Дебромаплизиатоксин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
( 1S , 3R , 4S , 5S , 9R , 13S ,14R ) -13-Гидрокси-9-[(1R ) -1-гидроксиэтил]-3-[( 2S , 5S )-5-(3-гидроксифенил)-5-метоксипентан-2-ил]-4,14,16,16-тетраметил-2,6,10,17-тетраоксатрицикло[11.3.1.1 1 , 5 ]октадекан-7,11-дион
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| 4624539 | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 32 Ч 48 О 10 | |
| Молярная масса | 592.726 g·mol −1 |
| Появление | Белый порошок |
| Плотность | 1,2±0,1 г/см 3 |
| 0,00911 мг/мл | |
| войти P | 4.2 |
| Давление пара | 0,0±2,7 мм рт. ст. |
| Кислотность ( pKa ) | 9.36 |
| Основность (p K b ) | -3 |
| Опасности | |
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности
|
Канцерогенность, дермиты, воспаления полости рта и желудочно-кишечного тракта. |
| точка возгорания | 239,0±26,4 °С |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Дебромаплизиатоксин — токсичное вещество, вырабатываемое сине-зеленой водорослью Lyngbya majuscula . Эта водоросль обитает в морских водах и вызывает водорослевый дерматит . Кроме того, это опухолевый промотор , обладающий антипролиферативной активностью против различных линий раковых клеток у мышей.
История
[ редактировать ]Первый зарегистрированный случай дерматита, вызванного водорослями, произошел в 1958 году на Гавайях, на острове Оаху. Около 125 человек, купавшихся в море, почувствовали такие симптомы, как зуд, жжение, волдыри, сыпь и шелушение. Возбудитель этого дерматита, вызванного морскими водорослями, не был известен до 1968 года, когда люди на Окинаве, Япония, страдали от тех же симптомов, что и люди на Гавайях. После того, как в 1973 году исследователи взяли образцы у Lyngbya majuscula, они выяснили, что это возбудитель дерматита. [ 1 ] [ 2 ]
В 1980 году на острове Оаху, Гавайи, произошла новая вспышка дерматита, вызванного водорослями. Образцы L. majuscula показали, что эта сине-зеленая водоросль содержит смесь аплизиатоксина , дебромаплизиатоксина и люнгбиатоксина А. Эти три вещества оказались токсинами, вызывающими дерматит из морских водорослей. [ 2 ]
Спустя годы, в 1994 году, местные жители Гавайев, Мауи и острова Оаху на Гавайях отравились пищей. Местные жители этих островов часто едят различные виды водорослей, в том числе красную водоросль Gracilaria coronopifolia . После взятия образцов этой красной водоросли выяснилось, что они содержат два токсина, идентичных аплизиатоксину и дебромоаплизиатоксину. Более того, они наблюдали паразитизм сине-зеленой водоросли на поверхности G. coronopifolia . Учитывая тот факт, что некоторые сине-зеленые водоросли, такие как L. majuscula, производят аплизиатоксин и дебромаплизиатоксин, вполне вероятно, что они являются истинным источником этого случая пищевого отравления. [ 3 ]
Синтез
[ редактировать ]Из-за стерически сложной и особой молекулярной структуры дебромаплизиатоксин является привлекательной мишенью для тотального синтеза. Это соединение сочетает в себе спироацеталь, гемиацеталь и диолидную функциональность, что приводит к своеобразной биологической активности. [ 4 ] На сегодняшний день эффективным оказался только подход Йошиты Киши по синтезу дебромоаплизиатоксина с нуля. [ 5 ]
Сначала специфический сульфон в ходе 22 стадий обычной химии образуется . Этот сульфон связан с простым эпоксидом , полученным из оптически активных исходных материалов. [ 5 ] Эта реакция сочетания наиболее эффективна, когда сульфон превращается в дианион с н-бутиллитием с последующим воздействием эпоксида. При этом образуется диастереомерная смесь сульфонов. После восстановительной десульфурации и метилирования может быть достигнуто образование циклогексилиденовой боковой группы. помощью классических синтетических операций, таких как введение уксусной кислоты или реакции замещения тозилатами Это промежуточное соединение можно превратить в терминальный эпоксид с . Затем анион, производный дитиана, взаимодействует с образованием спирта .
Следующий шаг включает введение кислотной боковой цепи в гидроксильную группу C.9. Эта карбоксильная кислая боковая группа состоит из ксилозы и арабидозы . Введение осуществляется путем защиты гидроксильных групп C.29 и C.30 соответственно п-метоксибензилом (MPM) и бензилоксиметилом (BOM), активации боковой цепи хлорангидридом и последующей заменой защитной группы C.30 на более стабильную. , трет-бутилдифенилсилил (TBDPS). После этого карбоновая кислота может успешно прикрепиться к основной цепи путем этерификации . Чтобы получить первичный спирт, необходимо еще раз привести защитную группу C.30 обратно в BOM.
Хотя казалось бы более логичным сначала этерифицировать C.29 реакцией Блеза , выход этой идеи оказался недостаточным. Таким образом, β-кетотиоэфир образуется из спирта в результате четырехкратных реакций соответственно с N , N' - дициклогексилкарбодиимидом (DCC), N -хлорсукцинимидом (NCS), хлоритом натрия и 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI). При обработке 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) этот β-кетотиоэфир можно превратить в нестабильный диол, который является ациклическим предшественником конечного продукта.
Чтобы ввести в эту молекулу кольцевую систему, которая характеризует дебромаплизиотоксин, между кетоном C.7 и гидроксигруппой C.11 должно быть достигнуто образование полукеталя , после чего образование лактона может заключить сделку. Этого можно добиться с помощью метода, называемого макролактонизацией .
Механизм действия
[ редактировать ]Дебромаплизиатоксин оказывает два воздействия на рост клеток: он оказывает опухоле-стимулирующее действие, а также антипролиферационное действие. Поэтому это соединение представляет интерес для изучения: выяснив, какие группы вызывают опухолестимулирующую активность, и удалив их, новое соединение будет обладать только антипролиферационной активностью и может быть использовано в качестве терапии рака. является Обнаружено , что метоксигруппа причиной опухолевой активности, а удаление метоксигруппы приводит к увеличению антипролиферационной активности без изменения опухолестимулирующей активности. Исследования аналогов дебромаплизиатоксина показывают, что гемиацеталь гидроксильная группа в положении 3 и/или метоксигруппа в положении 15 в дебромаплизиатоксине будут отвечать за опухолепромотивирующую активность.
Активация протеинкиназы C (PKC), вероятно, отвечает за антипролиферативную и опухолево-стимулирующую активность соединений, родственных аплизиатоксину. Опухолевые промоторы, такие как PDBu и ATX, эффективно связываются с доменами C1 как обычных, так и новых PKC, в то время как антипролиферативные соединения, такие как aplog-1 и bryo-1, проявляют некоторую селективность в отношении новых PKC, отличных от PKCε, то есть PKCδ, PKCη и PKCθ. . Сродство DAT к доменам PKC C1 очень похоже на сродство аплизиатоксина. Введение метильной группы в положение 4 могло бы повысить сродство к обычным ПКС, а не к новым ПКС, а введение метильной группы в положение 10 могло бы повысить сродство как к традиционным, так и к новым ПКС. Предполагается, что активация PKCα участвует в росте раковых клеток, а PKCδ играет роль супрессора опухоли и участвует в апоптозе. [ 6 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Aplog-1, простой и менее гидрофобный аналог аплизиатоксина, представляет собой лиганд PKC с небольшой опухолевой активностью, который проявляет ингибирующую рост активность в отношении нескольких линий раковых клеток. Множественные производные были оценены на предмет их антипролиферативной активности против нескольких линий раковых клеток человека и активности связывания с PKCδ, которая играет роль супрессора опухоли и участвует в апоптозе . Результаты показали, что диметильные группы в положении 6 необходимы для этой активности, но что гидроксильная группа в положении 18 не обязательна. Следует отметить, что более гидрофобный 12,12-диметил-аплог-1 не проявлял никакой опухоле-способствующей активности ни in vitro, ни in vivo. Эти результаты позволяют предположить, что гидрофобность вокруг спирокетального фрагмента аплога-1 будет усиливать антипролиферативную активность, но не опухоле-стимулирующую активность. Антипролиферативная активность аналогов не просто зависит от молекулярной гидрофобности, а локальная гидрофобность вокруг положения 10 играет важную роль в усилении антипролиферативной активности. Поскольку аналоги содержат скелет аплизиатоксина, способствующего развитию опухолей, и дебромаплизиатоксина, побочными эффектами, скорее всего, будут стимулирование опухоли. [ 6 ]
Токсичность
[ редактировать ]Дебромаплизиатоксин активен против лимфатического лейкоза мышей P-388 и, как было обнаружено, вызывает дерматит. Было обнаружено, что он активен при концентрации 0,005 нмоль на одно ухо. Соединение было впервые выделено из пищеварительного тракта морского зайца Stylocheilus longicauda. Случайный контакт кожи с экстрактом токсина морского зайца привел к раздражению кожи. Было показано, что эти фенольные бислактоны обладают мощной активностью, способствующей развитию опухолей. Дебромоаплизиатоксин вызывает эритему, волдыри и некроз.
Дегидратированные ангидротоксины дебромоаплизиатоксина относительно нетоксичны. Исследование взаимосвязи структура-активность (SAR) этой гидрофобной области показало, что отсутствие бромированной молекулы в фрагментах токсинов Lyngbya снижает злокачественную трансформацию и синтез ДНК в клетках. [ 7 ]
Воздействие на животных
[ редактировать ]Реакция животных на дебромоаплизиатоксин варьирует. Например, реакция мышей с лимфоцитарным лейкозом Р-388 на инъекции дебромаплизиатоксина. В результате у мышей наблюдался хороший противолейкемический ответ после лечения дебромаплизиатоксином. Недостаток заключался в том, что эти реакции измерялись только по дозе, при которой почти 50 процентов мышей умерли от токсичности ( LD50 ). [ 8 ]
Токсичность аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина из G. coronopifolia в отношении мышей также показана в таблице 1. Аплизиатоксин был в два раза более токсичен для мышей, чем дебромаплизиатоксин. Характерным симптомом действия этих токсинов у мышей была диарея, которая обычно возникала через 30 минут после введения токсинов. вялость (состояние утомления, утомления, утомления или отсутствия энергии), мышечные сокращения, а иногда и паралич Наблюдались задних ног. В анализе токсичности на мышах гибель наблюдали по 1,2 г каждой водоросли. [ 3 ]
Кроме того, ученые предполагают, что дебромаплизиатоксин накапливается в морских организмах путем трофического переноса. трофический перенос дебромоаплизиатоксина от L. majuscula в Stylocheilus striatus (морской слизень). В частности, установлен [ 9 ] Это указывает на то, что соединение не выделяется животными, что приводит к более высокому риску смерти, связанному с количеством потребляемой животным пищи и его возрастом.
Кроме того, кожные заболевания у популяции ламантинов, вероятно, могут быть вызваны воздействием Lyngbya . В образцах водорослевого мата, собранных со спины ламантина, преобладали виды Lyngbya . Остальные водоросли присутствовали в очень небольших количествах и различались по составу. Коврики с преобладанием люнгбья также собирались со стен резервуаров с ламантинами. Фекалии ламантинов были взяты из анального отверстия, и во многих образцах был обнаружен дебромоаплизиатоксин, что доказывает воздействие ламантинов на люнгбия . токсины [ 10 ] Весьма вероятно, что кожные заболевания у популяции ламантинов связаны с воздействием люнгбиатоксинов. В отличие от людей, которые, вероятно, будут периодически подвергаться воздействию токсина Lyngbya во время плавания, Lyngbya, растущая на спине ламантинов, будет вызывать воздействие токсина 24 часа в сутки. Можно предположить, что постоянное присутствие этих токсинообразующих цианобактерий на коже этих клинически больных животных может способствовать возникновению у них дерматологических заболеваний. [ 10 ] (5)
У кроликов и бесшерстных мышей местное применение дебромоаплизиатоксина вызывало тяжелые кожные воспалительные реакции. DAT вызывает дерматит на ушах мышей при очень низкой дозе. Эта воспалительная реакция и механизм развития опухоли, вероятно, опосредованы активацией кальций-активируемой фосфолипид-зависимой протеинкиназы С. [ 11 ]
Было обнаружено, что из класса аплизиатоксинов дебромаплизиатоксин, аплизиатоксин и 19-бромаплизиатоксин являются промоторами опухолей в коже мышей. Кроме того, клетки трахеи крысы в культуре являются чувствительными индикаторами присутствия полиацетатов, аплизиатоксина и дебромаплизиатоксина. Это вызывает увеличение образования колоний и согласуется с пролиферативной активацией («запуском») популяции базальных клеток из обычно покоящегося состояния Go, обнаруженной в интактном эпителии трахеи. [ 12 ] [ 13 ] Результаты также показывают, что полиацетаты являются хорошими кандидатами на роль опухолевых промоторов in vivo.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хасимото, Ю.; Камия, Х.; Ямазато, К.; Нодзава (1975). «Появление токсичной сине-зеленой водоросли, вызывающей кожный дерматит на Окинаве». Токсикон . 13 (2): 95–96. дои : 10.1016/0041-0101(75)90034-3 .
- ^ Jump up to: а б Фуджики, Х.; Икегами, К.; Хаки, Х.; Суганума, М.; Ямаидзуми, З.; Ямазато, К.; Мур, RE; Сугимара, Т. (1985). «Сине-зеленая водоросль с Окинавы содержит аплизиатоксины, третий класс опухолевых промоторов» Японский журнал исследований рака . 76 (4): 257–259.
- ^ Jump up to: а б Нагай, Х.; Ясумото, Т.; Хокама, Ю. (июль 1996 г.). «Аплизиатоксин и дебромаплизиатоксин как возбудители отравления красной водорослью Gracilaria coronopifolia на Гавайях». Токсикон . 34 (7): 753–761. дои : 10.1016/0041-0101(96)00014-1 .
- ^ Окамура, Х.; Курода, С.; Икегами, С.; Томита, К.; Сугимото, Ю.; Сакагути, С.; Ито, Ю.; Кацуки, Т.; Ямагучи, М. (ноябрь 1993 г.). «Формальный синтез аплизиатоксина - энантиоселективный синтез альдегида киши». Тетраэдр 49 (46): 10531–10554. дои : 10.1016/s0040-4020(01) 81547-7
- ^ Jump up to: а б Апсимон, Джон (февраль 1992 г.). Полный синтез натуральных продуктов . Уайли-Интерсайенс.
- ^ Jump up to: а б Кикумори, М.; Янагита, RC; Токуда, Х.; Сузуки, Н.; Нагай, Х.; Суэнага, К.; Ири, К. (июнь 2012 г.). «Исследование структуры-активности спирокетальной части упрощенного аналога дебромаплизиатоксина с антипролиферативной активностью». Журнал медицинской химии . 55 (11): 5614–5626. дои : 10.1021/jm300566h . ПМИД 22625994 .
- ^ Осборн, Нью-Джерси; Уэбб, премьер-министр; Шоу, GR (ноябрь 2001 г.). «Токсины Lyngbya majuscula и их воздействие на здоровье человека и окружающую среду». Интернационал окружающей среды . 27 (5): 381–392. дои : 10.1016/s0160-4120(01)00098-8 . ПМИД 11757852 .
- ^ Миндерс, Дж. С.; Мур, RE; Кашиваги, М.; Нортон, TR (1977). «Противолейкозная активность у Oscillatoriaceae: выделение дебромоаплизиатоксина из Lyngbya». Наука . 196 (4289): 538–540. дои : 10.1126/science.403608 .
- ^ Каппер, А.; Тиббетс, ИК; О'Нил, Дж. М.; Шоу, GR (июль 2005 г.). «Судьба токсинов Lyngbya majuscula у трех потенциальных потребителей». Журнал химической экологии . 31 (7): 1595–1606. дои : 10.1007/s10886-005-5800-5 .
- ^ Jump up to: а б Харр, Кентукки; Сабо, Нью-Джерси; Цихра, М.; Филипс, Э.Дж. (август 2008 г.). «Дебромоаплизиатоксин в циновках с преобладанием Lyngbya на ламантинах (Trichechus manatus latirostris) в экосистеме залива Кингс-Бей во Флориде». Токсикон . 52 (2): 385–388. дои : 10.1016/j.токсикон.2008.05.016 . ПМИД 18585400 .
- ^ Соломон, А.Е.; Стоутон, РБ (1978). «Дерматит от очищенного токсина морских водорослей (дебромаплизиатоксина)». Архив дерматологии . 114 (9): 1333–1335. дои : 10.1001/archderm.114.9.1333 .
- ^ Горовиц, AD; Фуджики, Х.; Вайнштейн, ИБ; Джеффри, А.; Окин, Э.; Мур, RE; Сугимара, Т. (1983). «Сравнительное влияние аплизиатоксина, дебромаплизиатоксина и телеоцидина на связывание рецепторов и метаболизм фосфолипидов». Исследования рака . 43 (4): 1529–1535.
- ^ Масс, МДж; Лесли, Дж.А.; Марр, КМ; Арнольд, Джей Ти; Стил, В.Е. (январь 1987 г.). «Усиление колониеобразования эпителиальных клеток трахеи и носа крысы с помощью опухолевых промоторов полиацетата, индольного алкалоида и сложного эфира форбола». Канцерогенез . 8 (1): 179–181. дои : 10.1093/carcin/8.1.179 .
