Jump to content

БРД4

БРД4
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы BRD4 , CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, бромодомен, содержащий 4
Внешние идентификаторы Опустить : 608749 ; МГИ : 1888520 ; Гомологен : 137685 ; Генные карты : BRD4 ; ОМА : BRD4 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_014299
НМ_058243
НМ_001330384
НМ_001379291
НМ_001379292

НМ_001286630
НМ_020508
НМ_198094

RefSeq (белок)

НП_001317313
НП_055114
НП_490597
НП_001366220
НП_001366221

НП_001273559
НП_065254
НП_932762

Местоположение (UCSC) Чр 19: 15,24 – 15,33 Мб Чр 17: 32,2 – 32,28 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Бромодомен-содержащий белок 4 представляет собой белок , который у человека кодируется BRD4 геном . [ 5 ] [ 6 ]

BRD4 является членом семейства BET (бромодомен и дополнительный терминальный домен), которое также включает BRD2 , BRD3 и BRDT . [ 7 ] BRD4, как и другие члены семейства BET, содержит два бромодомена , которые распознают ацетилированные остатки лизина . [ 8 ] BRD4 также имеет расширенный C-концевой домен с небольшой гомологией последовательностей с другими членами семейства BET. [ 7 ]

Структура

[ редактировать ]

Два бромодомена в BRD4, называемые BD1 и BD2, состоят из 4 альфа-спиралей, соединенных двумя петлями . [ 9 ] Доменная структура ET состоит из трех альфа-спиралей и петли. [ 10 ] С-концевой домен BRD4 участвует в стимулировании транскрипции генов посредством взаимодействия с фактором элонгации транскрипции P-TEFb и РНК-полимеразой II . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Белок, кодируемый этим геном, гомологичен мышиному белку MCAP, который связывается с хромосомами во время митоза, и человеческому белку BRD2 (RING3), серин/треониновой киназе . Каждый из этих белков содержит два бромодомена, мотив консервативной последовательности , который может участвовать в нацеливании на хроматин . Этот ген участвует в качестве мишени транслокации t(15;19)(q13;p13.1) хромосомы 19, которая определяет карциному средней линии NUT . Описаны два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта. [ 6 ]

Роль в раке

[ редактировать ]

Большинство случаев карциномы средней линии NUT связаны с транслокацией BRD4 гена генами NUT . [ 14 ] BRD4 часто необходим для экспрессии Myc и других онкогенов, «управляющих опухолью», при гематологических раковых заболеваниях, включая множественную миелому , острый миелогенный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. [ 15 ]

BRD4 является основной мишенью ингибиторов BET . [ 15 ] [ 16 ] класс фармацевтических препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Примечательно, что BRD4 взаимодействует с P-TEFb через свой домен взаимодействия P-TEFb (PID), тем самым стимулируя его киназную активность и стимулируя фосфорилирование карбокси-концевого домена (CTD) РНК-полимеразы II . [ 17 ] Недавний обзор. [ 18 ]

Было показано, что BRD4 взаимодействует с GATA1 . [ 19 ] JMJD6 , [ 20 ] RFC2 , [ 21 ] RFC3 , [ 21 ] RFC1 , [ 21 ] RFC4 [ 21 ] и RFC5 . [ 21 ]

BRD4 также участвует в связывании с диацетилированным белком Twist , и было показано, что нарушение этого взаимодействия подавляет онкогенез при базальноподобном раке молочной железы. [ 22 ]

Также было показано, что BRD4 взаимодействует с различными ингибиторами, такими как MS417; Было показано, что ингибирование BRD4 с помощью MS417 снижает активность NF-κB , наблюдаемую при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек. [ 23 ] BRD4 также взаимодействует с апабеталоном (RVX-208), [ 24 ] который оценивается для лечения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний .

  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000141867 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024002 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Дей А., Элленберг Дж., Фарина А., Коулман А.Е., Маруяма Т., Скиортино С., Липпинкотт-Шварц Дж., Озато К. (сентябрь 2000 г.). «Бромодоменный белок MCAP связывается с митотическими хромосомами и влияет на переход G(2)-к-M» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (17): 6537–49. дои : 10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000 . ПМК   86127 . ПМИД   10938129 .
  6. ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: бромодомен BRD4, содержащий 4» .
  7. ^ Перейти обратно: а б Цзэн Л., Чжоу М.М. (февраль 2002 г.). «Бромодомен: домен, связывающий ацетиллизин». Письма ФЭБС . 513 (1): 124–8. дои : 10.1016/s0014-5793(01)03309-9 . ПМИД   11911891 . S2CID   29706103 .
  8. ^ Ши Дж., Вакоч Ч.Р. (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . ПМЦ   4236231 . ПМИД   24905006 .
  9. ^ Девайя Б.Н., Сингер DS (1 января 2013 г.). «Два лица brd4: митотическая закладка и стержень транскрипции» . Транскрипция . 4 (1): 13–17. дои : 10.4161/trns.22542 . ПМК   3644036 . ПМИД   23131666 .
  10. ^ Ву С.Ю., Чан К.М. (май 2007 г.). «Двойной бромодомен-содержащий хроматиновый адаптер Brd4 и регуляция транскрипции» . Журнал биологической химии . 282 (18): 13141–5. дои : 10.1074/jbc.r700001200 . ПМИД   17329240 .
  11. ^ Ицен, Ф; Грайфенберг, АК; Бёскен, Калифорния; Гейер, М. (2014). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7577–90. дои : 10.1093/nar/gku449 . ПМК   4081074 . ПМИД   24860166 .
  12. ^ Джонкерс, я; Лис, Джей Ти (2015). «Освоение удлинения транскрипции с помощью РНК-полимеразы II» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 16 (3): 167–77. дои : 10.1038/nrm3953 . ПМЦ   4782187 . ПМИД   25693130 .
  13. ^ Ян, З; Йик, Дж. Х.; Чен, Р; Он, Н; Джанг, МК; Озато, К; Чжоу, Кью (2005). «Привлечение P-TEFb для стимуляции элонгации транскрипции белком бромодомена Brd4» . Молекулярная клетка . 19 (4): 535–45. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.029 . ПМИД   16109377 .
  14. ^ Французская Калифорния (июнь 2010 г.). «Демистифицированная молекулярная патология карцином средней линии NUT». Журнал клинической патологии . 63 (6): 492–6. дои : 10.1136/jcp.2007.052902 . ПМИД   18552174 . S2CID   2200842 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Да Коста, Д.; Агатангелу, А.; Перри, Т.; Уэстон, В.; Петерманн, Э.; Златанов, А.; Олдрейв, К.; Вэй, В.; Стюарт, Г. (19 июля 2013 г.). «Ингибирование BET как одиночный или комбинированный терапевтический подход при первичном педиатрическом остром лимфобластном лейкозе B-предшественника» . Журнал рака крови . 3 (7): е126. дои : 10.1038/bcj.2013.24 . ПМК   3730202 . ПМИД   23872705 .
  16. ^ Ши Дж., Вакоч Ч.Р. (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–36. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . ПМЦ   4236231 . ПМИД   24905006 .
  17. ^ Ицен Ф., Грайфенберг А.К., Бёскен К.А., Гейер М. (июль 2014 г.). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7577–7590. дои : 10.1093/nar/gku449 . ПМК   4081074 . ПМИД   24860166 .
  18. ^ Куарежма, Эй Джей; Бугай А; Барборик М. (2016). «Взлом контроля элонгации РНК-полимеразы II с помощью 7SK snRNP и P-TEFb» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (8): 7527–7539. дои : 10.1093/nar/gkw585 . ПМК   5027500 . ПМИД   27369380 .
  19. ^ Ламоника Дж.М., Дэн В., Кадауке С., Кэмпбелл А.Е., Гамсьегер Р., Ван Х., Ченг Ю., Биллин А.Н., Хардисон Р.К., Маккей Дж.П., Блобель Г.А. (май 2011 г.). «Бромодоменный белок Brd3 связывается с ацетилированным GATA1, способствуя занятию им хроматина в генах-мишенях эритроида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (22): E159–68. дои : 10.1073/pnas.1102140108 . ПМК   3107332 . ПМИД   21536911 .
  20. ^ Лю В, Ма Ц, Вонг К, Ли В, Оги К, Чжан Дж, Аггарвал А.К., Розенфельд М.Г. (декабрь 2013 г.). «Brd4 и JMJD6-ассоциированные усилители антипаузы в регуляции высвобождения транскрипционной паузы» . Клетка . 155 (7): 1581–95. дои : 10.1016/j.cell.2013.10.056 . ПМЦ   3886918 . ПМИД   24360279 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д и Маруяма Т., Фарина А., Дей А., Чеонг Дж., Бермудес В.П., Тамура Т., Скиортино С., Шуман Дж., Гурвиц Дж., Озато К. (сентябрь 2002 г.). «Бромодоменовый белок млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации C и ингибирует переход к S-фазе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509–20. дои : 10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002 . ПМК   135621 . ПМИД   12192049 .
  22. ^ Ши Дж, Ван Й, Цзэн Л, Ву Й, Дэн Дж, Чжан Q, Линь Й, Ли Дж, Кан Т, Тао М, Русинова Е, Чжан Г, Ван С, Чжу Х, Яо Дж, Цзэн YX, Эверс БМ , Чжоу М.М., Чжоу Б.П. (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия BRD4 с диацетилированным Twist подавляет онкогенез при базальноподобном раке молочной железы» . Раковая клетка . 25 (2): 210–225. дои : 10.1016/j.ccr.2014.01.028 . ПМК   4004960 . ПМИД   24525235 .
  23. ^ Чжан Г., Лю Р., Чжун Ю., Плотников А.Н., Чжан В., Цзэн Л., Русинова Е., Герона-Неварро Г., Мошкина Н., Джошуа Дж., Чуанг П.Ю., Олмейер М., Хэ Дж.К., Чжоу М.М. (август 2012 г.). «Понижение регуляции транскрипционной активности NF-κB при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек путем ингибирования BRD4» . Журнал биологической химии . 287 (34): 28840–28851. дои : 10.1074/jbc.M112.359505 . ПМЦ   3436579 . ПМИД   22645123 .
  24. ^ Маклюр К.Г., Геснер Э.М., Цудзикава Л., Харенко О.А., Аттвелл С., Кампо Е., Васиак С., Штейн А., Уайт А., Фонтано Е., Суто Р.К., Вонг Н.К., Вагнер Г.С., Хансен Х.К., Янг П.Р. (31 декабря 2013 г.). «RVX-208, индуктор ApoA-I у человека, является антагонистом бромодомена BET» . ПЛОС ОДИН . 8 (12): е83190. Бибкод : 2013PLoSO...883190M . дои : 10.1371/journal.pone.0083190 . ПМК   3877016 . ПМИД   24391744 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 414c93d584b5fe63592ccc85624e7293__1710156720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/41/93/414c93d584b5fe63592ccc85624e7293.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
BRD4 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)