Вутрисиран
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Амвуттра |
| Другие имена | АЛН-65492, АЛН-TTRSC02 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а622061 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Подкожный |
| Класс препарата | Малая интерферирующая РНК |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк |
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
Вутрисиран , продаваемый под торговой маркой Амвуттра , представляет собой препарат, используемый для лечения полиневропатии наследственного транстиретин -опосредованного (hATTR) амилоидоза у взрослых. [ 7 ] [ 5 ] [ 8 ] Это двухцепочечная малая интерферирующая РНК (миРНК) (также называемая РНК-интерференцией или терапевтической РНКи), которая препятствует экспрессии гена транстиретина (TTR). [ 9 ] [ 10 ] Транстиретин — это сывороточный белок, вырабатываемый в печени, основная функция которого — транспорт витамина А и тироксина. [ 11 ] [ 12 ] Редкие мутации в гене транстиретина приводят к накоплению крупных амилоидных отложений неправильно свернутых молекул транстиретина, наиболее заметно в периферических нервах и сердце. У пациентов с hATTR обычно развивается полинейропатия или вегетативная дисфункция с последующей кардиомиопатией, которая при отсутствии лечения приводит к летальному исходу в течение 5–10 лет. [ 12 ]
Вутрисиран был одобрен для медицинского применения в США в июне 2022 года. [ 5 ] [ 8 ] в Европейском Союзе в сентябре 2022 года, [ 6 ] и в Австралии в июне 2024 г. [ 1 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Вутрисиран показан для лечения полиневропатии наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза у взрослых. [ 5 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Вутрисиран обычно хорошо переносится, но побочные эффекты могут включать реакции в месте инъекции, утомляемость, артралгию, одышку, диарею и скелетно-мышечные боли. [ 12 ] [ 13 ] Лечение вутрисираном приводит к снижению уровня витамина А, поэтому рекомендуется принимать добавки в рекомендуемой суточной норме витамина А. Пациентов следует направить к офтальмологу, если развиваются глазные симптомы, указывающие на дефицит витамина А (например, куриная слепота). [ 10 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Профили концентрации вутрисирана в плазме показали быструю абсорбцию и выведение из системного кровообращения. После однократного подкожного введения наблюдалось пропорциональное дозе увеличение пиковых концентраций Cmax в плазме и несколько большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC∞ inf и AUC Last после однократного подкожного введения во всем диапазоне доз, изученном в исследовании фазы I на здоровых добровольцах. [ 10 ] [ 14 ] Однако кумуляция не наблюдалась после повторного приема вутрисирана в дозе 25 мг каждые 3 месяца у пациентов с амилоидозом hATTR. Концентрации вутрисирана в плазме определялись через 10 минут после п/к введения, а пиковые концентрации в плазме наблюдались в среднем через 4 часа после подкожного введения однократной дозы 25 мг здоровым добровольцам. [ 10 ] Период полувыведения из плазмы составил (4,2–7,5 часа). [ 14 ] Очевидный объем распределения вутрисирана оценивается в 10,1 л. Вутрисиран на 80% связывается с белками плазмы; однако связывание с белками плазмы зависит от концентрации и снижается с увеличением концентрации. Вутрисиран после подкожного введения распределяется преимущественно в печени. [ 10 ] На плазменный клиренс миРНК в первую очередь влияет поглощение, облегчаемое ASGPR, в печени, где миРНК постепенно метаболизируются эндонуклеазами и экзонуклеазами до коротких нуклеотидных фрагментов различного размера. [ 10 ] [ 14 ] После однократного п/к введения вутрисирана в дозе 25 мг здоровым добровольцам средний период полувыведения составил 5,2 часа, а средний кажущийся клиренс — 21,4 л/час. Основной путь выведения вутрисирана — через почки, хотя доля почечного клиренса от общего клиренса составляла 15,5–27,5% после однократного подкожного введения дозы 5–300 мг у здоровых добровольцев, что указывает на то, что почечная экскреция является второстепенным путем выведения. [ 10 ] Для всех исследованных уровней дозы средний почечный CLR вутрисирана колебался от 4,45 до 5,74 л/час (в среднем 5 л/час) после однократного подкожного введения здоровым добровольцам, а процент дозы вутрисирана, выведенной с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов, колебался от 15–25% и незначительно увеличивается с увеличением дозы, при этом большая часть выводится в течение первых 12 часов после приема. [ 10 ] [ 14 ] Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести или нарушение функции печени легкой степени не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику вутрисирана. In vitro вутрисиран не является ни субстратом, ни ингибитором ферментов цитохрома P450, и не ожидается, что он будет вызывать межлекарственное взаимодействие, индуцируя ферменты CYP. Ожидается, что вутрисиран не будет модулировать активность переносчиков лекарств. [ 10 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Вутрисиран представляет собой ген, подавляющий двухцепочечную миРНК-конъюгат GalNAc, который вызывает деградацию мРНК мутантного и TTR дикого типа посредством РНК-интерференции путем связывания и подавления информационной РНК (мРНК), кодирующей болезнетворный белок (транстиретин), что приводит к снижению сывороточный белок TTR и отложения белка TTR в тканях. [ 10 ] [ 15 ] Вутрисиран использует платформу доставки конъюгата GalNAc, которая представляет собой улучшенную химическую стабилизацию. Это позволяет подкожно вводить меньшие дозы с более длительными интервалами дозирования. [ 16 ]
История
[ редактировать ]США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворило заявку на присвоение вутрисирану статуса орфанного препарата . [ 17 ]
Эффективность и испытания
[ редактировать ]Доклинические исследования: в доклинических исследованиях с участием приматов при однократном подкожном введении вутрисирана в дозе 0,3 и 1 мг/кг достигалось среднее максимальное снижение TTR на 55% и 96% соответственно, при этом снижение TTR в сыворотке сохранялось более 4 месяцев для дозы 1 мг/кг. В том же исследовании ежемесячные дозы 1 и 3 мг/кг поддерживали снижение уровня TTR на 96% по сравнению с исходным уровнем. Эти мощные и устойчивые фармакодинамические свойства вутрисирана в сочетании с приемлемым профилем безопасности побудили провести дальнейшую оценку в I фазе клинического исследования. [ 14 ]
Клинические испытания:
Клиническое исследование фазы I (NCT02797847) было завершено в январе 2018 года, в ходе которого вутрисиран оценивался для определения безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики у 80 здоровых добровольцев. [ 14 ] [ 18 ] Это было рандомизированное одинарное слепое плацебо-контролируемое исследование. [ 9 ] Участники были рандомизированы в соотношении 6:2 для получения однократной подкожной дозы вутрисирана (5–300 мг) или плацебо (физиологического раствора). [ 18 ] Было обнаружено, что вутрисиран хорошо переносится, имеет хороший профиль безопасности и вызывает быстрое, устойчивое и стойкое снижение TTR. [ 14 ] [ 19 ] Вутрисиран достиг дозозависимого нокдауна TTR; однократное подкожное введение 25 мг привело к максимальному снижению TTR на 80%, которое сохранялось в течение 90 дней. [ 16 ] Основываясь на этих результатах, компания запустила два исследования фазы III: HELIOS-A и HELIOS-B. [ 18 ]
HELIOS-A (NCT03759379) представлял собой глобальное открытое исследование III фазы, сравнивающее эффективность и безопасность вутрисирана и патисирана. 164 пациента с амилоидозом ATTRv были рандомизированы 3:1 для подкожного введения вутрисирана в дозе 25 мг каждые 3 месяца или патисирана в дозе 0,3 мг/кг внутривенно каждые 3 недели в течение 18-месячного периода лечения с последующим более длительным периодом продления. [ 18 ] [ 19 ] В исследовании использовалась группа плацебо из исследования APOLLO (NCT01960348) в качестве внешнего средства сравнения основных и большинства других конечных точек эффективности. [ 11 ] Основными конечными точками исследования являются изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированной шкалы нейропатии mNIS+7 и шкалы Норфолкского качества жизни при диабетической невропатии QOL-DN. Вторичные конечные точки включают показатели мобильности, ИМТ, инвалидности и TTR в сыворотке. [ 18 ] Вутрисиран достиг основных конечных точек через 9 месяцев, которые сохранялись в течение 18 месяцев. [ 20 ] Он также соответствовал всем вторичным конечным точкам эффективности. [ 19 ] Кроме того, у пациентов в HELIOS-A наблюдалось улучшение по исследовательским сердечным конечным точкам. [ 20 ] Лечение вутрисираном привело к быстрому (<3 недель) и устойчивому снижению уровня TTR в сыворотке в течение 18 месяцев, аналогично тому, что наблюдалось в группе патисирана. Через 18 месяцев лечения вутрисираном среднее (SD) пиковое и минимальное снижение TTR в сыворотке в равновесном состоянии по сравнению с исходным уровнем составило 87,6% и 81,0% соответственно. Колебания между медианными пиковыми и минимальными значениями в равновесном состоянии были ниже при приеме вутрисирана по сравнению с патисираном, что отражалось в уменьшенной вариабельности снижения TTR (меньшая стандартная ошибка), наблюдаемой в большинстве моментов времени при приеме вутрисирана. Снижение TTR в сыворотке при приеме вутрисирана также было одинаковым во всех подгруппах пациентов. Как и ожидалось на основании предыдущих исследований, уровни витамина А в сыворотке снижались параллельно со снижением уровней TTR в сыворотке в обеих группах лечения. [ 19 ] На степень снижения TTR не влиял генотип TTR (45,1% участников имели V30M и 54,9% имели 1 из 24 других мутаций), а также возраст, пол, масса тела или раса пациента. [ 10 ] Подкожное введение вутрисирана в дозе 25 мг каждые 3 месяца вызывало аналогичную или большую эффективность, чем патисиран, вводимый в виде внутривенной инфузии три раза в неделю. [ 18 ] Вутрисиран значительно улучшил множественные исходы, связанные с заболеванием, по сравнению с плацебо, имея приемлемый профиль безопасности. [ 19 ] Эти результаты исследования HELIOS-A привели к одобрению FDA и EMA вутрисирана для лечения ATTRv-PN. [ 16 ] В течение продолжающегося периода продления срока действия HELIOS-A будет оцениваться долгосрочная безопасность и эффективность при продолжении лечения вутрисираном Q3M или альтернативном режиме дозирования каждые 6 месяцев. [ 19 ] Ориентировочная дата завершения — май 2024 года. [ 21 ]
Исследование, результаты которого ожидаются, представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы HELIOS-B (NCT04153149), в которое для оценки включаются пациенты с амилоидной болезнью сердца, связанной с TTR, как дикого типа, так и мутантными формами. возможные эффекты препарата с точки зрения поражения сердца. [ 16 ] [ 18 ] [ 22 ] Предполагаемая дата завершения — июнь 2025 г. Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 для получения 25 мг вутрисирана или плацебо, вводимых в виде подкожной инъекции один раз каждые 3 месяца в течение периода до 36 месяцев. Первичная конечная точка будет оценивать эффективность вутрисирана в отношении совокупного результата, заключающегося в снижении смертности от всех причин и частоты повторных госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. [ 21 ] Вторичные конечные точки включают показатели функциональной способности к физической нагрузке, самооценку состояния здоровья, а также структуру и функцию сердца. [ 18 ]
Безопасность
[ редактировать ]Вутрисиран хорошо переносится и имеет приемлемый профиль безопасности. В отличие от патисирана, пациентам не требуется премедикация, хотя всем пациентам требуется добавление витамина А. Большинство нежелательных явлений в I фазе исследования вутрисирана были легкими и включали назофарингит, головную боль, диарею и тошноту, а также реакции в месте инъекции. [ 16 ] В исследовании HELIOS-A также сообщалось об обнадеживающих безопасности и переносимости, при этом большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными 10, и не было случаев прекращения приема препарата или летальных исходов. [ 20 ] Только два серьезных нежелательных явления были связаны с применением вутрисирана — дислипидемия и инфекция мочевыводящих путей. [ 16 ] Нежелательные явления, возникшие у (≥ 10%) пациентов, получавших вутрисиран, включали падения, боль в конечностях, диарею, периферические отеки, инфекции мочевыводящих путей, артралгию и головокружение; все это, за исключением боли в конечностях и артралгии, возникало с такой же или меньшей частотой, чем в группе внешнего плацебо. В группе безопасности не было выявлено нежелательных явлений со стороны сердца, связанных с применением вутрисирана. Пять пациентов (4,1%), получавших вутрисиран, сообщили о легких и преходящих реакциях в месте инъекции (ISR). Не было никаких сигналов безопасности в отношении функциональных тестов печени, гематологии или функции почек, связанных с вутрисираном. У четырех реципиентов вутрисирана (3,3%) развились антилекарственные антитела (АДА), которые были низкими и временными, без каких-либо доказательств влияния на клиническую эффективность, безопасность, фармакокинетику или фармакодинамические параметры. [ 19 ] Никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях, показателях жизнедеятельности, физикальном обследовании или электрокардиограмме отмечено не было. [ 14 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В июле 2022 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения на лекарственный препарат Амвуттра, предназначенный для лечения наследственных транстиретин-опосредованных заболеваний. hATTR) амилоидоз. [ 23 ] Амвутра была признана орфанным лекарственным средством в мае 2018 года. [ 23 ] Заявителем данного лекарственного препарата является компания Alnylam Nederlands BV. [ 23 ] Вутрисиран был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в сентябре 2022 года. [ 6 ] [ 24 ]
Вутрисиран находится на рассмотрении регулирующих органов для лечения полиневропатии амилоидоза hATTR у взрослых в Японии и Бразилии, а также исследуется при амилоидозе с кардиомиопатией в рамках продолжающегося исследования III фазы HELIOS-B. [ 10 ]
Имена
[ редактировать ]Вутрисиран – международное непатентованное наименование (МНН). [ 25 ]
Составы
[ редактировать ]Вутрисиран доступен в форме натрия в растворе в предварительно заполненных шприцах с разовой дозой 25 мг/0,5 мл под торговой маркой Amvuttra. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с «Амвутра (вутрисиран)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 5 июля 2024 г. Проверено 7 июля 2024 г.
- ^ «Амвуттра (Medison Pharma Australia Pty Ltd)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 1 июля 2024 г. Проверено 7 июля 2024 г.
- ^ «Подробности по: Амвуттра» . Здоровье Канады . 15 декабря 2023 г. Проверено 3 марта 2024 г.
- ^ «Краткая основа решения (SBD) по Амвуттре» . Портал лекарств и товаров для здоровья . 1 сентября 2012 года . Проверено 9 мая 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Амвуттра-вутрисиран для инъекций» . ДейлиМед . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 3 июля 2022 года . Проверено 3 июля 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с «Амвуттра ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 18 июля 2022 г. Проверено 13 октября 2022 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ Тамарго Дж., Эйджвалл С., Борги С., Чекони С., Сербай Э., Дэн Г.А. и др. (май 2023 г.). «Новые фармакологические препараты и новые стратегии сердечно-сосудистой фармакотерапии в 2022 году» . Европейский кардиологический журнал – Сердечно-сосудистая фармакотерапия . 9 (4): 353–370. дои : 10.1093/ehjcvp/pvad034 . ПМЦ 10236523 . ПМИД 37169875 .
- ^ Jump up to: а б «Алнилам объявляет об одобрении FDA Амвуттры (вутрисирана), РНКи-терапевтического препарата для лечения полиневропатии наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза у взрослых» . Альнилам. 13 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 14 июня 2022 года . Проверено 14 июня 2022 г. - через Business Wire.
- ^ Jump up to: а б Аймо А., Кастильоне В., Рапецци С., Францини М., Паничелла Г., Вергаро Г. и др. (октябрь 2022 г.). «Терапия нацеливания на РНК и редактирования генов при транстиретиновом амилоидозе» . Обзоры природы. Кардиология . 19 (10): 655–667. дои : 10.1038/s41569-022-00683-z . hdl : 11382/558829 . ПМИД 35322226 . S2CID 247623259 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Ким С.Дж. (сентябрь 2022 г.). «Вутрисиран: Первое одобрение» . Наркотики . 82 (13): 1419–1425. дои : 10.1007/s40265-022-01765-5 . ПМИД 35997942 . S2CID 251725617 .
- ^ Jump up to: а б Луигетти М., Романо А., Ди Паолантонио А., Бизоньи Дж., Сабателли М. (21 февраля 2020 г.). «Диагностика и лечение наследственной полинейропатии транстиретинового амилоидоза (hATTR): современные перспективы улучшения ухода за пациентами» . Терапия и управление клиническими рисками . 16 : 109–123. дои : 10.2147/TCRM.S219979 . ПМК 7041433 . ПМИД 32110029 .
- ^ Jump up to: а б с Аль Мусаими О, Аль Шаер Д, Альберисио Ф, де ла Торре Б.Г. (февраль 2023 г.). «Урожай FDA TIDES (пептиды и олигонуклеотиды) 2022» . Фармацевтика . 16 (3): 336. дои : 10.3390/ph16030336 . ПМЦ 10056021 . ПМИД 36986436 .
- ^ Jump up to: а б LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени . Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. 2012. PMID 31643176 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Хабтемариам Б.А., Карстен В., Аттарвала Х., Гоэл В., Мелч М., Клаузен В.А. и др. (февраль 2021 г.). «Однодозовая фармакокинетика и фармакодинамика транстиретина, нацеленного на конъюгат N-ацетилгалактозамин-малая мешающая рибонуклеиновая кислота, вутрисиран, у здоровых субъектов». Клиническая фармакология и терапия . 109 (2): 372–382. дои : 10.1002/cpt.1974 . ПМИД 32599652 . S2CID 220271638 .
- ^ «Вутрисиран натрия». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 79 (19): 1617–1618. Сентябрь 2022 г. doi : 10.1093/ajhp/zxac195 . ПМИД 35904362 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Иоанну А., Фонтана М., Гиллмор Дж.Д. (март 2023 г.). «Стратегии нацеливания РНК и редактирования генов при транстиретиновом амилоидозе» . Биопрепараты . 37 (2): 127–142. дои : 10.1007/s40259-023-00577-7 . ПМЦ 9933836 . ПМИД 36795354 .
- ^ «Назначение и одобрение орфанного препарата Вутрисиран» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 25 мая 2018 г. Архивировано из оригинала 14 июня 2022 г. . Проверено 14 июня 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Чжан М.М., Бахал Р., Расмуссен Т.П., Манауту Дж.Е., Чжун XB (июль 2021 г.). «Рост терапии на основе миРНК: обновленные клинические исследования» . Биохимическая фармакология . 189 : 114432. doi : 10.1016/j.bcp.2021.114432 . ПМЦ 8187268 . ПМИД 33513339 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Адамс Д., Турнев И.Л., Тейлор М.С., Коэльо Т., Планте-Борденев В., Берк Дж.Л. и др. (март 2023 г.). «Эффективность и безопасность вутрисирана у пациентов с наследственным транстиретин-опосредованным амилоидозом с полинейропатией: рандомизированное клиническое исследование» . Амилоид . 30 (1): 18–26. дои : 10.1080/13506129.2022.2091985 . hdl : 1959.4/unsworks_80922 . PMID 35875890 . S2CID 251033186 .
- ^ Jump up to: а б с Маурер М.С. (декабрь 2022 г.). «Обзор современных и новых методов лечения амилоид-транстиретиновой кардиомиопатии». Американский журнал кардиологии . 185 (Приложение 1): С23–С34. дои : 10.1016/j.amjcard.2022.10.014 . ПМИД 36371281 . S2CID 253476162 .
- ^ Jump up to: а б Ядав Дж.Д., Оти Х., Чан К.А., Мэн Д.С., Белливо П.П., Таул Дж. (декабрь 2021 г.). «Транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия - современные и будущие методы лечения». Анналы фармакотерапии . 55 (12): 1502–1514. дои : 10.1177/10600280211000351 . ПМИД 33685242 . S2CID 232160553 .
- ^ Кантоне А, Сангуеттоли Ф, Даль Пассо Б, Серенелли М, Рапецци К (ноябрь 2022 г.). «Лечение амилоидоза совершенствуется» . Дополнения к Европейскому кардиологическому журналу . 24 (Приложение I): I131–I138. doi : 10.1093/eurheartjsupp/suac104 . ПМЦ 9653129 . ПМИД 36380794 .
- ^ Jump up to: а б с «Амвутра: Ожидается решение ЕС» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 21 июля 2022 года. Архивировано из оригинала 28 июля 2022 года . Проверено 30 июля 2022 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ «Информация о продукте Амвуттра» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 81». Информация ВОЗ о лекарствах . 33 (1). hdl : 10665/330896 .
