный терминальный домен), которое также включает BRD2 , BRD3 и BRDT . [ 7 ] BRD4, как и другие члены семейства BET, содержит два бромодомена , которые распознают ацетилированные остатки лизина . [ 8 ] BRD4 также имеет расширенный C-концевой домен с небольшой гомологией последовательностей с другими членами семейства BET. [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Два бромодомена в BRD4, называемые BD1 и BD2, состоят из 4 альфа-спиралей, соединенных двумя петлями . [ 9 ] Доменная структура ET состоит из трех альфа-спиралей и петли. [ 10 ] С-концевой домен BRD4 участвует в стимулировании транскрипции генов посредством взаимодействия с фактором элонгации транскрипции P-TEFb и РНК-полимеразой II . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, гомологичен мышиному белку MCAP, который связывается с хромосомами во время митоза, и человеческому белку BRD2 (RING3), серин/треониновой киназе . Каждый из этих белков содержит два бромодомена, мотив консервативной последовательности , который может участвовать в нацеливании на хроматин . Этот ген участвует в качестве мишени транслокации t(15;19)(q13;p13.1) хромосомы 19, которая определяет карциному средней линии NUT . Описаны два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта. [ 6 ]
Роль в раке
[ редактировать ]Большинство случаев карциномы средней линии NUT связаны с транслокацией BRD4 гена генами NUT . [ 14 ] BRD4 часто необходим для экспрессии Myc и других онкогенов, «управляющих опухолью», при гематологических раковых заболеваниях, включая множественную миелому , острый миелогенный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. [ 15 ]
BRD4 является основной мишенью ингибиторов BET . [ 15 ] [ 16 ] класс фармацевтических препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания.
Взаимодействия
[ редактировать ]Примечательно, что BRD4 взаимодействует с P-TEFb через свой домен взаимодействия P-TEFb (PID), тем самым стимулируя его киназную активность и стимулируя фосфорилирование карбокси-концевого домена (CTD) РНК-полимеразы II . [ 17 ] Недавний обзор. [ 18 ]
Было показано, что BRD4 взаимодействует с GATA1 . [ 19 ] JMJD6 , [ 20 ] RFC2 , [ 21 ] RFC3 , [ 21 ] RFC1 , [ 21 ] RFC4 [ 21 ] и RFC5 . [ 21 ]
BRD4 также участвует в связывании с диацетилированным белком Twist , и было показано, что нарушение этого взаимодействия подавляет онкогенез при базальноподобном раке молочной железы. [ 22 ]
Также было показано, что BRD4 взаимодействует с различными ингибиторами, такими как MS417; Было показано, что ингибирование BRD4 с помощью MS417 снижает активность NF-κB , наблюдаемую при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек. [ 23 ] BRD4 также взаимодействует с апабеталоном (RVX-208), [ 24 ] который оценивается для лечения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000141867 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024002 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Дей А., Элленберг Дж., Фарина А., Коулман А.Е., Маруяма Т., Скиортино С., Липпинкотт-Шварц Дж., Озато К. (сентябрь 2000 г.). «Бромодоменный белок MCAP связывается с митотическими хромосомами и влияет на переход G(2)-к-M» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (17): 6537–49. дои : 10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000 . ПМК 86127 . ПМИД 10938129 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: бромодомен BRD4, содержащий 4» .
- ^ Перейти обратно: а б Цзэн Л., Чжоу М.М. (февраль 2002 г.). «Бромодомен: домен, связывающий ацетиллизин». Письма ФЭБС . 513 (1): 124–8. дои : 10.1016/s0014-5793(01)03309-9 . ПМИД 11911891 . S2CID 29706103 .
- ^ Ши Дж., Вакоч Ч.Р. (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . ПМЦ 4236231 . ПМИД 24905006 .
- ^ Девайя Б.Н., Сингер DS (1 января 2013 г.). «Два лица brd4: митотическая закладка и стержень транскрипции» . Транскрипция . 4 (1): 13–17. дои : 10.4161/trns.22542 . ПМК 3644036 . ПМИД 23131666 .
- ^ Ву С.Ю., Чан К.М. (май 2007 г.). «Двойной бромодомен-содержащий хроматиновый адаптер Brd4 и регуляция транскрипции» . Журнал биологической химии . 282 (18): 13141–5. дои : 10.1074/jbc.r700001200 . ПМИД 17329240 .
- ^ Ицен, Ф; Грайфенберг, АК; Бёскен, Калифорния; Гейер, М. (2014). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7577–90. дои : 10.1093/nar/gku449 . ПМК 4081074 . ПМИД 24860166 .
- ^ Джонкерс, я; Лис, Джей Ти (2015). «Освоение удлинения транскрипции с помощью РНК-полимеразы II» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 16 (3): 167–77. дои : 10.1038/nrm3953 . ПМЦ 4782187 . ПМИД 25693130 .
- ^ Ян, З; Йик, Дж. Х.; Чен, Р; Он, Н; Джанг, МК; Озато, К; Чжоу, Кью (2005). «Привлечение P-TEFb для стимуляции элонгации транскрипции белком бромодомена Brd4» . Молекулярная клетка . 19 (4): 535–45. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.029 . ПМИД 16109377 .
- ^ Французская Калифорния (июнь 2010 г.). «Демистифицированная молекулярная патология карцином средней линии NUT». Журнал клинической патологии . 63 (6): 492–6. дои : 10.1136/jcp.2007.052902 . ПМИД 18552174 . S2CID 2200842 .
- ^ Перейти обратно: а б Да Коста, Д.; Агатангелу, А.; Перри, Т.; Уэстон, В.; Петерманн, Э.; Златанов, А.; Олдрейв, К.; Вэй, В.; Стюарт, Г. (19 июля 2013 г.). «Ингибирование BET как одиночный или комбинированный терапевтический подход при первичном педиатрическом остром лимфобластном лейкозе B-предшественника» . Журнал рака крови . 3 (7): е126. дои : 10.1038/bcj.2013.24 . ПМК 3730202 . ПМИД 23872705 .
- ^ Ши Дж., Вакоч Ч.Р. (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–36. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . ПМЦ 4236231 . ПМИД 24905006 .
- ^ Ицен Ф., Грайфенберг А.К., Бёскен К.А., Гейер М. (июль 2014 г.). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7577–7590. дои : 10.1093/nar/gku449 . ПМК 4081074 . ПМИД 24860166 .
- ^ Куарежма, Эй Джей; Бугай А; Барборик М. (2016). «Взлом контроля элонгации РНК-полимеразы II с помощью 7SK snRNP и P-TEFb» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (8): 7527–7539. дои : 10.1093/nar/gkw585 . ПМК 5027500 . ПМИД 27369380 .
- ^ Ламоника Дж.М., Дэн В., Кадауке С., Кэмпбелл А.Е., Гамсьегер Р., Ван Х., Ченг Ю., Биллин А.Н., Хардисон Р.К., Маккей Дж.П., Блобель Г.А. (май 2011 г.). «Бромодоменный белок Brd3 связывается с ацетилированным GATA1, способствуя занятию им хроматина в генах-мишенях эритроида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (22): E159–68. дои : 10.1073/pnas.1102140108 . ПМК 3107332 . ПМИД 21536911 .
- ^ Лю В, Ма Ц, Вонг К, Ли В, Оги К, Чжан Дж, Аггарвал А.К., Розенфельд М.Г. (декабрь 2013 г.). «Brd4 и JMJD6-ассоциированные усилители антипаузы в регуляции высвобождения транскрипционной паузы» . Клетка . 155 (7): 1581–95. дои : 10.1016/j.cell.2013.10.056 . ПМЦ 3886918 . ПМИД 24360279 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Маруяма Т., Фарина А., Дей А., Чеонг Дж., Бермудес В.П., Тамура Т., Скиортино С., Шуман Дж., Гурвиц Дж., Озато К. (сентябрь 2002 г.). «Бромодоменовый белок млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации C и ингибирует переход к S-фазе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509–20. дои : 10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002 . ПМК 135621 . ПМИД 12192049 .
- ^ Ши Дж, Ван Й, Цзэн Л, Ву Й, Дэн Дж, Чжан Q, Линь Й, Ли Дж, Кан Т, Тао М, Русинова Е, Чжан Г, Ван С, Чжу Х, Яо Дж, Цзэн YX, Эверс БМ , Чжоу М.М., Чжоу Б.П. (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия BRD4 с диацетилированным Twist подавляет онкогенез при базальноподобном раке молочной железы» . Раковая клетка . 25 (2): 210–225. дои : 10.1016/j.ccr.2014.01.028 . ПМК 4004960 . ПМИД 24525235 .
- ^ Чжан Г., Лю Р., Чжун Ю., Плотников А.Н., Чжан В., Цзэн Л., Русинова Е., Герона-Неварро Г., Мошкина Н., Джошуа Дж., Чуанг П.Ю., Олмейер М., Хэ Дж.К., Чжоу М.М. (август 2012 г.). «Понижение регуляции транскрипционной активности NF-κB при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек путем ингибирования BRD4» . Журнал биологической химии . 287 (34): 28840–28851. дои : 10.1074/jbc.M112.359505 . ПМЦ 3436579 . ПМИД 22645123 .
- ^ Маклюр К.Г., Геснер Э.М., Цудзикава Л., Харенко О.А., Аттвелл С., Кампо Е., Васиак С., Штейн А., Уайт А., Фонтано Е., Суто Р.К., Вонг Н.К., Вагнер Г.С., Хансен Х.К., Янг П.Р. (31 декабря 2013 г.). «RVX-208, индуктор ApoA-I у человека, является антагонистом бромодомена BET» . ПЛОС ОДИН . 8 (12): е83190. Бибкод : 2013PLoSO...883190M . дои : 10.1371/journal.pone.0083190 . ПМК 3877016 . ПМИД 24391744 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Французский CA, Миёси I, Астер Дж.К., Кубониши I, Кролл Т.Г., Дал Син П., Варгас С.О., Перес-Атайде А.Р., Флетчер Дж.А. (декабрь 2001 г.). «Перестройка гена бромодомена BRD4 при агрессивной карциноме с транслокацией t (15;19)» . Американский журнал патологии . 159 (6): 1987–92. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63049-0 . ПМК 1850578 . ПМИД 11733348 .
- Маруяма Т., Фарина А., Дей А., Чеонг Дж., Бермудес В.П., Тамура Т., Скиортино С., Шуман Дж., Гурвиц Дж., Озато К. (сентябрь 2002 г.). «Бромодоменовый белок млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации C и ингибирует переход к S-фазе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509–20. дои : 10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002 . ПМК 135621 . ПМИД 12192049 .
- Французский CA, Миёси I, Кубониши I, Гриер Х.Э., Перес-Атайде А.Р., Флетчер Дж.А. (январь 2003 г.). «Слитый онкоген BRD4-NUT: новый механизм агрессивной карциномы». Исследования рака . 63 (2): 304–7. ПМИД 12543779 .
- Ю Дж., Кройл Дж.Л., Нисимура А., Озато К., Хоули П.М. (апрель 2004 г.). «Взаимодействие белка E2 бычьего папилломавируса с Brd4 привязывает вирусную ДНК к митотическим хромосомам» . Клетка . 117 (3): 349–60. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00402-7 . ПМИД 15109495 . S2CID 14781328 .
- Колланд Ф, Жак Икс, Труплен В, Мужен С, Гроазело С, Гамбургер А, Мейл А, Войчик Дж, Легрен П, Готье ЖМ (июль 2004 г.). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека» . Геномные исследования . 14 (7): 1324–32. дои : 10.1101/гр.2334104 . ПМК 442148 . ПМИД 15231748 .
- Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж.Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кэнтли Л.К., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Крупномасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12130–5. Бибкод : 2004PNAS..10112130B . дои : 10.1073/pnas.0404720101 . ПМК 514446 . ПМИД 15302935 .
- Фарина А., Хаттори М., Цинь Дж., Накатани Ю., Минато Н., Озато К. (октябрь 2004 г.). «Бромодоменный белок Brd4 связывается с GTPase-активирующим SPA-1, модулируя его активность и субклеточную локализацию» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (20): 9059–69. дои : 10.1128/MCB.24.20.9059-9069.2004 . ПМК 517877 . ПМИД 15456879 .
- Бакстер М.К., Макфиллипс М.Г., Озато К., Макбрайд А.А. (апрель 2005 г.). «Митотическая хромосомосвязывающая активность белка Е2 папилломавируса коррелирует с взаимодействием с клеточным хромосомным белком Brd4» . Журнал вирусологии . 79 (8): 4806–18. doi : 10.1128/JVI.79.8.4806-4818.2005 . ПМЦ 1069523 . ПМИД 15795266 .
- Харуки Н., Кавагути К.С., Эйхенбергер С., Массион П.П., Гонсалес А., Газдар А.Ф., Минна Дж.Д., Карбоне Д.П., Данг Т.П. (июль 2005 г.). «Клонированный продукт слияния редкого t(15;19)(q13.2;p13.1) ингибирует S-фазу in vitro» . Журнал медицинской генетики . 42 (7): 558–64. дои : 10.1136/jmg.2004.029686 . ПМК 1736105 . ПМИД 15994877 .
- Швайгер М.Р., Ю Дж., Хоули П.М. (май 2006 г.). «Бромодоменовый белок 4 опосредует функцию активации транскрипции E2 папилломавируса» . Журнал вирусологии . 80 (9): 4276–85. doi : 10.1128/JVI.80.9.4276-4285.2006 . ПМЦ 1472042 . ПМИД 16611886 .
- Ву С.Ю., Ли А.Ю., Хоу С.Ю., Кемпер Дж.К., Эрджумент-Бромейдж Х., Темпст П., Чан К.М. (сентябрь 2006 г.). «Brd4 связывает нацеливание на хроматин с подавлением транскрипции ВПЧ» . Гены и развитие . 20 (17): 2383–96. дои : 10.1101/gad.1448206 . ПМК 1560413 . ПМИД 16921027 .
- Ю Дж., Шринивасан В., Денис Г.В., Харрингтон В.Дж., Баллестас М.Е., Кэй К.М., Хоули П.М. (сентябрь 2006 г.). «Ядерный антиген, связанный с латентной латентностью вируса герпеса, связанный с саркомой Капоши, взаимодействует с бромодоменным белком Brd4 на митотических хромосомах хозяина» . Журнал вирусологии . 80 (18): 8909–19. дои : 10.1128/JVI.00502-06 . ПМК 1563901 . ПМИД 16940503 .
- Сенешаль Х., Пуарье Г.Г., Куломб Б., Лайминс Л.А., Аршамбо Дж. (февраль 2007 г.). «Аминокислотные замены, которые специфически нарушают транскрипционную активность папилломавируса Е2, влияют на связывание с длинной изоформой Brd4» . Вирусология . 358 (1): 10–7. дои : 10.1016/j.virol.2006.08.035 . ПМИД 17023018 .
- Олсен Дж.В., Благоев Б., Гнад Ф., Мачек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–48. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . ПМИД 17081983 . S2CID 7827573 .
- Аббате Э.А., Войтенляйтнер С., Ботчан М.Р. (декабрь 2006 г.). «Структура связывающего ДНК папилломавирусного комплекса E2:Brd4 и пептида, который устраняет хромосомную ассоциацию ВПЧ» . Молекулярная клетка . 24 (6): 877–89. doi : 10.1016/j.molcel.2006.11.002 . ПМИД 17189190 .
- Швайгер М.Р., Оттингер М., Ю Дж., Хоули П.М. (сентябрь 2007 г.). «Brd4-независимая функция репрессии транскрипции белков e2 папилломавируса» . Журнал вирусологии . 81 (18): 9612–22. дои : 10.1128/JVI.00447-07 . ПМК 2045424 . ПМИД 17626100 .
- Бисгроув Д.А., Махмуди Т., Хенкляйн П., Вердин Э. (август 2007 г.). «Консервативный домен BRD4, взаимодействующий с P-TEFb, ингибирует транскрипцию ВИЧ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13690–5. Бибкод : 2007PNAS..10413690B . дои : 10.1073/pnas.0705053104 . ЧВК 1959443 . ПМИД 17690245 .