УБА1
| УБА1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | UBA1 , A1S9, A1S9T, A1ST, AMCX1, CFAP124, GXP1, POC20, SMAX2, UBA1A, UBE1, UBE1X, убиквитиноподобный модификатор, активирующий фермент 1, VEXAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 314370 ; МГИ : 98890 ; Гомологен : 22002 ; Генные карты : UBA1 ; ОМА : UBA1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фермент 1, активирующий убиквитин-подобный модификатор ( UBA1 ), представляет собой фермент , который у человека кодируется UBA1 геном . [ 5 ] [ 6 ] UBA1 участвует в убиквитинировании и пути NEDD8 для белков сворачивания и деградации , а также во многих других биологических процессах. [ 5 ] [ 7 ] Этот белок связан с Х-сцепленной спинальной мышечной атрофией 2 типа , нейродегенеративными заболеваниями и раком . [ 8 ] [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]Ген
[ редактировать ]Ген UBA1 расположен в участке хромосомы Xp11.23, состоящем из 31 экзона .
Белок
[ редактировать ]UBA1 для убиквитина (Ub) представляет собой мономерный белок массой 110–120 кДа, а UBA1 для убиквитиноподобного белка (Ubls) NEDD8 и SUMO представляют собой гетеродимерные комплексы со схожей молекулярной массой. Все эукариотические UBA1 содержат двукратный повтор домена , полученного из бактериальных белков MoeB и ThiF . [ 10 ] с одним появлением в N-концевой и C-концевой половине UBA1 для Ub или в отдельных субъединицах UBA1 для NEDD8 и SUMO. [ 11 ] UBA1 для Ub состоит из четырех строительных блоков: во-первых, доменов аденилирования , состоящих из двух гомологичных мотивов MoeB/ThiF, последний из которых связывает АТФ и Ub; [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] каталитического цистеина , которые содержат цистеин активного центра E1, встроенный в каждый из доменов аденилирования; во-вторых, полудомены [ 15 ] в-третьих, четырехспиральный пучок , который представляет собой вторую вставку в неактивном домене аденилирования и следует сразу за первым каталитическим цистеиновым полудоменом; и в-четвертых, C-концевой убиквитин-складчатый домен, который рекрутирует специфические E2. [ 13 ] [ 16 ] [ 17 ]
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, катализирует первый этап конъюгации убиквитина или убиквитинирования, чтобы пометить клеточные белки для деградации . В частности, UBA1 катализирует АТФ-зависимое аденилирование убиквитина, тем самым образуя тиоэфирную связь между ними. Он также продолжает участвовать в последующих этапах распространения в качестве носителя Ub. [ 8 ] [ 9 ] [ 18 ] Существует только два человеческих фермента, активирующих убиквитин, UBA1 и UBA6 , и, таким образом, UBA1 в значительной степени ответственен за убиквитинирование белка у человека. [ 8 ] [ 9 ] [ 18 ] Благодаря своей центральной роли в убиквитинировании UBA1 связан с регуляцией клеточного цикла , эндоцитозом , передачей сигнала , апоптозом , восстановлением повреждений ДНК и регуляцией транскрипции. [ 8 ] [ 9 ] Кроме того, UBA1 помогает регулировать путь NEDD8, тем самым участвуя в сворачивании белка, а также смягчая истощение уровней убиквитина во время стресса . [ 7 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в UBA1 связаны с Х-сцепленной спинальной мышечной атрофией 2 типа . [ 5 ] UBA1 также участвует в других нейродегенеративных заболеваниях, включая спинальную мышечную атрофию . [ 19 ] а также рак и опухоли. Поскольку UBA1 участвует во многих биологических процессах, существуют опасения, что ингибирование UBA1 также может повредить нормальные клетки. Тем не менее, доклинические испытания ингибитора UBA1 на мышах с лейкемией не выявили дополнительных токсических эффектов на нормальные клетки, а успех других препаратов, нацеленных на плейотропные мишени, также подтверждает безопасность использования ингибитора UBA1 при лечении рака. [ 8 ] [ 9 ]
Более того, ингибитор UBA1 ларгазол , а также его кетоновые и сложноэфирные производные преимущественно нацелены на рак, а не на нормальные клетки, специфически блокируя связывание Ub и UBA1 во время стадии аденилирования пути E1. MLN4924, ингибитор фермента, активирующего NEDD8, функционирующий по схожим механизмам, в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний. [ 9 ]
Аутовоспалительное состояние, выявленное в 2020 году и названное синдромом VEXAS (вакуоли, фермент E1, Х-сцепленный, аутовоспалительный, соматический), обусловлено мутацией метионина41 в UBA1, ферменте E1, который инициирует убиквитилирование . [ 20 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что UBA1 взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000130985 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000001924 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с «Ген Энтрез: убиквитиноподобный модификатор, активирующий фермент 1» .
- ^ Кудо М., Сугасава К., Хори Т., Эномото Т., Ханаока Ф., Уи М. (январь 1991 г.). «Человеческий убиквитин-активирующий фермент (Е1): компенсация термолабильного мышиного Е1 и локализация его гена на Х-хромосоме». Экспериментальные исследования клеток . 192 (1): 110–7. дои : 10.1016/0014-4827(91)90164-П . ПМИД 1845793 .
- ^ Перейти обратно: а б Лейдекер О., Матич И., Махата Б., Пион Э., Ксиродимас Д.П. (март 2012 г.). «Фермент убиквитин E1 Ube1 опосредует активацию NEDD8 в различных стрессовых условиях» . Клеточный цикл . 11 (6): 1142–50. дои : 10.4161/cc.11.6.19559 . ПМИД 22370482 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Корреале С., де Паола И., Морджильо С.М., Федерико А., Заккаро Л., Палланте П., Галеоне А., Фуско А., Педоне Е., Луке Ф.Дж., Каталанотти Б. (2014). «Структурная модель четвертичного комплекса hUbA1-UbcH10: in silico и экспериментальный анализ белок-белковых взаимодействий между E1, E2 и убиквитином» . ПЛОС ОДИН . 9 (11): e112082. Бибкод : 2014PLoSO...9k2082C . дои : 10.1371/journal.pone.0112082 . ПМК 4223017 . ПМИД 25375166 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Унгерманнова Д., Паркер С.Дж., Насвещук К.Г., Ван В., Куэйд Б., Чжан Г., Кучта Р.Д., Филлипс А.Дж., Лю Х (2012). «Ларгазол и его производные избирательно ингибируют фермент, активирующий убиквитин (е1)» . ПЛОС ОДИН . 7 (1): e29208. Бибкод : 2012PLoSO...729208U . дои : 10.1371/journal.pone.0029208 . ПМК 3261141 . ПМИД 22279528 .
- ^ Джонсон Э.С., Швинхорст И., Домен Р.Дж., Блобель Г. (сентябрь 1997 г.). «Убиквитиноподобный белок Smt3p активируется для конъюгации с другими белками с помощью гетеродимера Aos1p/Uba2p» . Журнал ЭМБО . 16 (18): 5509–19. дои : 10.1093/emboj/16.18.5509 . ПМК 1170183 . ПМИД 9312010 .
- ^ Ли И, Шинделин Х (июль 2008 г.). «Структурные данные об активации убиквитина, катализируемой E1, и передаче его конъюгирующим ферментам» . Клетка . 134 (2): 268–78. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . ПМИД 18662542 .
- ^ Озеро М.В., Вюббенс М.М., Раджагопалан К.В., Шинделин Х. (ноябрь 2001 г.). «Механизм активации убиквитина, выявленный структурой бактериального комплекса MoeB-MoaD» (PDF) . Природа . 414 (6861): 325–9. Бибкод : 2001Natur.414..325L . дои : 10.1038/35104586 . ПМИД 11713534 . S2CID 3224437 .
- ^ Перейти обратно: а б Лоис Л.М., Лима CD (февраль 2005 г.). «Структуры SUMO E1 дают механистическое представление об активации SUMO и рекрутировании E2 в E1» . Журнал ЭМБО . 24 (3): 439–51. дои : 10.1038/sj.emboj.7600552 . ПМЦ 548657 . ПМИД 15660128 .
- ^ Уолден Х., Подгорски М.С., Шульман Б.А. (март 2003 г.). «Понимание каскада переноса убиквитина на основе структуры активирующего фермента NEDD8». Природа . 422 (6929): 330–4. Бибкод : 2003Natur.422..330W . дои : 10.1038/nature01456 . ПМИД 12646924 . S2CID 4370095 .
- ^ Щепановский Р.Х., Филипек Р., Бохтлер М. (июнь 2005 г.). «Кристаллическая структура фрагмента мышиного фермента, активирующего убиквитин» . Журнал биологической химии . 280 (23): 22006–11. дои : 10.1074/jbc.M502583200 . ПМИД 15774460 .
- ^ Хуанг Д.Т., Пайдар А., Чжуан М., Уодделл М.Б., Холтон Дж.М., Шульман Б.А. (февраль 2005 г.). «Структурная основа рекрутирования Ubc12 с помощью связывающего домена E2 в E1 NEDD8» . Молекулярная клетка . 17 (3): 341–50. doi : 10.1016/j.molcel.2004.12.020 . ПМИД 15694336 .
- ^ Хуанг Д.Т., Хант Х.В., Чжуан М., Охи М.Д., Холтон Дж.М., Шульман Б.А. (январь 2007 г.). «Основа для тиоэфирного переключателя убиквитиноподобного белка, переключающего сродство E1-E2» . Природа . 445 (7126): 394–8. Бибкод : 2007Natur.445..394H . дои : 10.1038/nature05490 . ПМК 2821831 . ПМИД 17220875 .
- ^ Перейти обратно: а б Мудри П., Лукас С., Макурек Л., Ханзликова Х., Ходни З., Лукас Дж., Бартек Дж. (апрель 2012 г.). «Фермент UBA1, активирующий убиквитин, необходим для клеточного ответа на повреждение ДНК» . Клеточный цикл . 11 (8): 1573–82. дои : 10.4161/cc.19978 . ПМИД 22456334 .
- ^ Поуис, Рэйчел А.; Карика, Евангелия; Бойд, Пенелопа; Пойдем, Жюльен; Джонс, Росс А.; Чжэн, Инань; Шунегова, Ева; Гроен, Юаут Дж.Н.; Хантер, Джиллиан; Томсон, Дерек; Уишарт, Томас М.; Беккер, Катерина Г.; Парсон, Саймон Х.; Мартинат, Сесиль; Аззуз, Мимун; Гиллингуотер, Томас Х. (2016). «Системное восстановление UBA1 улучшает течение спинальной мышечной атрофии» (PDF) . JCI-инсайт . 1 (11): е87908. doi : 10.1172/jci.insight.87908 . ПМК 5033939 . ПМИД 27699224 .
- ^ Бек, Дэвид Б.; Феррада, Марсела А.; Сикора, Кейт А.; Омбрелло, Аманда К.; Коллинз, Джейсон С.; Пей, Ухун; Баланда, Николас; Росс, Дарон Л.; Оспина Кардона, Даниэла; Ву, Чжицзе; Патель, Бхавиша (27 октября 2020 г.). «Соматические мутации при UBA1 и тяжелом аутовоспалительном заболевании у взрослых» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (27): 2628–2638. дои : 10.1056/NEJMoa2026834 . ISSN 0028-4793 . ПМЦ 7847551 . ПМИД 33108101 .
- ^ Цинь Цзы, Цуй Б, Цзинь Дж, Сун М, Чжоу Б, Го Х, Цянь Д, Хэ Ю, Хуан Л (апрель 2016 г.). «Убиквитин-активирующий фермент Е1 как новая терапевтическая мишень для лечения рестеноза». Атеросклероз . 247 : 142–53. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.016 . ПМИД 26919560 .
- ^ Цукамото С (2016). «Поиск ингибиторов системы убиквитин-протеасома из природных источников для терапии рака» . Химический и фармацевтический вестник . 64 (2): 112–8. дои : 10.1248/cpb.c15-00768 . ПМИД 26833439 .
- ^ Яманокучи Р., Имада К., Миядзаки М., Като Х., Ватанабэ Т., Фуджимуро М., Саеки Й., Ёсинага С., Терасава Х., Ивасаки Н., Ротинсулу Х., Лосунг Ф., Мангиндаан Р.Э., Намикоши М., де Вугд Н.Дж., Ёкосава Х., Цукамото С (июль 2012 г.). «Гиртиоретикулины AE, индольные алкалоиды, ингибирующие фермент, активирующий убиквитин, из морской губки Hyrtios reticulatus». Биоорганическая и медицинская химия . 20 (14): 4437–42. дои : 10.1016/j.bmc.2012.05.044 . ПМИД 22695182 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ноуспикель Т., Ханавальт ПК (октябрь 2006 г.). «Нарушение эксцизионной репарации нуклеотидов при дифференцировке макрофагов корректируется ферментом, активирующим убиквитин E1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (44): 16188–93. Бибкод : 2006PNAS..10316188N . дои : 10.1073/pnas.0607769103 . ПМК 1621053 . ПМИД 17060614 .
- Джин Дж., Ли Икс, Гиги С.П., Харпер Дж.В. (июнь 2007 г.). «Двойные системы активации E1 для убиквитина дифференциально регулируют зарядку фермента E2». Природа . 447 (7148): 1135–8. Бибкод : 2007Natur.447.1135J . дои : 10.1038/nature05902 . ПМИД 17597759 . S2CID 4337767 .
- Ся Т., Димитропулу С., Цзэн Дж., Антонова Г.Н., Снид С., Венема Р.К., Фултон Д., Цянь С., Паттерсон С., Папапетропулос А., Катравас Дж.Д. (ноябрь 2007 г.). «Шаперон-зависимая лигаза E3 CHIP убиквитинирует и опосредует протеосомную деградацию растворимой гуанилилциклазы». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 293 (5): H3080–7. дои : 10.1152/ajpheart.00579.2007 . ПМИД 17873020 .
- Приджен Дж.В., Уэббер Э.А., Ша Д., Ли Л., Чин Л.С. (январь 2009 г.). «Протеомный анализ выявил Hrs-убиквитин-взаимодействующий мотив, опосредованный передачей сигналов убиквитина во многих клеточных процессах» . Журнал ФЭБС . 276 (1): 118–31. дои : 10.1111/j.1742-4658.2008.06760.x . ПМЦ 2647816 . ПМИД 19019082 .
- Босолей С.А., Виллен Дж., Гербер С.А., Раш Дж., Гиги С.П. (октябрь 2006 г.). «Вероятностный подход к высокопроизводительному анализу фосфорилирования белков и локализации сайтов». Природная биотехнология . 24 (10): 1285–92. дои : 10.1038/nbt1240 . ПМИД 16964243 . S2CID 14294292 .
- Малахова О.А., Чжан ДЭ (апрель 2008 г.). «ISG15 ингибирует активность убиквитина E3 Nedd4 и усиливает врожденный противовирусный ответ» . Журнал биологической химии . 283 (14): 8783–7. дои : 10.1074/jbc.C800030200 . ПМК 2276364 . ПМИД 18287095 .
- Аниндья Р., Айгюн О., Свейструп JQ (ноябрь 2007 г.). «Вызванное повреждением убиквитилирование человеческой РНК-полимеразы II убиквитинлигазой Nedd4, но не белками синдрома Коккейна или BRCA1» . Молекулярная клетка . 28 (3): 386–97. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.008 . ПМИД 17996703 .
- Умебаяши К., Стенмарк Х., Ёсимори Т. (август 2008 г.). «Ubc4/5 и c-Cbl продолжают убиквитинировать рецептор EGF после интернализации, способствуя полиубиквитинированию и деградации» . Молекулярная биология клетки . 19 (8): 3454–62. дои : 10.1091/mbc.E07-10-0988 . ПМЦ 2488299 . ПМИД 18508924 .
- Барбе Л., Лундберг Э., Оксволд П., Стениус А., Левин Э., Бьёрлинг Э., Асплунд А., Понтен Ф., Брисмар Х., Улен М., Андерссон-Сван Х. (март 2008 г.). «К конфокальному субклеточному атласу протеома человека» . Молекулярная и клеточная протеомика . 7 (3): 499–508. дои : 10.1074/mcp.M700325-MCP200 . ПМИД 18029348 .
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С., Патель А.Дж., Сабо Г., Руал Дж.Ф., Фиск С.Дж., Ли Н., Смоляр А., Хилл Д.Э., Барабаси А.Л., Видал М., Зогби Х.Ю. (май 2006 г.). «Сеть белок-белкового взаимодействия при наследственных атаксиях человека и нарушениях дегенерации клеток Пуркинье» . Клетка . 125 (4): 801–14. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . ПМИД 16713569 .
- Гальегос-младший, Литерски Дж., Ли Х., Сан Ю, Накаяма К., Накаяма К., Лу Х. (январь 2008 г.). «SCF TrCP1 активирует и убиквитилирует TAp63gamma» . Журнал биологической химии . 283 (1): 66–75. дои : 10.1074/jbc.M704686200 . ПМИД 17965458 .
- Карбия-Нагашима А, Герес Дж, Перес-Кастро С, Паес-Переда М, Зильберштейн С, Сталла Г.К., Холсбур Ф, Арцт Э (октябрь 2007 г.). «RSUME, небольшой RWD-содержащий белок, усиливает конъюгацию SUMO и стабилизирует HIF-1альфа во время гипоксии». Ячейка 131 (2): 309–23. дои : 10.1016/j.cell.2007.07.044 . hdl : 20.500.12110/paper_00928674_v131_n2_p309_CarbiaNagashima . ПМИД 17956732 . S2CID 12486303 .
- Рамсер Дж., Ахерн М.Е., Ленски С., Ярис К.О., Хеллебранд Х., фон Рейн М., Кларк Р.Д., Шмутцлер Р.К., Лихтнер П., Хоффман Э.П., Мейндл А., Баумбах-Рирдон Л. (январь 2008 г.). «Редкие миссенс- и синонимичные варианты UBE1 связаны с Х-сцепленной детской спинальной мышечной атрофией» . Американский журнал генетики человека . 82 (1): 188–93. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.09.009 . ПМЦ 2253959 . ПМИД 18179898 .
- Зенке-Кавасаки Ю, Дохи Ю, Като Ю, Икура Т, Икура М, Асахара Т, Токунага Ф, Иваи К, Игараси К (октябрь 2007 г.). «Гем индуцирует убиквитинирование и деградацию транскрипционного фактора Bach1» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (19): 6962–71. дои : 10.1128/MCB.02415-06 . ПМК 2099246 . ПМИД 17682061 .
- Никассио Ф., Коррадо Н., Виссерс Дж.Х., Аресес Л.Б., Бергинк С., Мартейн Дж.А., Гевертс Б., Хаутсмюллер А.Б., Вермюлен В., Ди Фиоре П.П., Читтерио Э (ноябрь 2007 г.). «Человеческий USP3 представляет собой модификатор хроматина, необходимый для развития S-фазы и стабильности генома» . Современная биология . 17 (22): 1972–7. дои : 10.1016/j.cub.2007.10.034 . ПМИД 17980597 .
- Су ЗЛ, Мо XL, Фэн ЗЮ, Линь ХЛ, Дин ЮГ (сентябрь 2008 г.). «Экспрессия UBE1 при экстранодальной NK/T-клеточной лимфоме назального типа». Лейкемия и лимфома . 49 (9): 1821–2. дои : 10.1080/10428190802187171 . ПМИД 18661401 . S2CID 5481217 .
- Ван X, Ши Y, Ван J, Хуан G, Цзян X (сентябрь 2008 г.). «Решающая роль С-конца PTEN в противодействии NEDD4-1-опосредованному убиквитинированию и деградации PTEN». Биохимический журнал . 414 (2): 221–9. дои : 10.1042/BJ20080674 . ПМИД 18498243 .
- Брюс М.К., Канелис В., Фуладку Ф., Дебонневиль А., Стауб О., Ротин Д. (октябрь 2008 г.). «Регуляция самоубиквитинирования и стабильности Nedd4-2 с помощью мотива PY, расположенного внутри его HECT-домена». Биохимический журнал . 415 (1): 155–63. дои : 10.1042/BJ20071708 . ПМИД 18498246 .
- Чжоу В., Чжу П., Ван Дж., Паскуаль Дж., Оги К.А., Лозак Дж., Гласс С.К., Розенфельд М.Г. (январь 2008 г.). «Моноубиквитинирование гистона H2A подавляет транскрипцию, ингибируя элонгацию транскрипции РНК-полимеразы II» . Молекулярная клетка . 29 (1): 69–80. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.002 . ПМК 2327256 . ПМИД 18206970 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- UBE1+Белок,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .