хлорметин
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-Хлор- N- (2-хлорэтил)-N - метилэтанамин
| |
| Другие имена | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.110 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
| МеШ | Мехлоретамин |
ПабХим CID
|
|
| номер РТЭКС |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Число | 2810 |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 5 Н 11 Cl 2 Н | |
| Молярная масса | 156.05 g·mol −1 |
| Появление | Бесцветная жидкость |
| Запах | Рыбный, аммиачный |
| войти P | 0.91 |
| Фармакология | |
| D08AX04 ( ВОЗ ) L01AA05 ( ВОЗ ) | |
| |
| |
| Фармакокинетика : | |
| <1 минута | |
| 50% (Почки) | |
| Юридический статус | |
| Родственные соединения | |
Родственные амины
|
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Хлорметин ( МНН , БАН ), также известный как мехлоретамин ( USAN , USP ), мустин , HN2 и (в постсоветских государствах ) эмбихин (эмбихин), представляет собой азотистый иприт, под торговой маркой Mustargen продаваемый среди других . Является прототипом алкилирующих агентов , группы противораковых химиотерапевтических препаратов. Он работает путем связывания с ДНК, сшивания двух нитей и предотвращения дублирования клеток. Он связывается с азотом N7 на основании ДНК гуанином . Поскольку это химическое вещество вызывает нарывы , его использование строго ограничено Конвенцией о химическом оружии , где оно классифицируется как вещество Списка 1 .
Мехлорэтамин относится к группе азотистых ипритных алкилирующих агентов . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Использование
[ редактировать ]Он был преобразован в эстрогена аналог эстрамустинфосфат , используемый для лечения рака простаты . Его также можно использовать в химической войне , где он имеет кодовое название HN2 . Это химическое вещество представляет собой разновидность азотистого иприта и является сильным нарывным веществом . Исторически некоторые применения мехлорэтамина включали лимфоидные злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина, лимфосаркома, хронический миелоцитарный лейкоз, истинная полицитемия и бронхогенная карцинома. [ 7 ] Мехлоретамин часто вводят внутривенно. [ 8 ] но при добавлении в состав для местного применения его также можно использовать для лечения кожных заболеваний. Были исследования, показывающие, что местное применение мехлорэтамина эффективно при грибовидном микозе кожи Т-клеточной лимфомы. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Другое применение хлорметина - синтез петидина (меперидина). [ 12 ]
Побочные эффекты и токсичность
[ редактировать ]Мехлоретамин является высокотоксичным препаратом, особенно для беременных, кормящих женщин или женщин детородного возраста. [ 13 ] [ 14 ] При достаточно высоких уровнях воздействие может быть фатальным. [ 6 ]
Побочные эффекты мехлорэтамина зависят от лекарственной формы. [ 15 ] При использовании в химической войне он может вызвать иммуносупрессию и повреждение слизистых оболочек глаз, кожи и дыхательных путей. Слизистые оболочки и влажная или поврежденная кожа больше страдают от воздействия HN-2. Хотя симптомы воздействия обычно проявляются позже, повреждение ДНК, которое оно вызывает, происходит очень быстро. Более серьезные воздействия приводят к более раннему развитию симптомов. Сначала развиваются глазные симптомы, в первые 1–2 часа (тяжелое воздействие) или 3–12 часов (легкое и умеренное воздействие), затем появляются симптомы со стороны дыхательных путей (2–6/12–24 часа) и кожные симптомы (6–48 часов). Жаркая и влажная погода сокращает латентный (бессимптомный) период. [ 6 ]
Симптомы токсического воздействия HN-2 различаются в зависимости от пути воздействия. Воздействие на глаза вызывает слезотечение (выделение слез), жжение, раздражение, зуд, ощущение песка или сухости, блефароспазм (спазмы век) и миоз (узкие зрачки). Более тяжелые случаи вызывают отек (отек из-за скопления жидкости) век, светобоязнь (чрезвычайную чувствительность к свету), сильную боль, изъязвление роговицы и слепоту. [ 6 ]
Вдыхание хлорметина последовательно повреждает верхние и нижние дыхательные пути, причем более серьезное воздействие вызывает более быстрое повреждение, поражающее нижние отделы дыхательных путей. Ранние симптомы включают ринорею (насморк), носовое кровотечение (носовое кровотечение), глухой голос, чихание, лающий кашель и одышку (у курильщиков и астматиков). Более поздние симптомы включают боль в носу/пазухах и воспаление дыхательных путей. В тяжелых случаях может наблюдаться некроз эпителия по всем дыхательным путям, вызывающий образование псевдомембраны, которая может обструкть дыхательные пути. Может развиться пневмония , которая окажется фатальной. [ 6 ]
Воздействие на кожу вначале в основном вызывает эритему (покраснение) и образование везикатов (волдырей), но абсорбция через кожу вызывает системную токсичность. В случаях, когда поражено более 25% кожи, вероятно, произойдет смертельное воздействие. [ 6 ]
Хотя проглатывание мехлорэтамина происходит редко, проглатывание мехлорэтамина вызывает серьезные химические ожоги желудочно-кишечного тракта и сопутствующую тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и кровотечение. [ 6 ]
Долгосрочные последствия острого или хронического воздействия хлорметина вызваны повреждением иммунной системы . Количество лейкоцитов падает, что увеличивает риск заражения, а количество эритроцитов и тромбоцитов также может снижаться из-за повреждения костного мозга . В результате воздействия могут возникнуть хронические глазные инфекции, но слепота носит временный характер. Долгосрочные последствия для дыхательной системы включают аносмию (неспособность обонять), агевзию (неспособность ощущать вкус), воспаление, хронические инфекции, фиброз и рак. Кожа, поврежденная HN2, может изменить пигментацию или покрыться рубцами, а в конечном итоге может развиться рак. [ 6 ]
История
[ редактировать ]Влияние нарывных (нарывных) агентов в виде иприта (сернистого газа, бис(2-хлорэтил)сульфида) на костный мозг и лейкоциты было известно со времен Первой мировой войны. [ 16 ] В 1935 году несколько направлений химических и биологических исследований дали результаты, которые будут изучены после начала Второй мировой войны. Было обнаружено раздражающее действие семейства химических веществ, родственных сернистым ипритам, но с заменой серы азотом - родились «азотные иприты». [ 17 ] Впервые был синтезирован особый азотистый иприт хлорметин (мехлорэтамин). [ 18 ] А действие сернистого иприта на опухоли на лабораторных животных было исследовано впервые. [ 19 ]
После вступления США во Вторую мировую войну азотистые иприты были кандидатами в боевые отравляющие вещества, и исследования по ним были инициированы Управлением научных исследований и разработок ( OSRD ). OSRD заключила контракты на их изучение с двумя университетами — Йельским университетом и Чикагским университетом. Вдохновленные, возможно, предварительными исследованиями 1935 года, обе группы независимо друг от друга решили проверить, существует ли полезная с медицинской точки зрения дифференциальная токсичность между животными и опухолями животных. [ 20 ] Фармакологи Йельского университета Луи Гудман и Альфред Гилман 27 августа 1942 года первыми провели клинические испытания с использованием агента HN3 (трис(2-хлорэтил)амин) на пациенте, известном как JD. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
В следующем году группа из Чикаго, возглавляемая Леоном О. Джейкобсоном, провела испытания HN2 (хлорметина), который был единственным агентом в этой группе, который в конечном итоге увидел клиническое применение. Секретность военного времени не позволила опубликовать какие-либо из этих новаторских работ по химиотерапии, но статьи были опубликованы после того, как военная секретность закончилась, в 1946 году. [ 24 ]
Химия
[ редактировать ]Хлорметин горюч и становится взрывоопасным в экстремальных условиях. Он может реагировать с металлами с образованием газообразного водорода. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с «Ледага» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 30 июня 2021 года. Архивировано из оригинала 5 сентября 2021 года . Проверено 5 сентября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Ледага ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 5 сентября 2021 г. Проверено 5 сентября 2021 г.
- ^ «Основные продукты для здоровья в 2021 году: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.
- ^ Раппено С., Баеза-Скибан А., Желен С., Марано Ф. (март 2000 г.). «Защита от цитотоксического воздействия, индуцированного азотистым ипритом мехлорэтамином, на эпителиальные клетки бронхов человека in vitro» . Токсикол. Наука . 54 (1): 212–21. дои : 10.1093/toxsci/54.1.212 . ПМИД 10746948 .
- ^ «Глава 3: Принципы онкологической фармакотерапии». Лечение рака: междисциплинарный подход . 2010. Архивировано из оригинала 15 мая 2009 года . Проверено 8 октября 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «CDC - База данных по безопасности и здоровью при реагировании на чрезвычайные ситуации: Взрывоопасный агент: АЗОТНЫЙ ИПРИТ HN-2 - NIOSH» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . Архивировано из оригинала 28 июня 2019 г. Проверено 20 апреля 2016 г.
- ^ Банн-младший, Пенсильвания; Хоффман, С.Дж.; Норрис, Д; Голиц, Ле; Аелинг, Дж.Л. (1994). «Системная терапия Т-клеточных лимфом кожи (грибовидный микоз и синдром Сезари)». Анналы внутренней медицины . 121 (8): 592–602. дои : 10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007 . ПМИД 8085692 . S2CID 22909007 .
- ^ Медлайн (2012). Мехлоретамин. Получено с https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html . Архивировано 5 июля 2016 г. в Wayback Machine.
- ^ Линдаль Л.М., Фенгер-Грон М., Иверсен Л. Местная терапия азотистым ипритом у пациентов с грибовидным микозом или парапсориазом. J Eur Acad Дерматол Венереол. 2013 февраля;27(2):163-8.
- ^ Гальпер С.Л., Смит Б.Д., Уилсон Л.Д. Диагностика и лечение грибовидного микоза. Онкология (Уиллистон Парк). Май 2010 г.;24(6):491-501.
- ^ Лессин С.Р., Дувик М., Гитарт Дж., Пандия А.Г., Стробер Б.Е., Олсен Э.А., Халл С.М., Ноблер Э.Х., Рук А.Х., Ким Э.Дж., Нейлор М.Ф., Адельсон Д.М., Кимбалл А.Б., Вуд Г.С., Сундрам Ю, Ву Х, Ким ЮХ. Местная химиотерапия при кожной Т-клеточной лимфоме: положительные результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования по проверке эффективности и безопасности нового геля 0,02% мехлорэтамина при грибовидном микозе. ДЖАМА Дерматол. Январь 2013 г.;149(1):25–32.
- ^ МакЭрлейн, КМ; Вуд, Р.Дж.; Мацуи, Ф; Лавинг, Э.Г. (июль 1978 г.). «Примеси в лекарствах II: меперидин и его составы». Журнал фармацевтических наук . 67 (7): 958–961. дои : 10.1002/jps.2600670723 . ПМИД 660515 .
- ^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Вкладыш в упаковку Мустаргена. Получено с https://www.drugs.com/pro/mustargen.html. Архивировано 20 сентября 2018 г. на Wayback Machine.
- ^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Вкладыш в упаковку Валхлора. Получено с http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf. Архивировано 28 марта 2021 г. в Wayback Machine.
- ^ Мустарген. Архивировано 20 сентября 2018 г. на Wayback Machine и Валхлор. Архивировано 28 марта 2021 г. на Wayback Machine.
- ^ Крумбхаар Э.Б., Крумбхаар HD (1919). «Кровь и костный мозг при отравлении газом желтого креста (ипритом): изменения, происходящие в костном мозге при смертельном исходе» . J Med Res . 40 (5): 497–508. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . ПМИД 13947966 . Архивировано из оригинала 10 февраля 2020 г. Проверено 14 октября 2018 г.
- ^ Уорд, Кайл (1935). «Хлорированные этиламины — новый тип нарывников». Дж. Ам. хим. Соц . 57 (5): 914–916. дои : 10.1021/ja01308a041 .
- ^ В. Прелог, В. Штепан (1935). «Новый синтез N-моноалкилированных пиперазинов (VII сообщение о бис-[β-галогенэтил]аминах)». Сборник Чехословацких химических сообщений . 7 :93–102. дои : 10.1135/cccc19350093 .
- ^ Беренблюм И. (1935). «Экспериментальное ингибирование индукции опухоли ипритом и другими соединениями». Журнал патологии и бактериологии . 40 (3): 549–558. дои : 10.1002/путь.1700400312 .
- ^ Эйнхорн, Дж. (1985). «Азотный иприт: происхождение химиотерапии рака». Int J Radiat Oncol Biol Phys . 11 (7): 1375–1378. дои : 10.1016/0360-3016(85)90254-8 . ПМИД 3891698 .
- ^ Альфред Гилман, Фредерик С. Филипс (1946). «Биологическое действие и терапевтическое применение B-хлорэтиламинов и сульфидов». Наука . 103 (2675): 409–436. Бибкод : 1946Sci...103..409G . дои : 10.1126/science.103.2675.409 . ПМИД 17751251 .
- ^ Гилман, Альфред (1963). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Я Джей Сург . 105 (5): 574–578. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . ПМИД 13947966 .
- ^ Фенн, Джон Э.; и др. (2011). «Первое использование внутривенной химиотерапии для лечения рака: исправление рекорда». Журнал Американского колледжа хирургов . 212 (3): 413–417. дои : 10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018 . ПМИД 21247779 .
- ^ Джейкобсон Л.О., Сперр К.Л., Бэррон Э., Смит Т., Лашбо К., Дик Г.Ф. (1946). «Азотная ипритная терапия: исследования влияния гидрохлорида метил-бис (бета-хлорэтил) амина на неопластические заболевания и родственные расстройства кроветворной системы». ДЖАМА . 132 (2675): 263–271. дои : 10.1001/jama.1946.02870400011003 . ПМИД 20997209 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
