ИНК4
INK4 представляет собой семейство ингибиторов циклинзависимых киназ (CKI). Члены этой семьи ( стр. 16 INK4a , стр. 15 INK4b , стр.18 INK4c , стр. 19 ИНК4д ) являются ингибиторами CDK4 (отсюда их название IN- ингибиторы CDK4 ) и CDK6 . Другое семейство CKI, белки CIP/KIP, способны ингибировать все CDK . Насильственная экспрессия белков INK4 может привести к аресту G1, способствуя перераспределению белков Cip/Kip и блокируя активность циклина E-CDK2. В циклических клетках происходит реассортация белков Cip/Kip между CDK4/5 и CDK2 по мере продвижения клеток через G1. [1] Их функция, ингибирующая CDK4/6, заключается в блокировании продвижения клеточного цикла за пределы G1 точки рестрикции . [2] Кроме того, белки INK4 играют роль в клеточном старении , апоптозе и восстановлении ДНК . [3]
Белки INK4 являются супрессорами опухолей , а мутации с потерей функции приводят к канцерогенезу . [4]
Белки INK4 очень похожи по структуре и функциям, сходство аминокислот составляет до 85%. [1] Они содержат множество анкириновых повторов . [3]
Гены
[ редактировать ]
Локус INK4a/ARF/INK4b кодирует три гена (p15INK4b, ARF и p16INK4a) на участке генома человека длиной 35 тысяч оснований. P15INK4b имеет другую рамку считывания, которая физически отделена от p16INK4a и ARF. P16INK4a и ARF имеют разные первые экзоны, которые сплайсированы с одними и теми же вторым и третьим экзонами. Хотя эти второй и третий экзоны являются общими для p16INK4a и ARF, белки кодируются в разных рамках считывания, а это означает, что p16INK4a и ARF не являются изоформами и не имеют какой-либо общей аминокислотной гомологии. [1]
Эволюция
[ редактировать ]Было обнаружено, что полиморфизмы гомолога p15INK4b/p16INK4a разделяются с предрасположенностью к меланоме у Xiphophorus, что указывает на то, что белки INK4 участвуют в подавлении опухолей на протяжении более 350 миллионов лет. Более того, старая система на основе INK4 получила дальнейшее развитие благодаря недавнему добавлению противоракового ответа на основе ARF. [1]
Функция
[ редактировать ]
Белки INK4 являются ингибиторами клеточного цикла. Когда они связываются с CDK4 и CDK6, они вызывают аллостерические изменения, которые приводят к образованию комплексов CDK-INK4, а не комплексов CDK-циклин. Это приводит к ингибированию последующего фосфорилирования ретинобластомы (Rb). Следовательно, экспрессия p15INK4b или p16INK4A поддерживает гипофосфорилирование белков семейства Rb. Это позволяет гипофосфорилированному Rb подавлять транскрипцию генов S-фазы, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G1. [5]
Подмножества
[ редактировать ]P16INK4a
[ редактировать ]P16 образуется из четырех мотивов анкириновых повторов (AR), которые имеют конформацию спираль-поворот-спираль, за исключением того, что первая спираль во втором AR состоит из четырех остатков. [6] Регуляция P16 включает эпигенетический контроль и множество факторов транскрипции. PRC1, PRC2, YY1 и Id1 играют роль в подавлении экспрессии p16INK4A, а факторы транскрипции CTCF, Sp1 и ET активируют транскрипцию p16INK4A. [7] В экспериментах по нокауту было обнаружено, что мыши, у которых отсутствует только p16INK4a, были более склонны к спонтанному раку. Было обнаружено, что мыши, у которых отсутствует как p16INK4a, так и ARF, даже более склонны к развитию опухолей, чем мыши, у которых отсутствует только p16INK4a. [1]
P15INK4b
[ редактировать ]P15 также образован из четырех мотивов анкириновых повторов (AR). Экспрессия P15INK4b индуцируется TGF-b, что указывает на его роль как потенциального нижестоящего эффектора опосредованной TGF-b остановки роста. [8]
P18INK4c
[ редактировать ]Было показано, что P18INK4c играет важную роль в модуляции TCR-опосредованной пролиферации Т-клеток. Потеря p18INK4c в Т-клетках снизила потребность в костимуляции CD28 для эффективной пролиферации Т-клеток. Другие члены семейства INK4 не повлияли на этот процесс. Кроме того, было показано, что p18INK4c преимущественно ингибирует активность CDK6, но не активность CDK4 в активированных Т-клетках, что позволяет предположить, что p18INK4c может устанавливать порог ингибирования в покоящихся Т-клетках. [9]
Клиническое значение
[ редактировать ]Роль в раке
[ редактировать ]Клетки, содержащие онкогенные мутации in vivo, часто реагировали активацией локуса INK4A/ARF/INK4B, который кодирует белки-супрессоры опухолей INK4. Необычное геномное расположение локуса INK4a/ARF/INK4b является слабостью нашей противораковой защиты. Это связано с тем, что три важнейших регулятора RB и p53 (регулируемые ARF) уязвимы к одной небольшой делеции. Это наблюдение приводит к двум возможным противоположным выводам: либо образование опухоли не оказывает какого-либо давления эволюционного отбора, поскольку перекрывающиеся гены INK4a/ARF/INK4b не отбираются, либо онкогенез оказывает такое сильное давление, что целая группа генов была отобрана в один момент. Локус INK4a/ARF/INK4b для предотвращения рака. Реакция локуса INK4a/ARF/INK4b эффективно предотвращает рак, который может возникнуть в результате постоянных онкогенных мутаций, возникающих у долгоживущих млекопитающих.
Когда локус INK4a/ARF/INK4b был сверхэкспрессирован, у мышей наблюдалось трехкратное снижение заболеваемости спонтанным раком. Эти данные также указывают на то, что локус INK4a/ARF/INK4b у мышей играет роль в подавлении опухоли. [1]
Роль в старении
[ редактировать ]Семейство INK4 участвует в процессе старения. Экспрессия p16INK4a увеличивается с возрастом во многих тканях грызунов и человека. [1] Было также показано, что у животных с дефицитом INK4a/ARF увеличивается возрастное снижение чувствительности Т-клеток к CD3 и CD28, что является признаком старения. Кроме того, нервные стволовые клетки животных с дефицитом Bmi-1 демонстрируют повышенную экспрессию INK4a/ARF и нарушенный регенеративный потенциал. Фенотип; однако его можно исправить за счет дефицита p16INK4a, а это означает, что, хотя p16INK4a потенциально может использоваться в качестве биомаркера физиологического, а не хронологического возраста, он также является эффектором старения. Механизм, с помощью которого это происходит, заключается в ограничении способности к самообновлению различных тканей, таких как лимфоидные органы, костный мозг и головной мозг. [10]
Регуляция экспрессии INK4
[ редактировать ]Первоначально считалось, что каждый член семейства INK4 структурно избыточен и одинаково эффективен. Позже он был найден; однако члены семейства INK4 по-разному экспрессируются во время развития мышей. Разнообразие паттернов экспрессии указывает на то, что семейство генов INK4 может выполнять специфичные для клеточных линий или тканеспецифические функции. [11] Данные показали, что экспрессия INK4a/ARF увеличивается на ранней стадии онкогенеза, но точные стимулы, имеющие отношение к раку и индуцирующие экспрессию локуса, неизвестны. Экспрессия p15INK4b не коррелирует с p16INK4a во многих нормальных тканях грызунов. Индукция и репрессия p15INK4b; однако было отмечено в ответ на несколько сигнальных событий, таких как активация RAS, которые также индуцируют экспрессию INK4/ARF.Активация RAS может привести к увеличению экспрессии INK4/ARF, возможно, за счет ERK-опосредованной активации Ets1/2, чтобы индуцировать p16INK4. Также было идентифицировано несколько репрессоров экспрессии INK4a/ARF/INK4b. Было показано, что белки Т-бокса и группа Polycomb репрессируют p16INK4a, p15INK4b и ARF. [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Ким Вайоминг, Шарплес Н.Э. (октябрь 2006 г.). «Регуляция INK4/ARF при раке и старении» . Клетка . 127 (2): 265–75. дои : 10.1016/j.cell.2006.10.003 . ПМИД 17055429 . S2CID 18280031 .
- ^ Ортега С., Малумбрес М., Барбацид М. (март 2002 г.). «Циклин D-зависимые киназы, ингибиторы INK4 и рак». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1602 (1): 73–87. дои : 10.1016/S0304-419X(02)00037-9 . ПМИД 11960696 .
- ^ Jump up to: а б Канепа Э.Т., Скасса М.Э., Черути Х.М., Маразита М.К., Карканьо А.Л., Сиркин П.Ф., Огара М.Ф. (июль 2007 г.). «Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями» . ИУБМБ Жизнь . 59 (7): 419–26. дои : 10.1080/15216540701488358 . hdl : 11336/30965 . ПМИД 17654117 . S2CID 9339088 .
- ^ Руссель М.Ф. (сентябрь 1999 г.). «Семейство ингибиторов клеточного цикла INK4 при раке» . Онкоген . 18 (38): 5311–7. дои : 10.1038/sj.onc.1202998 . ПМИД 10498883 .
- ^ Шерр CJ (июль 2000 г.). «Лекция Пецколлера: новый взгляд на циклы раковых клеток». Исследования рака . 60 (14): 3689–95. ПМИД 10919634 .
- ^ Ли Дж., Пои М.Дж., Цай, доктор медицинских наук (июнь 2011 г.). «Регуляторные механизмы супрессора опухоли P16 (INK4A) и их значение для рака» . Биохимия . 50 (25): 5566–82. дои : 10.1021/bi200642e . ПМК 3127263 . ПМИД 21619050 .
- ^ Райесс Х., Ван М.Б., Шриватсан Э.С. (апрель 2012 г.). «Клеточное старение и ген-супрессор опухолей p16» . Международный журнал рака . 130 (8): 1715–25. дои : 10.1002/ijc.27316 . ПМЦ 3288293 . ПМИД 22025288 .
- ^ Фарес Дж., Вольф Л., Бис Дж. (январь 2011 г.). Хюре Дж.Л., Огами Р.С., Дал Син П., Ривас Дж.М., Дессен П. (ред.). «CDKN2B (ингибитор циклинзависимой киназы 2B (p15, ингибирует CDK4))» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Проверено 16 декабря 2018 г.
- ^ Ковалев Г.И., Франклин Д.С., Коффилд В.М., Сюн Ю, Су Л (сентябрь 2001 г.). «Важная роль ингибитора CDK p18 (INK4c) в модуляции пролиферации Т-клеток, опосредованной рецептором антигена» . Журнал иммунологии . 167 (6): 3285–92. дои : 10.4049/jimmunol.167.6.3285 . ПМЦ 4435948 . ПМИД 11544316 .
- ^ Кришнамурти Дж., Торрис С., Рэмси М.Р., Ковалев Г.И., Аль-Регайи К., Су Л., Шарплесс Н.Е. (ноябрь 2004 г.). «Экспрессия Ink4a/Arf является биомаркером старения» . Журнал клинических исследований . 114 (9): 1299–307. дои : 10.1172/JCI22475 . ПМК 524230 . ПМИД 15520862 .
- ^ Канепа Э.Т., Скасса М.Э., Черути Х.М., Маразита М.К., Карканьо А.Л., Сиркин П.Ф., Огара М.Ф. (июль 2007 г.). «Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями» . ИУБМБ Жизнь . 59 (7): 419–26. дои : 10.1080/15216540701488358 . hdl : 11336/30965 . ПМИД 17654117 . S2CID 9339088 .