Кранио-лентикуло-шовная дисплазия

Кранио-лентикуло-шовная дисплазия
Другие имена	Синдром Бояджиева-Джабса
Белок SEC23A, участвующий в CLSD

Кранио-лентикуло-шовная дисплазия ( CLSD , или синдром Бояджиева-Джабса ) — неонатальное/младенческое заболевание, вызванное нарушением 14-й хромосомы . Это аутосомно-рецессивное заболевание, а это означает, что оба рецессивных гена для проявления заболевания должны быть унаследованы от каждого родителя. Заболевание вызывает значительное расширение эндоплазматической сети фибробластов . хозяина с ХЛСД Из-за растяжения эндоплазматической сети экспорт белков (например, коллагена ) из клетки нарушается .

Производство белка SEC23A участвует в пути экспорта коллагена (путь COPII), но миссенс-мутация вызывает недостаточное производство SEC23A, которое ингибирует этот путь, влияя на секрецию коллагена. Такое снижение секреции коллагена может привести к дефектам костей, которые также характерны для заболевания, таким как скелетная дисплазия и недостаточное оссификация . Снижение уровня коллагена у людей с ХЛСД способствует неправильному формированию костей, поскольку коллаген является основным белком внеклеточного матрикса и способствует его правильной минерализации в костях. Также была выдвинута гипотеза, что помимо SEC23A в генетическом коде существуют и другие дефекты , которые способствуют развитию заболевания.

Признаки и симптомы

Ниже приведены симптомы, характерные для людей, страдающих этим расстройством. У отдельных людей могут проявляться некоторые, большинство или все эти симптомы на протяжении всей жизни, хотя симптомы могут различаться у каждого пациента.

• Аномальные волосы (грубые, густые, ломкие)
• Гипоминерализация свода черепа (мягкий череп)
• Y-образная катаракта в возрасте 1–2 лет.
• Скелетные дефекты
• Гипертелоризм (широко посаженные глаза)
• Дисморфизмы лица
• Позднее закрывающиеся роднички
• Аномальное накопление белков в эндоплазматической сети.
• Сколиоз
• Широкий лоб, нос.
• Отсутствие, маленькие зубы или неправильное расположение зубов.
• Плохая кальцификация черепа
• Плоскостопие
• Задержка двигателя

• Аномальные позвонки
• Выступающий лоб и брови
• Высокая переносица
• Капиллярная гемангиома
• Задержка прорезывания зубов
• Длинная канавка над верхней губой
• Большой рот
• Высокое арочное небо
• Узкие бедра и грудная клетка
• Тонкие губы
• Узкие и покатые плечи
• Гиперпигментация
• Гиперразгибаемые суставы

Заболевание начинается в период неонатального развития и в младенчестве, а симптомы имеют тенденцию проявляться вскоре после рождения.

Причина

CLSD вызван миссенс-мутацией в области 14q13-q21 хромосомы 14 , где аминокислота фенилаланин неправильно транслируется и заменяется лейцином. Аминокислотные последовательности закодированы в ДНК каждой клетки организма, которая транскрибируется в РНК , а затем транслируется в рибосоме (в этом случае рибосома прикрепляется к эндоплазматической сети), которая образует цепочку аминокислот, составляющую белок. Если аминокислотная последовательность неверна, функциональный белок не получится. Миссенс-мутация при CLSD вызывает инактивацию белка SEC23A, который отвечает за закрытие пути COPII .

Хромосома 14, хромосома, пораженная CLSD.

Механизм

Основная функция белка SEC23A заключается в гидролизе или расщеплении молекулы гуанозинтрифосфата (GTP), связанной с белком SAR1A в начале пути COPII. Энергия, выделяющаяся при разрыве связи GTP, обеспечивает энергию, необходимую для протекания другой реакции. Это вызывает снятие покрытия с пузырька (связанного с мембраной отсека для переноса молекул), содержащего секреторный белок, предназначенный для упаковки в аппарате Гольджи клетки. При снятии покрытия с пузырька обнажаются белки SNARE , которые необходимы для связывания пузырька с мембранным участком эндоплазматического ретикулума . Мутация в гене SEC23A предотвращает снятие покрытия с пузырька, поэтому он не связывается с рецепторным участком эндоплазматической сети и высвобождается в цитоплазму для транспортировки в аппарат Гольджи. Таким образом, везикулы будут накапливаться в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая его увеличение или растягивание. В конечном итоге это вызывает черепно-лицевые симптомы, присутствующие у пациентов с ХЛСД. Вероятно, это связано с аномальной секрецией коллагена и, возможно, других секреторных белков, которые накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме. Коллаген отвечает, среди прочего, за окостенение черепа.

Диагностика

Классификация

• Редкая аномалия развития во время эмбриогенеза
• Редкое генетическое заболевание
• Редкое заболевание костей

Уход

Лечение CLSD в основном сосредоточено на лечении симптомов расстройства, поскольку оно все еще находится на ранних стадиях исследований. Симптоматическое лечение также является единственным вариантом из-за генетической природы заболевания. Лечение может включать операции по коррекции лицевых и черепных дисморфий или сеансы терапии, помогающие облегчить поведенческие отклонения, связанные с этим расстройством.

Прогноз

Хотя дети, страдающие CLSD, будут иметь проблемы на протяжении всей жизни, лечение этого заболевания до сих пор является симптоматическим. Однако прогноз хороший; на момент публикации последних статей выявленные дети были еще живы в возрасте старше 4 лет. Мутантные белки все еще сохраняют некоторую остаточную активность, позволяющую высвобождать некоторое количество коллагена, но все еще образуют чрезвычайно расширенную эндоплазматическую сеть.

Частота

• По оценкам, врожденные дефекты с симптомами, связанными с CLSD, затрагивают одного из каждых 500–1000 младенцев в Соединенных Штатах Америки.
• Рекомендуется оценивать CLSD у всех пациентов с поздним закрытием родничков и гипертелоризмом.
• Недавний случай, обнаруженный у мужчины европеоидной расы с мутацией SEC23, унаследованной от отца, в сочетании с другой неизвестной мутацией, которая приводит к симптомам CLSD, несмотря на здоровый ген, унаследованный от матери.
  • Измерение эндоплазматической сети родителей и пациентов показывает вздутие как у отца, так и у ребенка, но не у матери, по сравнению с контрольным измерением. Ребенок был значительно более растянут, чем отец и мать.
• Частота этого расстройства может быть выше, чем считалось ранее, и может быть более тесно связана со всеми случаями позднего закрытия родничков и гипертелоризма.

История

Кранио-лентикуло-шовная дисплазия была впервые обнаружена Симеоном Бояджиевым Бойдом, заведующим отделением генетики детской больницы Калифорнийского университета в Дэвисе, в 2003 году. CLSD был обнаружен в родственной (имеющей общего предка) из Саудовской Аравии семье бедуинов . Пострадавшие дети унаследовали дефектный ген от обоих родителей (Бояджиев, 1193).

У мужчины европеоидной расы также были обнаружены симптомы заболевания, но он имел только одну дефектную хромосому . Измерения эндоплазматической сети его матери и отца показали, что мать имела нормальный фенотип , отец имел слегка расширенный эндоплазматический ретикулум, а у больного сына эндоплазматический ретикулум был расширен в гораздо большей степени. На основании нормальных показателей, полученных от матери, был сделан вывод, что отец несет ответственность за симптомы у сына, и была выдвинута гипотеза о том, что произошла еще одна мутация в хромосоме 14 , которая вызвала проявление заболевания без вторичного заболевания, несущего хромосому, которую он мог бы унаследовать. от его матери.

Это связано с мутацией, изменяющей перевод фенилаланина в лейцин в SEC23A .

Текущие исследования

Воспользовавшись преимуществами прозрачных эмбрионов рыбок данио , эти организмы были выведены с мутацией SEC23A и ​​исследованы на предмет проблем развития. Они могут дать подсказку о симптомах, которые нельзя наблюдать в утробе человека . Наблюдения включают в себя:

• выражение в развитии головного хряща
• экспрессия во всех основных нейрокраниальных и висцерокраниальных хрящах головы
• лопаточно-коракоидный и посткоракоидный отростки грудного плавника и дистальный край эндоскелетного диска
• укороченная общая длина тела