Циклопиазоновая кислота
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
(6a R ,11a S ,11b R )-10-ацетил-11-гидрокси-7,7-диметил-2,6,6a,7,11a,11b-гексагидро-9H - пирроло[1',2': 2,3]изоиндоло[4,5,6- cd ]индол-9-он | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| 707309 | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.162.058 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 20 Н 20 Н 2 О 3 | |
| Молярная масса | 336.391 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Циклопиазоновая кислота (α-CPA), микотоксин и грибковый нейротоксин , вырабатывается плесенями Aspergillus и Penicillium . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Это индол-тетрамовая кислота, которая действует как токсин из-за своей способности ингибировать кальций-зависимые АТФазы, обнаруженные в эндоплазматическом и саркоплазматическом ретикулуме. [ 4 ] Это ингибирование нарушает цикл мышечного сокращения-расслабления и градиент кальция, который поддерживается для правильной клеточной активности в клетках. [ 2 ]
Известно, что циклопиазоновая кислота загрязняет многие продукты питания, поскольку плесень, которая ее производит, способна расти на различных сельскохозяйственных продуктах, включая, помимо прочего, зерно, кукурузу, арахис и сыр. [ 2 ] [ 5 ] Из-за этого загрязнения α-CPA может быть вредным как для людей, так и для сельскохозяйственных животных, которые подверглись воздействию загрязненных кормов для животных. Однако для возникновения микотоксикоза у животных необходимо введение α-CPA в очень высоких концентрациях. В связи с этим α-CPA не является сильным острым токсином. [ 2 ]
По химическому составу CPA родственен эрголиновым алкалоидам . CPA первоначально был выделен из Penicillium cyclopium , а затем из других грибов, включая Penicillium griseofulvum , Penicillium camberti , Penicillium commune , Aspergillus flavus и Aspergillus versicolor . CPA оказывается токсичным только в высоких концентрациях. Прием внутрь CPA вызывает анорексию, обезвоживание, потерю веса, обездвиженность и признаки спазмов на грани смерти. CPA можно найти в плесени, кукурузе, арахисе и других ферментированных продуктах, таких как сыр и колбасы. [ 6 ] Биологически CPA является специфическим ингибитором SERCA-АТФазы во внутриклеточном Ca. 2+ места хранения. [ 7 ] CPA ингибирует АТФазу SERCA, сохраняя ее в одной конкретной конформации и тем самым предотвращая образование другой. [ 8 ] CPA также связывается с АТФазой SERCA в том же сайте, что и другой ингибитор, тапсигаргин (ТГ) . Таким образом, CPA снижает способность АТФазы SERCA связывать молекулу АТФ. [ 9 ]
Токсичность
[ редактировать ]Случаи микотоксикоза α-CPA у человека редки. Однако появление α-CPA в пищевых продуктах, потребляемых людьми, позволяет предположить, что токсин действительно попадает в организм человека, хотя и в достаточно низких концентрациях, чтобы не представлять серьезной угрозы для здоровья. [ 10 ] Даже если его токсичность для человека редка, было замечено, что большие дозы α-CPA отрицательно влияют на животных, таких как мыши, крысы, куры, свиньи, собаки и кролики. [ 5 ] Токсичность циклопиазоновой кислоты аналогична токсичности антипсихотических препаратов при приеме на этих животных. [ 5 ] Этот микотоксин был тщательно изучен на мышах, чтобы выявить его токсические свойства. Тяжесть токсичности зависит от дозы, а воздействие α-CPA приводило к гипокинезии , гипотермии , каталепсии , тремору, нерегулярному дыханию, птозу , потере веса и возможной смерти мышей. [ 5 ] Неблагоприятные последствия для здоровья α-CPA, изученные на мышах, аналогичны таковым у других животных.
Биосинтез
[ редактировать ]В биосинтезе α-CPA используются три фермента: полипептид CpaS, диметилаллилтрансфераза (CpaD) и флавопротеиноксидоциклаза (CpaO). [ 3 ] CpaS является первым ферментом биосинтетического пути и представляет собой гибридную поликетидсинтазу-нерибосомальную пептидсинтетазу (PKS-NRPS). Он использует предшественники ацетил-КоА, малонил-КоА и триптофан для производства цикло -ацетоацеитл-L-триптофана ( c AATrp). [ 3 ] Промежуточное соединение c- AATrp затем пренилируется диметилаллилпирофосфатом (DMAPP) ферментом CpaD с образованием промежуточного β-CPA. CpaD обладает высокой субстратной специфичностью и не катализирует пренилирование в присутствии изомера DMAPP изопентилпирофосфата (IPP) или производных c- AATrp. [ 2 ] Третий фермент, CpaO, затем действует на β-CPA посредством окислительно-восстановительного механизма, который обеспечивает внутримолекулярную циклизацию с образованием α-CPA. [ 3 ]
Механизм действия CpaS
[ редактировать ]CpaS состоит из нескольких доменов, которые принадлежат либо к части PKS, либо к части NRPS белка массой 431 кДа. [ 2 ] [ 3 ] Часть PKS состоит из трех каталитически важных доменов и трех дополнительных адаптирующих доменов, которые являются общими для поликетидсинтаз, но не используются в биосинтезе α-CPA. Каталитически важный домен белка-переносчика ацила (ACP), домен ацилтрансферазы (AT) и домен кетосинтазы (KS) работают вместе, образуя ацетоацетил-КоА из предшественников ацетил-КоА и малонил-КоА. [ 2 ] Затем на ацетоацетил-КоА воздействует часть NRPS CpaS. Часть NRPS, как и часть PKS, содержит множество каталитически активных доменов. Домен аденилирования (А) сначала активирует аминокислоту триптофан, а затем переносит ее в домен белка-переносчика пептидила (PCP) (Т). [ 2 ] После этого домен конденсации (C) катализирует образование амидной связи между ацетоацетильной группой, прикрепленной к ACP, и триптофаном, прикрепленным к PCP. [ 2 ] Высвобождающий домен (R) катализирует конденсацию Дикмана, одновременно циклизуя и высвобождая продукт c -AATrp. [ 2 ] [ 3 ]
Образование β-CPA
[ редактировать ]Второй фермент, CpaD, превращает c- AATrp, продуцируемый CpaS, в β-CPA. CpaD, также известный как циклоацетоацетилтиптофанилдиметилаллилтрансфераза, помещает DMAPP в индольное кольцо триптофана, особенно в положение C-4. [ 2 ] Затем CpaD катализирует селективное пренилирование в положении C-4 посредством алкилирования Фриделя-Крафта , образуя β-CPA. [ 2 ] Здесь важно отметить, что биосинтез α-CPA зависит от других путей, в частности от мевалонатного пути , который служит для образования DMAPP. [ 2 ]
Образование α-CPA
[ редактировать ]Последний фермент биосинтетического пути, CpaO, превращает β-CPA в α-CPA. CpaO представляет собой FAD-зависимую оксидоредуктазу . FAD окисляет β-CPA в двухэлектронном процессе, что впоследствии обеспечивает замыкание кольца и образование α-CPA. [ 2 ] Для регенерации окисленного кофактора FAD, используемого CpaO, восстановленный FAD реагирует с молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хольцапфель CW (март 1968 г.). «Выделение и структура циклопиазоновой кислоты, токсичного метаболита Penicillium cyclopium Westling». Тетраэдр . 24 (5): 2101–19. дои : 10.1016/0040-4020(68)88113-X . ПМИД 5636916 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Чанг П.К., Эрлих К.К., Фуджи I (декабрь 2009 г.). «Биосинтез циклопиазоновой кислоты Aspergillus flavus и Aspergillus oryzae» . Токсины . 1 (2): 74–99. дои : 10.3390/toxins1020074 . ПМК 3202784 . ПМИД 22069533 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Лю X, Уолш, Коннектикут (сентябрь 2009 г.). «Биосинтез циклопиазоновой кислоты у Aspergillus sp.: характеристика редуктазоподобного домена R * в циклопиазонатсинтетазе, которая образует и высвобождает циклоацетоацетил-L-триптофан» . Биохимия . 48 (36): 8746–57. дои : 10.1021/bi901123r . ПМЦ 2752376 . ПМИД 19663400 .
- ^ Зайдлер Н.В., Йона И., Вег М., Мартоноси А. (октябрь 1989 г.). «Циклопиазоновая кислота является специфическим ингибитором Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума» . Журнал биологической химии . 264 (30): 17816–23. дои : 10.1016/S0021-9258(19)84646-X . ПМИД 2530215 .
- ^ Jump up to: а б с д Ниши К., Коул Р.Дж., Дорнер Дж.В. (сентябрь 1985 г.). «Токсичность и нейрофармакология циклопиазоновой кислоты». Пищевая и химическая токсикология . 23 (9): 831–9. дои : 10.1016/0278-6915(85)90284-4 . ПМИД 4043883 .
- ^ Буллерман Л.Б. (2003). «МИКОТОКСИНЫ | Классификации». Энциклопедия пищевых наук и питания . стр. 4080–4089. doi : 10.1016/B0-12-227055-X/00821-X . ISBN 978-0-12-227055-0 .
- ^ Соса М.Дж., Кордова Х.Дж., Диас С., Родригес М., Бермудес Э., Асенсио М.А., Нуньес Ф. (июнь 2002 г.). «Производство циклопиазоновой кислоты Penicillium commune, выделенной из сыровяленой ветчины на субстрате на основе мясного экстракта» . Журнал защиты пищевых продуктов . 65 (6): 988–92. дои : 10.4315/0362-028X-65.6.988 . ПМИД 12092733 .
- ^ Солер Ф, Пленге-Теллечеа Ф, Фортеа И, Фернандес-Бельда Ф (март 1998 г.). «Влияние циклопиазоновой кислоты на Ca2+-зависимые конформационные состояния АТФазы саркоплазматического ретикулума. Влияние на оборот фермента». Биохимия . 37 (12): 4266–74. дои : 10.1021/bi971455c . ПМИД 9521749 .
- ^ Ма Х, Чжун Л, Инеси Г, Фортеа И, Солер Ф, Фернандес-Бельда Ф (ноябрь 1999 г.). «Перекрывающиеся эффекты мутаций сегмента стебля S3 на сродство Ca2 +-АТФазы (SERCA) к тапсигаргину и циклопиазоновой кислоте». Биохимия . 38 (47): 15522–7. дои : 10.1021/bi991523q . ПМИД 10569935 .
- ^ Восс К.А. (май 1990 г.). «Токсичность циклопиазоновой кислоты (CPA) in vivo и in vitro». В Llewellyn GC, O'Rear CE (ред.). Исследования биопоражения: микотоксины, биотоксины, гниение древесины, качество воздуха, культурные ценности, общее биоповреждение и деградация . Бостон, Массачусетс: Springer US. стр. 67–84. дои : 10.1007/978-1-4757-9453-3_5 . ISBN 978-1-4757-9453-3 .