Циклин А
| циклин А1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CCNA1 | ||
| ген NCBI | 8900 | ||
| HGNC | 1577 | ||
| МОЙ БОГ | 604036 | ||
| RefSeq | НМ_003914 | ||
| ЮниПрот | P78396 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 13 q12.3-q13 | ||
| |||
| циклин А2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CCNA2 | ||
| Альт. символы | CCNA, CCN1 | ||
| ген NCBI | 890 | ||
| HGNC | 1578 | ||
| МОЙ БОГ | 123835 | ||
| RefSeq | НМ_001237 | ||
| ЮниПрот | P20248 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 4 q27 | ||
| |||
Циклин А является членом семейства циклинов , группы белков , которые регулируют клеточный цикл . [1] Стадии, через которые проходит клетка и которые завершаются ее делением и репликацией, называются клеточным циклом. [2] Поскольку успешное деление и репликация клетки необходимы для ее выживания, клеточный цикл жестко регулируется несколькими компонентами, чтобы обеспечить эффективное и безошибочное прохождение клеточного цикла. Одним из таких регуляторных компонентов является циклин А, который играет роль в регуляции двух разных стадий клеточного цикла. [1] [3]
Типы
[ редактировать ]Циклин А был впервые идентифицирован в 1983 году в эмбрионах морских ежей. [4] С момента его первоначального открытия гомологи циклина А были идентифицированы у многих эукариот, включая дрозофилу . [5] Xenopus , у мышей и у людей, но не обнаружен у низших эукариот, таких как дрожжи. [6] [7] Белок существует как в эмбриональной форме, так и в соматической форме. Единственный ген циклина А был идентифицирован у дрозофилы, в то время как Xenopus, мыши и люди содержат два различных типа циклина А: А1 , специфичная для эмбриона форма, и А2 , соматическая форма. Циклин А1 преимущественно экспрессируется во время мейоза и на ранних стадиях эмбриогенеза. Циклин А2 экспрессируется в делящихся соматических клетках. [7]
Роль в развитии клеточного цикла
[ редактировать ]
Циклин А, наряду с другими членами семейства циклинов, регулирует ход клеточного цикла посредством физического взаимодействия с циклин-зависимыми киназами (CDK), [8] [9] который тем самым активирует ферментативную активность своего партнера CDK. [1] [2] [8]
Партнерская ассоциация СДК
[ редактировать ]Взаимодействие между циклиновым боксом , областью, консервативной для циклинов, и областью CDK, называемой PSTAIRE , закладывает основу комплекса циклин-CDK. [10] Циклин А — единственный циклин, который регулирует несколько этапов клеточного цикла. [7] Циклин А может регулировать несколько этапов клеточного цикла, поскольку он связывается и тем самым активирует два разных CDK — CDK2 и CDK1 . [1] В зависимости от того, с каким партнером CDK связывается циклин А, клетка продолжит фазу S или перейдет из фазы G 2 в М. фазу [1] [3] [10] Ассоциация циклина А с CDK2 необходима для перехода в S-фазу, тогда как ассоциация с CDK1 необходима для перехода в M-фазу. [10]
S-фаза
[ редактировать ]Циклин А находится в ядре во время S-фазы , где он участвует в инициировании и завершении репликации ДНК . [1] [6] [9] Когда клетка переходит из G1 фазы в фазу S, циклин А связывается с CDK2, заменяя циклин Е. Циклин Е отвечает за инициацию сборки пререпликационного комплекса . Этот комплекс делает хроматин способным к репликации. Когда количество комплекса циклин A/CDK2 достигает порогового уровня, сборка пререпликационного комплекса, образованного циклином E/CDK2 , прекращается . По мере увеличения количества комплекса циклин A/CDK2 комплекс инициирует репликацию ДНК. [11]
Циклин А выполняет вторую функцию в S-фазе. Помимо инициации синтеза ДНК, циклин А обеспечивает репликацию ДНК один раз за клеточный цикл, предотвращая сборку дополнительных комплексов репликации. [7] [11] [12] Считается, что это происходит за счет фосфорилирования определенных компонентов механизма репликации ДНК, таких как CDC6 , комплексом циклин A/CDK2. [1] [7] Поскольку действие циклина A/CDK2 ингибирует действие циклина E/CDK2, последовательная активация циклина E с последующей активацией циклина A важна и жестко регулируется в S-фазе. [7] [11]
Фаза G 2 /M
[ редактировать ]В поздней S-фазе циклин А также может связываться с CDK1. [1] [2] [7] Циклин А остается связанным с CDK1 от поздней фазы S до поздней , когда G2 он заменяется циклином B. фазы Считается, что циклин A/CDK1 участвует в активации и стабилизации комплекса циклин B/CDK1. [7] [8] Как только циклин B активируется, циклин A больше не нужен и впоследствии разлагается по убиквитиновому пути. [3] [7] Деградация циклина A/CDK1 индуцирует выход из митоза . [7]
Считалось, что комплекс циклин A/CDK2 ограничен ядром и, таким образом, участвует исключительно в развитии S-фазы. Новое исследование с тех пор развенчало это предположение, проливая свет на миграцию cyclin A/CDK2 в центросомы в конце G 2 . [1] [8] Циклин А связывается с полюсами митотического веретена в центросоме, однако механизм, с помощью которого комплекс перемещается в центросому, не совсем понятен. Предполагается, что присутствие циклина A/CDK2 в центросомах может обеспечивать средства регуляции движения циклина B/CDK1 к центросомам и, таким образом, определения времени митотических событий. [1] [6] [8]
Исследование 2008 года [8] предоставили дополнительные доказательства роли комплекса циклин A/CDK2 в митозе . Клетки были модифицированы таким образом, что их CDK2 был ингибирован, а ген циклина А2 был нокаутирован . Эти мутанты поздно вступали в митоз из-за задержки активации комплекса циклин B/CDK1. Связь зарождения микротрубочек в центросоме с митотическими событиями в ядре была потеряна в мутантных клетках, нокаутированных по циклину А/CDK2.
Было показано, что циклин А играет решающую роль в переходе G 2 /M у эмбрионов Drosophila и Xenopus . [3] [6]
Регулирование
[ редактировать ]Транскрипция циклина А жестко регулируется и синхронизируется с развитием клеточного цикла. [2] [3] Инициация транскрипции циклина А координируется с прохождением R. точки [2] критическая точка перехода, которая необходима для перехода от фазы G 1 к фазе S. Транскрипция достигает максимума и плато в середине S-фазы и резко снижается в конце G 2 . [7] [12]
Э2Ф и прБ
[ редактировать ]Транскрипция циклина А преимущественно регулируется транскрипционным фактором E2F в петле отрицательной обратной связи . E2F отвечает за инициацию транскрипции многих критических генов S-фазы. [1] [3] [6] Транскрипция циклина А отключена в течение большей части G 1 и начинается вскоре после точки R. [3] [7]
Белок ретинобластомы (pRb) участвует в регуляции циклина А посредством его взаимодействия с E2F. Он существует в двух состояниях: гипофосфорилированном pRb и гиперфосфорилированном pRb. [2] Гипофосфорилированный pRb связывает E2F, что предотвращает транскрипцию циклина A. Отсутствие циклина A до точки R обусловлено ингибированием E2F гипофосфорилированным pRb. После того, как клетка проходит через точку R, циклин D комплексы /E- фосфорилируют pRb. Гиперфосфорилированный pRb больше не может связывать E2F, E2F высвобождается, и гены циклина А и другие важные гены для S-фазы транскрибируются. [2] [9] [12]
E2F инициирует транскрипцию циклина А путем дерепрессии промотора. [7] [12] Промотор связан с молекулой- репрессором , называемой элементом, реагирующим на клеточный цикл (CCRE). E2F связывается с сайтом связывания E2F на CCRE, высвобождая репрессор из промотора и обеспечивая транскрипцию циклина А. [5] [7] Циклин A/CDK2 в конечном итоге фосфорилирует E2F, когда циклин A достигает определенного уровня, завершая петлю отрицательной обратной связи. Фосфорилирование E2F выключает фактор транскрипции, обеспечивая новый уровень контроля транскрипции циклина А. [7]
р53 и р21
[ редактировать ]Транскрипция циклина А косвенно регулируется белком-супрессором опухоли р53 . P53 активируется повреждением ДНК и включает несколько последующих путей, включая остановку клеточного цикла. Арест клеточного цикла осуществляется по пути p53-pRb. [13] Активированный р53 включает гены р21 . P21 представляет собой ингибитор CDK , который связывается с несколькими комплексами циклин/CDK, включая циклин A-CDK2/1 и циклин D/ CDK4 , и блокирует киназную активность CDK. [9] [13] Активированный p21 может связывать циклин D/CDK4 и делать его неспособным фосфорилировать pRb. PRb остается гипофосфорилированным и связывает E2F. E2F не способен активировать транскрипцию циклинов, участвующих в развитии клеточного цикла, таких как циклин А, и клеточный цикл останавливается на G1 . [6] [13] Арест клеточного цикла позволяет клетке восстановить поврежденную ДНК до того, как она начнет делиться и передавать поврежденную ДНК дочерним клеткам.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Бендрис Н., Леммерс Б., Бланшар Дж.М., Арсик Н. (2011). «Анализ мутагенеза циклина А2: новый взгляд на активацию CDK и требования к клеточной локализации» . ПЛОС ОДИН . 6 (7): e22879. Бибкод : 2011PLoSO...622879B . дои : 10.1371/journal.pone.0022879 . ПМЦ 3145769 . ПМИД 21829545 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Вайнберг Р.Э. (2007). Биология рака . Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4076-8 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хенглейн Б., Шенивесс Х., Ван Дж., Эйк Д., Брешо К. (июнь 1994 г.). «Структура и регулируемая клеточным циклом транскрипция гена циклина А человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (12): 5490–4. Бибкод : 1994PNAS...91.5490H . дои : 10.1073/pnas.91.12.5490 . ПМК 44021 . ПМИД 8202514 .
- ^ Эванс Т., Розенталь Э.Т., Янгблом Дж., Дистел Д., Хант Т. (июнь 1983 г.). «Циклин: белок, определяемый материнской мРНК в яйцах морских ежей, который разрушается при каждом делении дробления» . Клетка . 33 (2): 389–96. дои : 10.1016/0092-8674(83)90420-8 . ПМИД 6134587 .
- ^ Перейти обратно: а б Юэ X, Реч Дж, Плет А, Вье А, Бланшар ЖМ (июль 1996 г.). «Экспрессия циклина А находится под отрицательным транскрипционным контролем во время клеточного цикла» . Мол. Клетка. Биол . 16 (7): 3789–98. дои : 10.1128/mcb.16.7.3789 . ПМК 231375 . ПМИД 8668196 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Пагано М., Пепперкок Р., Верде Ф., Ансорж В., Дрэтта Г. (март 1992 г.). «Циклин А необходим в двух точках клеточного цикла человека» . ЭМБО Дж . 11 (3): 961–71. дои : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05135.x . ПМК 556537 . ПМИД 1312467 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Ям Ч., Фунг Т.К., Пун Р.Ю. (август 2002 г.). «Циклин А в контроле клеточного цикла и раке». Клетка. Мол. Наука о жизни . 59 (8): 1317–26. дои : 10.1007/s00018-002-8510-y . ПМИД 12363035 . S2CID 97398 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Де Бур Л., Оукс В., Бимиш Х., Джайлз Н., Стивенс Ф., Сомодевилла-Торрес М., Десуза К., Габриэлли Б. (июль 2008 г.). «Циклин A/cdk2 координирует центросомные и ядерные митотические события» . Онкоген . 27 (31): 4261–8. дои : 10.1038/onc.2008.74 . ПМИД 18372919 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Соучек Т., Пуш О., Хенгстшлегер-Оттнад Э., Адамс П.Д., Хенгстшлагер М. (май 1997 г.). «Дерегулированная экспрессия E2F-1 индуцирует активность киназы, связанной с циклином A и E, независимо от положения клеточного цикла» . Онкоген . 14 (19): 2251–7. дои : 10.1038/sj.onc.1201061 . ПМИД 9178900 .
- ^ Перейти обратно: а б с Джеффри П.Д., Руссо А.А., Поляк К., Гиббс Э., Гурвиц Дж., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (июль 1995 г.). «Механизм активации CDK, выявленный структурой комплекса циклинА-CDK2». Природа . 376 (6538): 313–20. Бибкод : 1995Natur.376..313J . дои : 10.1038/376313a0 . ПМИД 7630397 . S2CID 4361179 .
- ^ Перейти обратно: а б с Коверли Д., Ламан Х., Ласки Р.А. (июль 2002 г.). «Различные роли циклинов E и A во время сборки и активации комплекса репликации ДНК». Нат. Клеточная Биол . 4 (7): 523–8. дои : 10.1038/ncb813 . ПМИД 12080347 . S2CID 4667087 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Ву РА, Пун Р.Ю. (2003). «Циклин-зависимые киназы и контроль S-фазы в клетках млекопитающих» . Клеточный цикл . 2 (4): 316–24. дои : 10.4161/cc.2.4.468 . ПМИД 12851482 .
- ^ Перейти обратно: а б с Левин А.Дж. (февраль 1997 г.). «p53, клеточный привратник роста и деления» . Клетка . 88 (3): 323–31. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81871-1 . ПМИД 9039259 . S2CID 17192968 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Дрозофила Циклин А – Интерактивная муха
- Cyclin + A в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)