Апабеталон
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-[4-(2-Гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил]-5,7-диметокси-4(3H ) -хиназолинон
| |
| Другие имена
РВХ208, РВХ-208
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.242.963 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 20 Н 22 Н 2 О 5 | |
| Молярная масса | 370.405 g·mol −1 |
| Плотность | 1,3±0,1 г/см 3 |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
| |
| Предупреждение | |
| H371 | |
| П260 , П264 , П270 , П309+П311 , П405 , П501 | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Апабеталон (коды разработки RVX 208 , RVX-208 и RVX000222 ) [ 1 ] представляет собой небольшую молекулу, доступную для перорального применения, созданную Resverlogix Corp. [ 2 ] который оценивается в клинических испытаниях для лечения атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). [ 3 ] [ 4 ] В ходе II фазы клинического исследования ASSURE у пациентов с ангиографической ишемической болезнью сердца и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х) апабеталон не показал большего увеличения уровней ЛПВП - холестерина (ЛПВП-Х) и аполипопротеина AI (АпоА-I). или постепенной регрессии атеросклероза, чем прием плацебо, вызывая при этом статистически значимо более высокую частоту повышения уровня ферментов печени. [ 5 ] Однако объединенный анализ эффекта апабеталона в трех клинических исследованиях II фазы ASSERT, ASSURE и SUSTAIN продемонстрировал повышение уровней ЛПВП - холестерина (ЛПВП-c) и аполипопротеина AI (ApoA-I), а также снижение частоты серьезные неблагоприятные сердечные события (MACE). [ 6 ] Снижение MACE было более глубоким у пациентов с сахарным диабетом . В краткосрочном исследовании с участием преддиабетиков благоприятные изменения в метаболизме глюкозы наблюдались у пациентов, получавших апабеталон. [ 7 ] Международное многоцентровое исследование III фазы «Влияние RVX000222 на время возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа высокого риска и ишемической болезнью сердца» (BETonMACE) началось в октябре 2015 года. [ 8 ] Исследование призвано определить, может ли апабеталон в сочетании со статинами снизить частоту сердечных событий по сравнению с лечением только статинами .
Механизм действия
[ редактировать ]Молекулярными мишенями апабеталона являются белки бромодомена и экстраконцевого домена (BET), в частности член семейства BET BRD4 . [ 9 ] [ 10 ] Белки BET, содержащие два бромодомена , [ 11 ] взаимодействуют с ацетилированными лизинами на гистонах, связанных с ДНК, и регулируют транскрипцию генов посредством эпигенетического механизма. Апабеталон избирательно связывается со вторым бромодоменом (BD2). Когда апабеталон связывается с BRD4, он влияет на ключевые биологические процессы, которые способствуют сердечно-сосудистым заболеваниям, такие как уровень холестерина и воспаление . [ 12 ]
Апабеталон стимулирует ApoA-I экспрессию гена и выработку белка. [ 9 ] [ 13 ] ApoA-I является основным белковым компонентом липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), который может переносить холестерин из атеросклеротических бляшек в артериях в печень для выведения через путь обратного транспорта холестерина (RCT). Считается, что этот процесс стабилизирует бляшку, чтобы избежать коронарных событий. Клинические испытания показали, что апабеталон повышает уровень ApoA-I и ЛПВП. [ 12 ] Кроме того, сыворотка людей, принимавших апабеталон, имела увеличенную способность оттока холестерина, что указывает на образование ЛПВП в ответ на функции апабеталона в РКИ. [ 13 ]
Воспаление также является основной причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний . Как индукция ApoA-I , так и противовоспалительный эффект являются общими свойствами ингибиторов BET . В клинических исследованиях более благоприятное влияние апабеталона на прогрессирование ишемической болезни сердца наблюдалось у пациентов с повышенным уровнем маркеров воспаления. [ 14 ] В доклинических моделях также сообщалось, что апабеталон уменьшает воспаление. [ 15 ] Последующие исследования показали, что апабеталон воздействует на несколько процессов, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний. [ 12 ] Воздействие на любой из этих путей, независимо или в совокупности, может способствовать снижению заболеваемости MACE, наблюдаемой в клинических исследованиях .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Э. Макнил, RVX-208, стимулятор экспрессии гена аполипопротеина AI для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, Текущее мнение об исследуемых лекарствах, 11 (2010) 357-364.
- ^ «Главная — Resverlogix Corp» .
- ^ Николлс, Стивен Дж.; Гордон, Аллан; Йоханссон, Ян; Баллантайн, Кристи М.; Бартер, Филип Дж.; Брюэр, Х. Брайан; Кастелен, Джон Дж. П.; Вонг, Норман К.; Боргман, Мэрилин Р.Н.; Ниссен, Стивен Э. (17 февраля 2012 г.). «Индукция ApoA-I как потенциальная кардиозащитная стратегия: обоснование исследований SUSTAIN и ASSURE». Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 26 (2): 181–187. дои : 10.1007/s10557-012-6373-5 . ПМИД 22349989 . S2CID 24927630 .
- ^ Николлс, Стивен Дж.; Гордон, Аллан; Йоханссон, Ян; Вольски, Кэти; Баллантайн, Кристи М.; Кастелен, Джон Дж. П.; Тейлор, Аллен; Боргман, Мэрилин; Ниссен, Стивен Э. (март 2011 г.). «Эффективность и безопасность нового перорального индуктора синтеза аполипопротеина AI у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получающих статины» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 57 (9): 1111–1119. дои : 10.1016/j.jacc.2010.11.015 . ПМИД 21255957 .
- ^ С. Дж. Николлс, Р. Пури, К. Вольски, К. М. Баллантайн, П. Дж. Бартер, Х. Б. Брюэр, Дж. Дж. П. Кастелен, Б. Ху, К. Уно, Ю. Катаока, Дж. П. Р. Херрман, Б. Меркели, М. Боргман, С.Э. Ниссен. Влияние белкового ингибитора BET, RVX-208, на прогрессирование коронарного атеросклероза: результаты фазы 2b, рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования ASSURE, Am J Cardioovаскулярные препараты, 16 (2016) 55-65.
- ^ Дж. Йоханссон, А. Гордон, К. Холлидей, Н. К. Вонг, Влияние RVX-208 на основные неблагоприятные сердечные события (MACE), аполипопротеин AI и липопротеины высокой плотности; Апостериорный анализ объединенных клинических исследований SUSTAIN и ASSURE (резюме Конгресса), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723-724.
- ^ Сибель, Эндрю Л.; Трин, Си Кханг; Формоза, Мелисса Ф.; Мундра, Пиюшкумар А.; Натоли, Алайна К.; Редди-лутмуду, Медини; Хьюнь, Кевин; Хан, Анмар А.; Кэри, Эндрю Л. (01 июня 2016 г.). «Влияние ингибитора BET, RVX-208 на липидом ЛПВП и метаболизм глюкозы у людей с предиабетом: рандомизированное контролируемое исследование». Метаболизм . 65 (6): 904–914. дои : 10.1016/j.metabol.2016.03.002 . ISSN 0026-0495 . ПМИД 27173469 .
- ^ «www.clinicaltrials.gov» . 20 августа 2020 г.
- ^ Jump up to: а б МакЛур, Кевин Г.; Геснер, Эмили М.; Цудзикава, Лаура; Харенко Олеся А.; Эттуэлл, Сара; Кампо, Эрик; Васиак, Сильвия; Штейн, Адам; Уайт, Андре; Фонтано, Эрик; Суто, Роберт К.; Вонг, Норман CW; Вагнер, Грегори С.; Хансен, Хенрик К.; Янг, Питер Р.; Вертесси, Беата Г. (31 декабря 2013 г.). «RVX-208, индуктор ApoA-I у людей, является антагонистом бромодомена BET» . ПЛОС ОДИН . 8 (12): е83190. Бибкод : 2013PLoSO...883190M . дои : 10.1371/journal.pone.0083190 . ПМК 3877016 . ПМИД 24391744 .
- ^ Пико, С.; Уэллс, К.; Феллетар, И.; Браттон, Д.; Мартин, С.; Савицкий П.; Дьес-Дакаль, Б.; Филпотт, М.; Бунтра, К.; Лингард, Х.; Федоров О.; Мюллер, С.; Бреннан, ЧП; Кнапп, С.; Филиппакопулос, П. (18 ноября 2013 г.). «RVX-208, ингибитор регуляторов транскрипции BET с селективностью в отношении второго бромодомена» . Труды Национальной академии наук . 110 (49): 19754–19759. Бибкод : 2013PNAS..11019754P . дои : 10.1073/pnas.1310658110 . ПМЦ 3856850 . ПМИД 24248379 .
- ^ Филиппакопулос, Панагис; Пико, Сара; Мангос, Мария; Китс, Трейси; Ламбер, Жан-Филипп; Барсайт-Лавджой, Далия; Феллетар, Ильдико; Фолькмер, Рудольф; Мюллер, Сюзанна; Поусон, Тони; Гинграс, Анн-Клод; Эроусмит, Шерил Х.; Кнапп, Стефан (март 2012 г.). «Распознавание гистонов и крупномасштабный структурный анализ семейства бромодоменов человека» . Клетка . 149 (1): 214–231. дои : 10.1016/j.cell.2012.02.013 . ПМЦ 3326523 . ПМИД 22464331 .
- ^ Jump up to: а б с Гилхэм, Дин; Васиак, Сильвия; Цудзикава, Лаура М.; Холлидей, Кристофер; Норек, Карен; Патель, Рина Г.; Куликовский, Эвелина; Йоханссон, Ян; Суини, Майкл (01 апреля 2016 г.). «RVX-208, ингибитор BET для лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, повышает уровень ApoA-I/HDL и подавляет пути, способствующие сердечно-сосудистым заболеваниям» . Атеросклероз . 247 : 48–57. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036 . ISSN 0021-9150 . ПМИД 26868508 .
- ^ Jump up to: а б Бейли, Дана; Джахагирдар, Рави; Гордон, Аллан; Хафиан, Ануар; Кэмпбелл, Стивен; Чатур, Сафия; Вагнер, Грегори С.; Хансен, Хенрик К.; Кьяккья, Фабрицио С.; Йоханссон, Ян; Кримбу, Ларби; Вонг, Норман CW; Женест, Жак (июнь 2010 г.). «РВХ-208» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 55 (23): 2580–2589. дои : 10.1016/j.jacc.2010.02.035 . ПМИД 20513599 .
- ^ Р. Пури, Ю. Катаока, К. Вольски, А. Гордон, Дж. Йоханссон, Н. К. Вонг, С. Ниссен, С. Николлс, Влияние индуктора аполипопротеина А-1 на прогрессирование коронарного атеросклероза и сердечно-сосудистых событий у пациентов. с повышенными маркерами воспаления, Журнал Американского колледжа кардиологов, 63 (2014) S0735-1097
- ^ Джахагирдар, Рави; Чжан, Хайян; Ажар, Салман; Тобин, Дженнифер; Эттуэлл, Сара; Ты, Рэймонд; Ву, Джин; МакЛур, Кевин Г.; Хансен, Генри К. (1 сентября 2014 г.). «Новый ингибитор бромодомена BET, RVX-208, демонстрирует снижение атеросклероза у мышей с гиперлипидемическим дефицитом ApoE». Атеросклероз . 236 (1): 91–100. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.008 . ISSN 0021-9150 . ПМИД 25016363 .