бафетиниб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | НС-187, ИННО-406 |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 30 Ч 31 Ж 3 Н 8 О |
| Молярная масса | 576.628 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Бафетиниб ( NS-187 ) – экспериментальное лекарство от рака, разработанное Nippon Shinyaku и лицензированное CytRx . Это ингибитор Lyn и Bcr-Abl . [ 1 ] В 2010 году он достиг второй фазы клинических испытаний .
Разработка
[ редактировать ]Иматиниб был первым ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl и оказался очень успешным в лечении хронического миелогенного лейкоза , который ранее не имел эффективного лечения. В связи с появлением резистентности к лечению иматинибом, альтернативное лечение стало пользоваться большим спросом. Бафетиниб был создан как попытка создать более мощный препарат, чем иматиниб, с эффективностью против различных точечных мутаций киназы Bcr-Abl, с меньшим количеством побочных эффектов и с более узким спектром киназ, а именно только Lyn и Bcr-Abl. [ 2 ] В поисках вещества, соответствующего указанным критериям, была исследована кристаллическая структура иматиниба, связанного с Abl. Это выявило гидрофобный карман вокруг фенильного кольца, примыкающего к пиперазинилметильной группе иматиниба. Попытки использовать этот карман для повышения эффективности привели к добавлению различных гидрофобных групп, включая одиночные фтор- , бром- и хлор- заместители. Наконец, было обнаружено, что трифторметильная группа в положении 3 дает наилучшие результаты, примерно в 36 раз лучше, чем иматиниб. Теперь необходимо было противодействовать добавлению гидрофобной группы, чтобы поддерживать растворимость вещества. Более тщательное изучение кристаллической структуры комплекса иматиниб-киназа показало, что Tyr-236 находился в непосредственной близости от пиридинового кольца иматиниба, что позволяет предположить, что там было мало или вообще не было места для более крупной группы. С учетом этого пиридин был заменен более гидрофильным пиримидиновым кольцом, что, как было обнаружено, увеличивало растворимость, оставляя при этом эффективность такой же или даже немного большей. Наконец, для улучшения водородных связей пиперазинового кольца иматиниба с Ile-360 и His-361 были введены производные пирролидина и азетидина. Наиболее многообещающее вещество из этих последних модификаций получило обозначение NS-187. [ 3 ]
В 2007 году FDA предоставило NS-187 статус орфанного препарата для лечения хронического миелолейкоза . [ 1 ]
Связывание
[ редактировать ]
Из-за структурного сходства иматиниба и бафетиниба их связывание с Bcr-Abl также весьма схоже. Единственное заметное различие заключается в гидрофобном взаимодействии между трифторметильной группой и гидрофобным карманом, созданным Ile-293, Leu-298, Leu-354 и Val-379. Эту группу также можно связать со специфичностью бафетиниба к Lyn, поскольку сайт связывания там почти идентичен сайту связывания Bcr-Abl. [ 4 ]
Бафетиниб эффективен как против большинства мутаций, устойчивых к иматинибу (кроме T315I), так и против некоторых мутаций, устойчивых к дазатинибу. Бафетиниб также имеет большее сродство к Bcr-Abl, чем нилотиниб (но меньшее, чем дазатиниб), но нацелен только на киназы семейства Bcr-Abl и Src Lck и Lyn; с непревзойденной специфичностью, что предполагает вероятность меньшего количества побочных эффектов. [ 5 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]В 2010 году бафетиниб находился на второй фазе клинических испытаний для лечения лейкемии. [ 6 ] [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Бафетиниб» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Кимура С., Найто Х., Сегава Х., Курода Дж., Юаса Т., Сато К. и др. (декабрь 2005 г.). «NS-187, мощный и селективный двойной ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl/Lyn, является новым средством для лечения резистентного к иматинибу лейкоза» . Кровь . 106 (12): 3948–54. дои : 10.1182/кровь-2005-06-2209 . ПМИД 16105974 . S2CID 15211440 .
- ^ Асаки Т., Сугияма Ю., Хамамото Т., Хигасиока М., Умехара М., Наито Х., Нива Т. (март 2006 г.). «Разработка и синтез 3-замещенных производных бензамида в качестве ингибиторов киназы Bcr-Abl». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (5): 1421–5. дои : 10.1016/j.bmcl.2005.11.042 . ПМИД 16332440 .
- ^ Хорио Т., Хамасаки Т., Иноуэ Т., Вакаяма Т., Ито С., Наито Х. и др. (май 2007 г.). «Структурные факторы, способствующие двойной ингибирующей активности Abl/Lyn 3-замещенных производных бензамида». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (10): 2712–7. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.03.002 . ПМИД 17376680 .
- ^ Дегучи Ю., Кимура С., Ашихара Э., Нива Т., Ходохара К., Фудзияма Ю., Маекава Т. (июнь 2008 г.). «Сравнение иматиниба, дазатиниба, нилотиниба и INNO-406 в клеточных линиях, устойчивых к иматинибу». Исследования лейкемии . 32 (6): 980–3. дои : 10.1016/j.leukres.2007.11.008 . ПМИД 18191450 .
- ^ Сантос Ф.П., Кантарджян Х., Кортес Дж., Кинтас-Кардама А. (декабрь 2010 г.). «Бафетиниб, двойной ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl/Lyn для потенциального лечения лейкемии». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 11 (12): 1450–65. ПМИД 21154127 .
- ^ Номер клинического исследования NCT01144260 «Пилотное исследование фазы II Бафетиниба (INNO-406) в качестве лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом (B-CLL)» на сайте ClinicalTrials.gov.