Оксидопамин
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
5-(2-аминоэтил)бензол-1,2,4-триол | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.013.493 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 8 Ч 11 НЕТ 3 | |
| Молярная масса | 169.18 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Оксидопамин , также известный как 6-гидроксидофамин ( 6-OHDA ) или 2,4,5-тригидроксифенэтиламин , представляет собой нейротоксичное синтетическое органическое соединение, используемое исследователями для избирательного разрушения дофаминергических и норадренергических нейронов в головном мозге.
Основное применение оксидопамина в научных исследованиях — вызвать паркинсонизм у лабораторных животных путем поражения дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции с целью разработки и тестирования новых лекарств и методов лечения болезни Паркинсона .
История
[ редактировать ]Нейротоксин оксидопамин был впервые описан в 1959 году. Спустя годы, в 1968 году, Унгерштедт разработал первую модель, использующую нейротоксичность оксидопамина , в результате чего была получена животная модель акинезии с очень высоким уровнем смертности. С тех пор оксидопамин стал широко используемым нейротоксином для создания моделей животных с болезнью Паркинсона . [ 1 ]
Использование
[ редактировать ]Токсин оксидопамин является антагонистом нейромедиатора дофамина и обычно используется для создания экспериментальных моделей животных при болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона приводит к дегенерации дофаминергических нейронов среднего мозга, что приводит к истощению дофамина. Следовательно, оксидопамин может вызывать болезнь Паркинсона на животных моделях. Эти модели можно использовать для исследования методов лечения болезни Паркинсона. [ 2 ] Токсин также используется для экспериментальных моделей синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и синдрома Леша-Нихана . [ 3 ] [ 4 ]
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Оксидопамин — нейротоксичное твердое органическое соединение, полученное из дофамина. Это бензолтриол, который представляет собой фенэтиламин, в котором атомы водорода в фенильном кольце в положениях 2, 4 и 5 заменены гидроксильными группами. Оксидопамин представляет собой первичное аминосоединение, бензотриол и катехоламин. Молекулярная масса этого оксидопамина составляет 169,18, и он имеет следующую молекулярную формулу; С 8 Ч 11 НЕТ 3 . Температура плавления оксидопамина составляет 232 градуса Цельсия. [ 5 ]
Реактивность и реакции
[ редактировать ]Токсин оксидопамин является относительно нестабильным соединением. В определенных экспериментальных условиях оксидопамин подвергается автоокислению . Это может привести к образованию активных форм кислорода (АФК), главным образом супероксида и перекиси водорода. Генерация АФК также увеличивается под действием оксидопамина за счет ингибирования комплексов I и IV цепи переноса электронов. [ 3 ]
Не имеет быстрых реакций с воздухом и водой. Реакционноспособными группами оксидопамина являются фенольная и аминогруппа. [ 5 ] Оксидопамин в первую очередь взаимодействует со структурами, содержащими норадреналин, а также со структурами, содержащими дофамин. Однако взаимодействия с дофаминсодержащими структурами выражены в меньшей степени. [ 6 ]
Синтез
[ редактировать ]Оксидопамин был давно охарактеризован и синтезирован Харли-Мейсоном, Ли и Диксоном, начиная с 2,4,5-триметокси и 2,4,5-трибензилоксибензальдегида соответственно. Многостадийный синтез Сено и Виткопа включает добавление метанола, который становится применимым промежуточным продуктом о-хинона. В связи с общими низкими выходами и относительно трудоемкими процедурами хотелось бы сообщить об альтернативной схеме синтеза этого фармакона. Примерно 60% общего выхода фенэтиламина 3 получают через нитростирол, исходя из изованиллина. Центральным этапом синтеза оксидопамина является окисление солью Фреми 3-гидрокси-4-метоксифенэтиламина с образованием соответствующего п-хинона. Реакция Тойбера успешна только в том случае, если аминофункция защищена ацетилированием, карбобензоксилированием или формилированием. С помощью производных N-карбобензокси и N-ацетила можно получить почти количественные выходы п-хинона. [ 7 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Оксидопамин вводится непосредственно в нигростриарный путь , воздействуя на транспортеры дофамина (DAT). Это можно сделать с помощью стереотаксических инъекций, тогда как экспериментально разрешены как двусторонние, так и односторонние инъекции. Это приведет к потере дофаминовых окончаний в полосатом теле, воздействуя на нигростриарный путь, и вызывает потерю дофаминовых нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc). [ 8 ]
Механизмы
[ редактировать ]Оксидопамин поглощается и накапливается в катехоламинергических нейронах. Этому поглощению способствуют мембранные рецепторы дофамина и норадреналина из-за структурного сходства с дофамином и норадреналином . Внутри нейрона оксидопамин окисляется моноаминоксидазой с образованием токсичных продуктов перекиси водорода (H 2 O 2 ), катехоламинхинонов и активных форм кислорода (АФК). Эти хиноны могут атаковать внутриклеточные нуклеофильные группы. [ 9 ]
6-гидроксидопамин + O 2 → хиноны + H 2 O 2 . [ 9 ]
Чтобы вызвать паркинсонизм у животных, необходимо разрушить около 70% дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, и это часто достигается либо с помощью оксидопамина, либо другого нейротоксина МФТП . Оба эти агента, вероятно, разрушают нейроны, генерируя активные формы кислорода, такие как супероксидные радикалы. Однако недавние исследования показывают, что 6-OHDA модифицирует белки посредством модификации цистеина, что указывает на дополнительную причину гибели нейрональных клеток. [ 10 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Считается, что 6-OHDA проникает в нейроны через дофамина и норадреналина ( норадреналина ) транспортеры обратного захвата . Оксидопамин часто используется в сочетании с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (таким как дезипрамин ) для избирательного разрушения дофаминергических нейронов. [ 10 ]
Эффективность и побочные эффекты
[ редактировать ]Эффективность
[ редактировать ]Оксидопамин вводится инъекционно и вызывает увеличение оттока и снижение внутриглазного давления (ВГД), продолжающееся от нескольких дней до двух недель. Настоящая цель 6-гидроксидофамина — повысить чувствительность к альфа- и бета -адреномиметикам . Фаза сверхчувствительности длится до 6 месяцев и может поддерживаться повторными инъекциями. [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Есть несколько эффектов, связанных с использованием 6-гидроксидофамина. Наиболее частыми побочными эффектами, вызванными инъекциями, являются гиперемия, субконъюнктивальные кровоизлияния, преходящий мидриаз, хемоз, отек век и птоз (который может длиться несколько недель). [ 11 ]
Токсичность
[ редактировать ]Существует несколько способов, которыми оксидопамин может вызывать токсичность , однако часто трудно определить, какой механизм вызывает повреждение клеток после воздействия. [ 3 ] Также считается, что токсическое действие 6-OHDA вызвано попаданием этого вещества в катехоламинергические нервные окончания. Это происходит потому, что катехоламинергическая транспортная система имеет высокое сродство к 6-OHDA. Гибель клеток под действием оксидопамина может быть вызвана тремя основными механизмами; Генерация АФК, генерация H 2 O 2 или прямое ингибирование митохондрий. [ 9 ]
Реакция на оксидопамин часто очень специфична, поэтому важно вводить его в то место, где он должен функционировать. Чтобы вызвать токсичность в головном мозге, оксидопамин необходимо вводить непосредственно в мозг, поскольку он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер . [ 3 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Симола, Никола; Морелли, Микаэла; Карта, Анна Р. (1 сентября 2007 г.). «6-гидроксидофаминовая модель болезни Паркинсона» . Исследования нейротоксичности . 11 (3): 151–167. дои : 10.1007/BF03033565 . ISSN 1476-3524 . ПМИД 17449457 . S2CID 25556004 .
- ^ Хёглингер, Гюнтер У.; Ризк, Памела; Мюриэль, Мари П.; Дайкартс, Чарльз; Эртель, Вольфганг Х.; Кайль, Изабель; Хирш, Этьен К. (июль 2004 г.). «Истощение дофамина ухудшает пролиферацию клеток-предшественников при болезни Паркинсона» . Природная неврология . 7 (7): 726–735. дои : 10.1038/nn1265 . ISSN 1546-1726 . ПМИД 15195095 . S2CID 952173 .
- ^ Jump up to: а б с д Пантич, Игорь; Кумик, Елена; Скодрик, Саня Радоевич; Дугалич, Стефан; Бродский, Клод (25 февраля 2021 г.). «Оксидофамин и окислительный стресс: последние достижения экспериментальной физиологии и фармакологии» . Химико-биологические взаимодействия . 336 : 109380. doi : 10.1016/j.cbi.2021.109380 . ISSN 0009-2797 . ПМИД 33450287 . S2CID 231622597 .
- ^ Бриз Г.Р., Кнапп DJ, Крисвелл Х.Э., Мой С.С., Пападеас С.Т., Блейк Б.Л. (2005). «Неонатальная крыса с поражением 6-гидроксидофамина: модель клинической нейробиологии и нейробиологических принципов». Мозговой Рес. Мозговой Рес. Преподобный . 48 (1): 57–73. дои : 10.1016/j.brainresrev.2004.08.004 . ПМИД 15708628 . S2CID 22599841 .
- ^ Jump up to: а б ПабХим. «Оксидофамин» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 4 марта 2022 г.
- ^ «Оксидофамин — обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 4 марта 2022 г.
- ^ Верли, Пиус А.; Пиготт, Ф.; Чу, В. (15 сентября 1972 г.). «Новый синтез 6-гидроксидофамина» . Канадский химический журнал . 50 (18): 3075–3079. дои : 10.1139/v72-488 . ISSN 0008-4042 .
- ^ Эрнандес-Бальтасар, Даниэль; Наделла, Расайна; Хесус Ровироса-Эрнандес, Мария де; Завала-Флорес, Лаура Мирейя; Жаркен, Кристиан де Хесус Росас (20 декабря 2017 г.). Животная модель болезни Паркинсона: нейровоспаление и апоптоз в модели, индуцированной 6-гидроксидофамином . ИнтехОпен. ISBN 978-1-78923-165-6 .
- ^ Jump up to: а б с Сайто, Ёсиро; Нисио, Кейко; Огава, Йоко; Кинуми, Томоя; Ёсида, Ясуказу; Масуо, Ёсинори; Ники, Эцуо (01 марта 2007 г.). «Молекулярные механизмы цитотоксичности, индуцированной 6-гидроксидофамином, в клетках PC12: участие пероксида водорода-зависимого и независимого от перекиси водорода действия» . Свободнорадикальная биология и медицина . 42 (5): 675–685. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.004 . ISSN 0891-5849 . ПМИД 17291991 .
- ^ Jump up to: а б Фарзам, Али; Чохан, Каран; Стрмишкова, Мирослава; Хьюитт, Сара Дж.; Парк, Дэвид С.; Пезаки, Джон П.; Озчелик, Деннис (январь 2020 г.). «Функционализированный гидроксидофаминхинон связывает модификацию тиола с гибелью нейрональных клеток» . Редокс-биология . 28 : 101377. doi : 10.1016/j.redox.2019.101377 . ПМК 6880099 . ПМИД 31760358 .
- ^ Jump up to: а б «Оксидофамин — обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 4 марта 2022 г.