Бреветоксин
 | В этой статье есть несколько проблем. Пожалуйста, помогите улучшить его или обсудите эти проблемы на странице обсуждения . ( Узнайте, как и когда удалять эти шаблонные сообщения )
|
Бреветоксин ( PbTx ), или бреветоксины, представляют собой набор циклических полиэфирных соединений, вырабатываемых естественным путем разновидностью динофлагеллят, известной как Karenia brevis . Бреветоксины — это нейротоксины, которые связываются с потенциалзависимыми натриевыми каналами в нервных клетках, что приводит к нарушению нормальных неврологических процессов и вызывает заболевание, клинически описываемое как нейротоксичное отравление моллюсками (NSP). [1]
Хотя бреветоксины наиболее хорошо изучены у K. brevis , они также обнаружены у других видов Карении , и по крайней мере одна крупная гибель рыбы была связана с бреветоксинами у Chattonella . [1]
| Бреветоксин А [2] | Бреветоксин Б [3] | |
|---|---|---|
| химическая структура |  |  |
| подтипы |
|
|
Другие бреветоксины:
- Бреветоксин-5 (PbTx-5): подобен PbTx-2, но ацетилированная гидроксильная группа в положении 38.
- Бреветоксин-6 (PbTx-6): аналогичен PbTx-2, но двойная связь 27–28 эпоксидирована .
Бреветоксин-B был синтезирован в 1995 году К.С. Николау и его коллегами в 123 этапа со средним выходом 91% (конечный выход ~9·10 −6 ) [4] а в 2004 г. - всего 90 шагов со средней доходностью 93% на каждый шаг (всего 0,14%). [3]
К.С. Николау и его коллеги сообщили о своем синтезе Бреветоксина-1 в 1998 году. [5] В 2009 году Майкл Кримминс и его коллеги также сообщили о синтезе бреветоксина-1. [6]
Биосинтез
[ редактировать ]
Бреветоксины имеют общую структуру основной цепи с поликетидами, но имеется несколько метильных и кислородных групп, которые не типичны для традиционного синтеза поликетидов. Исследования по маркировке, определяющие происхождение различных атомов углерода, показали, что биосинтез бреветоксинов сильно отклоняется от пути синтеза поликетидов.
В ходе экспериментов по мечению бреветоксина-B (BTX-B), молекулы с 50 атомами углерода, 16 сигналов углерода были усилены ацетатом [1-C13], 30 сигналов были усилены ацетатом [2-C13] и 4 сигнала углерода были усилены. усиливается [метил-C13] метионином. Кроме того, было идентифицировано 14 интактных ацетатных звеньев с пятнадцатым двухуглеродным звеном со слабой вероятностью быть ацетатным звеном. Судя по расположению кислорода в BTX-B, становится ясно, что эту молекулу невозможно получить традиционным путем синтеза поликетидов. Чтобы решить эту проблему, внимание было обращено на цикл лимонной кислоты. Ацетат может использоваться в пути синтеза поликетидов или модифицироваться циклом лимонной кислоты. Промежуточные продукты этого цикла затем могут быть повторно введены в путь синтеза поликетидов, что приводит к добавлению атипичных углеродных единиц. Предыдущие исследования пути лимонной кислоты выявили три и четыре углеродных единицы, которые потенциально могут объяснить атипичную картину конденсации и окисления, наблюдаемую в BTX-B. При этом в настоящее время нет объяснения, почему именно этот шаблон предпочтителен. [7]
Учитывая все это, предлагаемый путь биосинтеза соединений класса бреветоксинов начинается с традиционного синтеза поликетидов, который потенциально может включать более крупные углеродные единицы, происходящие из ацетата, модифицированного циклом лимонной кислоты. После синтеза углеродного остова в результате окисления образуются необходимые эпоксиды, которые приводят к замыканию многокольцевой системы. Неясно, добавляются ли метильные группы, как это наблюдается в BTX-B, после циклизации или во время модификации метаболитов поликетида, но ясно, что метильные группы могут возникать из источников, отличных от ацетата, таких как S-аденозилметионин .
Влияние на здоровье человека и животных
[ редактировать ]Контакт
[ редактировать ]Мощные полиэфирные бреветоксины, продуцируемые K. brevis, активируют чувствительные к напряжению натриевые каналы. В частности, бреветоксины связываются с участком 5 альфа-субъединицы потенциал-чувствительных натриевых каналов (VSSC), которые служат ключевыми белками в структуре клеточной мембраны. [8] Связывание бреветоксина с VSSC приводит к трем ключевым эффектам: снижению потенциала активации до более отрицательных значений, стойкой активации канала и, следовательно, повторяющемуся возбуждению нервов, а также неспособности обратить вспять это длительное среднее открытое состояние. Это приводит к ряду проблем со здоровьем как у людей, так и у животных. Нарушение нормальной функции натриевых каналов приводит, в частности, к массовой гибели рыбы и отравлению морских млекопитающих и других водных беспозвоночных, что, в свою очередь, также является источником проблем со здоровьем человека. Например, катепсина сообщалось, что воздействие бреветоксина влияет на легочные рецепторы, связанные с лиганд-зависимыми эпителиальными Na+-каналами и ингибированием в макрофагах.
Попадание бреветоксина в организм человека и животных происходит главным образом при вдыхании и проглатывании. [9] Предполагается, что контакт с кожей, например, при плавании в красных приливах, является возможным способом попадания в организм, хотя прямой контакт с токсином в воде недостаточно изучен. При вдыхании аэрозольные токсины, переносимые на берег с морскими брызгами, могут вызвать раздражение дыхательных путей, которое в более тяжелых случаях может перерасти в более серьезное сужение дыхательных путей, эффект, наблюдаемый при концентрациях частиц. Более значимыми являются случаи проглатывания, будь то прямое заглатывание морской воды во время цветения K. brevis или переваривание зараженных животных, питающихся фильтратором. После питания K. brevis водные беспозвоночные и, в частности, моллюски могут накапливать бреветоксины, что приводит к нейротоксическому отравлению моллюсками (NSP). [10] У людей характерные симптомы НСП включают парестезию (покалывание), изменение ощущения тепла и холода, миалгию (мышечные боли), головокружение, атаксию (потерю координации), боль в животе, тошноту, диарею, головную боль, брадикардию (замедленное сердцебиение). частота), расширенные зрачки и, как упоминалось ранее, респираторный дистресс. Эффект биоаккумуляции этого токсина наблюдался в пищевой сети, и было отмечено, что это накопление не ограничивается периодами K. brevis присутствия .
У морских млекопитающих трудно определить четкий переносчик из-за мешающих факторов, таких как невозможность подтвердить воздействие и сложные меры патологического тестирования. Один из способов предложить путь в пищевую сеть морских млекопитающих — изучить, каков их основной источник пищи. В исследовании 2009 года изучаются возможные пути заражения китообразных через рыбу, в основном афалин, и морскую траву у ламантинов. В этом исследовании ученые также изучают, по какой категории они подверглись воздействию: аэрозоли или проглатывание, что анализируется путем измерения уровней бреветоксина в легких по сравнению с содержимым желудка. Они обнаружили, что большую часть содержимого желудка ламантинов составляли морские водоросли, а накопление бреветоксина в эпифитах этих водорослей достигало 87%. У дельфинов проверить переносчика было сложнее, поскольку считалось, что рыба вымирает прежде, чем ее смогут съесть более крупные животные, но это исследование также показало, что рыба может биоаккумулировать бреветоксин и выживать достаточно долго, чтобы отравить китообразных. Это важно, потому что, хотя цветение в настоящее время может и не произойти, дикая природа все равно потенциально может погибнуть от воздействия из-за перемещения бреветоксина через пищевую сеть. [11] Другим способом оценки пути воздействия является расположение поражений и кровотечений, например, поражений легких в результате вдыхания. [12]
Другое исследование исследует различные концентрации бреветоксина в разных органах у птиц, китообразных и сирен, в частности у баклана, афалины и флоридского ламантина. Эти органы включают в себя печень, почки, мозг, легкие и содержимое желудка всех этих животных. Их сравнили, чтобы увидеть, в какой части пищевой сети они подверглись воздействию и в какой степени. У ламантинов были самые высокие концентрации бреветоксина в печени, у дельфинов – в содержимом желудка, а у бакланов – в мозге и легких. Анализ почек показал, что у ламантинов и бакланов уровни были одинаково высокими. У всех животных концентрации были самыми высокими в печени, затем в почках, затем в легких и, наконец, в мозге, что, возможно, указывает на путь метаболизма бреветоксина. У дельфинов в этом исследовании не было обнаружено значительного повреждения тканей по сравнению с двумя другими, что указывает на то, что бреветоксин оказывает более глубокое летальное воздействие при более низких концентрациях. Некоторые симптомы бреветоксикоза со стороны центральной нервной системы включают изменения в поведении, мышечные нарушения и дезориентацию. У ламантинов это выражается в затруднении дыхания, проблемах с равновесием и сгибанием спины. У бакланов наблюдаются трудности с полетом. Другое исследование показало, что у лимонных акул возникают аналогичные проблемы с дезориентацией, связанные с воздействием бреветоксина. [12] Помимо бреветоксикоза, у ламантинов также нарушена функция иммунной системы, что делает их неспособными бороться с воздействием и более восприимчивыми к другим заболеваниям. Это происходит из-за снижения реакции лимфоцитов на воздействие и воспаления в пораженных участках. Это исследование было проведено на ламантинах, подвергшихся сублетальному воздействию. [13]
Лаборатория патобиологии морских млекопитающих FWC собирает и проверяет туши ламантинов на воздействие бреветоксина. Только в 2015 году было зарегистрировано 170 трупов с положительными результатами и 107 подозрительных случаев, в результате чего в общей сложности было зарегистрировано 277 ламантинов. [14] В 2004 году всего за два месяца в районе Флориды из-за бреветоксикоза погибло 107 дельфинов. И бакланы, и ламантины были вылечены от бреветоксикоза, но ни один дельфины не пережили его. [12]
Здравоохранение и экономика
[ редактировать ]Диапазон и степень воздействия на здоровье человека, по-видимому, меняются ежегодно и во времени в прибрежных регионах в зависимости от плотности красного прилива, а также от различий в токсичности между штаммами динофлагеллят и их последующими потребителями. [8] Мексиканский залив и, в частности, западное побережье Флориды наиболее сильно страдают от неблагоприятных последствий для здоровья и окружающей среды почти ежегодного цветения K. brevis . Этот регион понес значительные экономические потери среди местных сообществ, которые полагаются на туризм и любительское рыболовство, а также на плохую рекламу на протяжении многих лет. Об отравлениях моллюсками во Флориде было известно с 1880-х годов, хотя причина отравления была K. brevis только в 1960 году.
Рыбная промышленность теряет около 18 миллионов долларов ежегодно из-за воздействия бреветоксина и, как следствие, гибели рыбы. Кроме того, около миллиона долларов ежегодно тратилось на здравоохранение из-за отравления моллюсками с 1987 по 1992 год. Основным препятствием для этих отраслей и общественного здравоохранения является неспособность сдержать налет, который невозможно обнаружить по вкусу и запаху, только химически. Одной из основных проблем, связанных с воздействием, является не только болезнь, но и то, что бреветоксин может изменить ДНК человека в лимфоцитах, влияя на иммунную функцию. [15]
Особое беспокойство вызывает метаболизм бреветоксинов у моллюсков, поскольку было показано, что некоторые производные остаются в организме животного в течение длительных периодов времени. Было показано, что основной токсин, продуцируемый K. brevis , PbTx-2, быстро метаболизируется, в результате чего образуются метаболиты, которые сохраняются в организме животного в течение значительно более длительного периода времени. Это контрастирует с PbTx-3, который обычно выводится из моллюсков в более или менее исходной форме в течение нескольких недель. [9]
Вызывают обеспокоенность концентрации бреветоксина в морепродуктах и регулирование мониторинга токсичных веществ у животных. Во Флориде на предмет NSP проверяют только устриц и моллюсков. Гребешки не контролируются, хотя НСП, связанный с гребешком, обычно не возникает, поскольку в большинстве случаев мышцы, которые не накапливают бреветоксин до опасного уровня, расходуются. Кроме того, гребешки менее толерантны к бреветоксинам по сравнению с другими двустворчатыми моллюсками и быстро погибают после воздействия красных приливов K. brevis . Однако более мелкие двустворчатые моллюски, такие как моллюски хион и ракушечники, могут накапливать чрезвычайно высокие уровни бреветоксинов и не подвергаются мониторингу, что потенциально может негативно повлиять на здоровье как людей, так и диких животных. По данным Поли и др., трубачи причастны к событию НПШ в 1996 году.
Что касается ихтиотоксичности, сообщения о массовой гибели рыбы поступали в Мексиканском заливе еще в 1844 году. [9] Первоначально для выделения токсинов использовалось фракционирование под контролем биоанализа рыбы, но накопление или перенос рыбой через пищевую сеть не рассматривалось как угроза. Стейдингер предположил, что присутствие бреветоксина, обнаруженное в смертности дельфинов и жертв в 1987-1988 годах, отчасти было связано с передачей бреветоксина через рыбу. Хотя на сегодняшний день в мышцах живой рыбы не обнаружено опасных уровней бреветоксинов, внутренние органы рыб очень чувствительны к опасным уровням токсичности, и их нельзя употреблять в пищу. Предполагается, что хроническое воздействие низких уровней метаболитов бреветоксина может происходить через моллюсков и рыбу, хотя последствия этого не изучались подробно и остаются в значительной степени неизвестными.
Доступность азота и фосфора в зависимости от уровня токсичности
[ редактировать ]Азот и фосфор вызывают красный прилив K. brevis . [16] Хотя K. brevis зарождается на берегу, он будет расти за счет питательных веществ (фосфора и азота), обнаруженных на берегу. Вдоль юго-западного побережья Флориды, когда приземные летние южные ветры переносят фосфор, азот, зеленые водоросли и цианобактерии в K. brevis , подошедшую близко к берегу, происходит массовый рост красного прилива K. brevis . Разбивающиеся волны разрывают клетки, образуя аэрозоли последующих бреветоксинов, которые вызывают респираторные заболевания у людей. В 2018 году компания MOTE Marine в Сарасоте, штат Флорида, обновила список часто задаваемых вопросов, чтобы прояснить, что питательные вещества (азот — это питательное вещество, содержащееся в удобрениях) могут способствовать росту K. brevis . [17]
Вдоль западного побережья Флориды ранняя фаза цветения K. brevis начинается с северных ветров, что приводит к апвеллингу, который заставляет питательные вещества подниматься к поверхности воды и переносить несколько видов клеток Karenia к берегу. Здесь они концентрируются и либо продолжают расти, либо подхватываются береговыми ветрами, которые разносят клетки по пляжам и прибрежным сообществам. Было показано, что цветение K. brevis ограничивается доступным азотом (N) или фосфором (P), но до недавнего времени было неясно, какие источники K. brevis использовал для получения этих ключевых питательных веществ для развития. Наиболее вероятным предположением является некоторая комбинация подъема подземных питательных веществ, стока с земель (сельскохозяйственные и сахарные плантации, животноводческие фермы, поля для гольфа, тематические парки, септические системы и т. д.), фиксации N2, дренажа из фосфатных шахт и атмосферных отложений, обеспечивающих необходимая поддержка для цветения.
Помимо разрушения клеток волнами, клетки K. brevis могут погибнуть, поскольку ограничение N напрямую влияет на потенциал роста цветков и токсичность клеток K. brevis, входящих в их состав. При наличии N-ограничения внутриклеточные концентрации бреветоксина (фг/мкм 3 ) увеличилось в 2,5 раза в лабораторных культурах, а это означает, что в периоды N-ограничения роста водорослей существует более высокая вероятность поступления бреветоксина в морскую пищевую сеть. [10] Содержание токсина на клетку увеличивается, когда рост водорослей становится P-ограниченным. Различные полевые измерения, проведенные в Мексиканском заливе, показали, что содержание бреветоксина в клетках K. brevis составляет от 1 до 68 пг/клетку; однако Хардисон и др. обнаружили, что в периоды временного ограничения P- и N происходит от 2 до 5-кратного увеличения количества бреветоксинов на моль клеточного углерода или единицу объема клетки. Хардисон пришел к выводу, что эти данные свидетельствуют о том, что воздействие на морские экосистемы существенно разных уровней токсинов зависит от питательного статуса клеток K. brevis . Хотя бреветоксины остаются внутриклеточными на ранних стадиях развития цветения, запуск апоптоза и лизиса клеток с возрастом высвобождает токсины в окружающие воды, подразумевая, что большее ограничение P, которое приводит к большей гибели клеток, в конечном итоге повышает уровень бреветоксина. Эти высокие уровни могут сохраняться в пищевой цепи еще долгое время после того, как цветение прекратилось из-за высокой способности бреветоксина адсорбироваться на биологических поверхностях, таких как листья морской травы, и тем самым накапливаться в потребляющих организмах. [18]
В целом, количество бреветоксинов, по-видимому, увеличивается при ограничении N и P, однако, как сообщается, концентрация бреветоксинов на клетку при ограничении P примерно в два раза выше, чем при ограничении N. Одна из основных проблем в связи с этим заключается в том, что управление закрытием грядок моллюсков, основанное на предположении, что концентрации бреветоксина на клетку не меняются, может поставить под угрозу общественную безопасность, если цветение станет ограниченным в питательных веществах. [10]
См. также
[ редактировать ]- Цветение водорослей
- Красный прилив
- Сигуатоксин
- Домоевая кислота
- Окадаевая кислота
- Сакситоксин
- Тетродотоксин
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Уоткинс С.М., Райх А., Флеминг Л.Е., Хаммонд Р. (2008). «Нейротоксическое отравление моллюсками» . Морские наркотики . 6 (3): 431–455. дои : 10.3390/md20080021 . ПМК 2579735 . ПМИД 19005578 .
- ^ Николау К.К., Ян З., Ши Г., Гунцнер Дж.Л., Агриос К.А., Гертнер П. (1998). «Полный синтез бреветоксина А». Природа . 392 (6673): 264–269. Бибкод : 1998Natur.392..264N . дои : 10.1038/32623 . ПМИД 9521320 . S2CID 373710 .
- ^ Перейти обратно: а б Мацуо Г., Кавамура К., Хори Н., Мацукура Х., Наката Т. (2004). «Тотальный синтез бреветоксина-Б». Журнал Американского химического общества . 126 (44): 14374–14376. дои : 10.1021/ja0449269 . ПМИД 15521755 .
- ^ Николау К.К., Рутьес Ф.П., Теодоракис Э.А., Тибес Дж., Сато М., Унтерстеллер Э. (1995). «Полный синтез бреветоксина Б. 3. Окончательная стратегия и завершение». Журнал Американского химического общества . 117 (41): 10252–10263. дои : 10.1021/ja00146a010 . hdl : 2066/26297 .
- ^ Николау К.К., Ян З., Ши Г.К., Гунцнер Дж.Л., Агриос К.А., Гертнер П. (1998). «Полный синтез бреветоксина А». Природа . 392 (6673): 264–269. Бибкод : 1998Natur.392..264N . дои : 10.1038/32623 . ПМИД 9521320 . S2CID 373710 .
- ^ Кримминс М.Т., Зуккарелло Дж.Л., Эллис Дж.М., Макдугалл П.Дж., Хейл П.А., Пэрриш Дж.Д., Эммитт К.А. (2009). «Тотальный синтез бреветоксина А» . Органические письма . 11 (2): 489–492. дои : 10.1021/ol802710u . ПМК 2640830 . ПМИД 19099481 .
- ^ Ли М.С., Цинь Г., Наканиши К., Загорски М.Г. (август 1989 г.). «Биосинтетические исследования бреветоксинов, мощных нейротоксинов, продуцируемых динофлагеллятами Gymnodinium breve». Журнал Американского химического общества . 111 (16): 6234–41. дои : 10.1021/ja00198a039 .
- ^ Перейти обратно: а б Бурделе А.Дж., Кэмпбелл С., Джекокс Х., Наар Дж., Райт Дж.Л., Карси Дж., Баден Д. (2004). «Бревенал является естественным ингибитором действия бреветоксина в анализах связывания рецепторов натриевых каналов» . Клеточная Мол Нейробиол . 24 (4): 553–563. дои : 10.1023/B:CEMN.0000023629.81595.09 . ПМЦ 2659878 . ПМИД 15233378 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ван Девентер М., Этвуд К., Варго Г.А., Флюэллинг Л.Дж., Ландсберг Дж.Х., Наар Дж.П., Станек Д. (2012). «Красные приливы Karenia brevis и рыба, зараженная бреветоксином: фактор высокого риска для куликов Флориды, питающихся мусором?». Журнал Ботаники Марина . 55 (1): 31–37. дои : 10.1515/bot.2011.122 . S2CID 87230917 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хардисон Д.Р., Сунда В.Г., Ши Д., Литакер Р.В. (2013). Лин С. (ред.). «Повышенная токсичность Karenia brevis во время ограниченного роста фосфатов: экологические и эволюционные последствия» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e58545. Бибкод : 2013PLoSO...858545H . дои : 10.1371/journal.pone.0058545 . ПМЦ 3595287 . ПМИД 23554901 .
- ^ Флюэллинг, Линн Дж.; Наар, Джером П.; Эбботт, Джей П.; Баден, Дэниел Г.; Баррос, Нелио Б.; Боссарт, Грегори Д.; Боттейн, Мари-Ясмин Д.; Хаммонд, Дэниел Г.; Хаубольд, Эльза М. (9 июня 2005 г.). «Красные приливы и смертность морских млекопитающих» . Природа . 435 (7043): 755–756. дои : 10.1038/nature435755a . ISSN 0028-0836 . ПМК 2659475 . ПМИД 15944690 .
- ^ Перейти обратно: а б с Виттних, Карин; Беланджер, Майк; Садчатисваран, Саачи (2012). «Сравнение опубликованных уровней бреветоксина в тканях западно-индийского ламантина, афалин и двухохлатых бакланов на юго-западе Флориды» (PDF) . Журнал морских животных и их экологии . 5 (1): 20–27. S2CID 54860841 . Архивировано (PDF) из оригинала 12 февраля 2024 г. Проверено 30 июня 2023 г.
- ^ Уолш, Кэтрин Дж.; Бутаван, Мэтью; Йорди, Дженнифер; Болл, Рэй; Флюэллинг, Линн; де Вит, Мартина; Бонде, Роберт К. (01 апреля 2015 г.). «Воздействие сублетального токсина красного прилива на ламантинов (Trichechus manatus) на свободном выгуле влияет на иммунную систему за счет снижения реакции пролиферации лимфоцитов, воспаления и окислительного стресса». Водная токсикология . 161 : 73–84. Бибкод : 2015AqTox.161...73W . дои : 10.1016/j.aquatox.2015.01.019 . ISSN 0166-445X . ПМИД 25678466 .
- ^ «Красный прилив» . Комиссия Флориды по охране рыбы и дикой природы . Архивировано из оригинала 23 июля 2019 г. Проверено 23 июля 2019 г.
- ^ Сэйер, Эндрю; Ху, Цин; Бурделе, Андреа Дж.; Баден, Дэниел Г.; Гибсон, Джеймс Э. (1 ноября 2005 г.). «Влияние бревенала на вызванное бреветоксином повреждение ДНК в лимфоцитах человека» . Архив токсикологии . 79 (11): 683–688. дои : 10.1007/s00204-005-0676-2 . ISSN 1432-0738 . ПМЦ 2561221 . ПМИД 15986201 .
- ^ «Какие питательные вещества можно использовать для роста и цветения Karenia brevis?» . myfwc.com . Проверено 15 сентября 2018 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Часто задаваемые вопросы о Red Tide во Флориде» . mote.org . Архивировано из оригинала 15 сентября 2018 г. Проверено 15 сентября 2018 г.
- ^ Хардисон Д.Р., Сунда В.Г., Ши Д., Литакер Р.В. (2013). Лин С. (ред.). «Повышенная токсичность Karenia brevis во время ограниченного роста фосфатов: экологические и эволюционные последствия» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e58545. Бибкод : 2013PLoSO...858545H . дои : 10.1371/journal.pone.0058545 . ПМЦ 3595287 . ПМИД 23554901 .
