Миметики супероксиддисмутазы

супероксиддисмутазы ( СОД ) Миметики представляют собой синтетические соединения, имитирующие природный супероксиддисмутазы фермент . ^{[ 1 ]} Миметики СОД эффективно преобразуют супероксид-анион (O ⁻
₂ ), активная форма кислорода , в перекись водорода , которая далее превращается в воду под действием каталазы . ^{[ 2 ]} Активные формы кислорода являются естественными побочными продуктами клеточного дыхания и вызывают окислительный стресс и повреждение клеток, что связано с возникновением рака, нейродегенерации, возрастного ухудшения здоровья и воспалительных заболеваний. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Миметики СОД представляют главный интерес в терапевтическом лечении окислительного стресса из-за их меньшего размера, более длительного периода полураспада и сходства по функциям с нативным ферментом. ^{[ 3 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Химическая структура миметиков СОД обычно состоит из координационных комплексов марганца, железа или меди (и цинка) . ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}^{[ 7 ]} Комплексы сален-марганец(III) содержат ароматические кольцевые структуры, которые повышают растворимость в липидах и клеточную проницаемость всего комплекса. ^{[ 2 ]} Комплексы марганца (II) и железа (III) обычно используются из-за их высокой кинетической и термодинамической стабильности, увеличивающей период полураспада миметика. ^{[ 1 ]} Однако миметики СОД на основе марганца оказались более терапевтически эффективными, чем их аналоги, благодаря их низкой токсичности, более высокой каталитической активности и повышенной стабильности in vivo. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}^{[ 7 ]}

Механизм действия

Подобно механизму нативного фермента, ^{[ 8 ]} комплексы марганца подвергаются обратимому циклу окисления/восстановления . ^{[ 2 ]} В первой половине реакции марганец ковалентно координируется с супероксид-анионом в его месте связывания кислорода. ^{[ 2 ]} посредством внутрисферного переноса электронов . ^{[ 3 ]} (М ^н) восстанавливается супероксидом с образованием молекулярного кислорода и восстановленной формы марганца (M ^n-1). Металл (М ^n-1) затем регенерируется до прежней степени окисления (M ^н) путем восстановления второй молекулы супероксида до перекиси водорода. ^{[ 9 ]}

1. М ^н + О ⁻
₂ → М ^n-1 + О ₂

2. М ^n-1 + О ⁻
₂ +2Ч ⁺ → М ^н + O_H2O2

Net: M ^н +2О ⁻
₂ +2Ч ⁺ → М ^н + _О2 + O_Н2О2

Металлокомплекс должен быть электронодефицитным по своей природе, что позволяет ему принимать электроны от супероксида. ^{[ 10 ]} Это достигается путем координации электроноакцепторных лигандов вокруг металлического центра. ^{[ 10 ]} Поскольку механизм действия миметиков СОД включает окислительно-восстановительный цикл, каталитическая активность миметика СОД частично зависит от восстановительного потенциала металлоцентра. ^{[ 9 ]} Координированные лиганды миметиков СОД тонко регулируют химические свойства комплекса. ^{[ 3 ]} и разработаны так, чтобы соответствовать потенциалу восстановления 300 мВ нативного фермента. ^{[ 11 ]}

СОД на основе марганца

Наиболее известными миметиками СОД являются: порфириновые комплексы марганца, пентаазамакроциклические комплексы марганца (II) и саленовые комплексы марганца (III). ^{[ 4 ]}

Марганцевый порфирин

Порфириновые миметики СОД состоят из центров марганца (III), координированных одним порфириновым кольцом. ^{[ 10 ]} Хотя оба комплекса являются эффективными супероксиддисмутазами на основе порфирина, было показано, что MnTBAP [Mn(III)тетракис (4-бензойная кислота) порфирин] лучше защищает клетки от окислительных повреждений по сравнению с ZnTBAP ((Цинк (III) тетракис (4-бензойная кислота) кислота)порфиринхлорид)) in vivo. ^{[ 7 ]} Исследователи обнаружили, что MnTBAP обратил вспять ожирение ^{[ 12 ]} и вызывал более быстрое заживление ран у мышей с диабетом. ^{[ 13 ]} MnTBAP обладает способностью предотвращать образование цитотоксического пероксинитрита . ^{[ 14 ]} опасный побочный продукт супероксида, реагирующий с оксидом азота и вызывающий процесс заживления ран. ^{[ 13 ]} MnTMPyP [тетракис (1-метил-4-пиридил) порфирин марганца (III), другая молекула порфирина, также оказалась эффективной в снятии окислительного стресса, вызванного пероксинитритом во внутриклеточных и внеклеточных условиях. ^{[ 15 ]} Марганец-порфириновые комплексы снижали повреждающее действие лучевой терапии на мышах. ^{[ 4 ]}

Пентаазамакроцикл марганца (II): M40401/3

M40403 и M40401 представляют собой пента-азамакроциклические комплексы марганца (II) со свойствами, миметическими СОД. ^{[ 16 ]} Установлено, что комплексы Mn(II) более стабильны in vivo и обладают высокой специфичностью к супероксид-аниону, предотвращая нежелательные взаимодействия с биологически важными молекулами. ^{[ 1 ]} Они характеризуются небольшим размером, высокой стабильностью и более высокой каталитической эффективностью, чем супероксиддисмутаза, особенно в более кислых средах. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]} Было обнаружено, что M40403 эффективен в снижении окислительного повреждения тканей, вызванного общим облучением тела. ^{[ 16 ]} М40401 по структуре аналогичен М40403, но имеет две дополнительные метильные группы, вызывающие стократное увеличение каталитической активности при лечении ишемически-реперфузионных повреждений. ^{[ 17 ]} Также было обнаружено, что M40401 защищает от гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. ^{[ 6 ]}

Соли марганца(III)

Установлено, что комплексы Mn (III) Салена более стабильны, чем другие железо- или марганцевые имитаторы супероксиддисмутазы. ^{[ 2 ]} В некоторых синтезированных формах ароматические кольца координируются с марганцевым центром, повышая растворимость всего комплекса в липидах, позволяя ему проходить через клеточную мембрану. ^{[ 2 ]}

Продление срока службы

обработка нематоды Caenorhabditis elegans миметиками супероксиддисмутазы / каталазы (СОД/каталазы) увеличивает продолжительность жизни. Сообщалось, что ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Мыши с дефицитом SOD2 умирают преждевременно, демонстрируя серьезные метаболические и митохондриальные дефекты. Лечение таких мышей миметиками СОД/каталазы продлевало их продолжительность жизни почти в три раза. ^{[ 20 ]} Лечение мышей дикого типа карбоксифуллереновым миметиком СОД не только снижало возрастной окислительный стресс и выработку митохондриальных радикалов, но и значительно увеличивало продолжительность жизни. ^{[ 5 ]} Это лечение также спасло возрастные когнитивные нарушения . Эти данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс является важным фактором, определяющим продолжительность жизни.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сальвемини Д., Мусколи С., Райли Д., Кузокреа С. (2002). «Миметики супероксиддисмутазы». Легочная фармакология и терапия . 15 (5): 439–447. дои : 10.1006/pupt.2002.0374 . ПМИД 12406666 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бодри, М; Этьен, С; Брюс, А; Палуки, М; Якобсен, Э; Малфрой, Б. (30 апреля 1993 г.). «Комплексы Сален-Марганец являются имитаторами супероксиддисмутазы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях 192 (2): 964–68. Проверено 10 января 2015 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Фридель Ф., Либ Д., Иванович-Бурмазович И. (2012). «Сравнительные исследования миметиков СОД на основе марганца, включая эффект фосфата, с использованием глобального спектрального анализа». Журнал неорганической биохимии . 109 : 26–32. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2011.12.008 . ПМИД 22366231 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вуяскович, Желько; Батинич-Хаберле, Инес; Раббани, Захид Н; Фэн, Цинь-фу; Канг, Сон К; Спасоевич, Иван; Самульский, Таддей В.; Фридович, Ирвин; Дьюхерст, Марк В.; Аншер, Митчелл С. (2002). «Каталитический металлопорфириновый антиоксидант с небольшой молекулярной массой, обладающий свойствами имитатора супероксиддисмутазы (СОД), защищает легкие от радиационно-индуцированного повреждения». Свободнорадикальная биология и медицина . 33 (6). Эльзевир Б.В.: 857–863. дои : 10.1016/s0891-5849(02)00980-2 . ISSN 0891-5849 . ПМИД 12208373 .
^ Jump up to: ^а ^б Квик К.Л., Али СС, Арч Р., Сюн С., Возняк Д., Дуган Л.Л. (январь 2008 г.). «Карбоксифуллерен-миметик СОД улучшает когнитивные функции и продлевает продолжительность жизни мышей». Нейробиол. Старение . 29 (1): 117–28. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2006.09.014 . ПМИД 17079053 . S2CID 18726782 .
^ Jump up to: ^а ^б Симидзу К., Раджапаксе Н., Хоригучи Т., Пейн М., Бусия Д. (2003). «Нейропротекция против гипоксии-ишемии в мозге новорожденных крыс с помощью новых миметиков супероксиддисмутазы». Письма по неврологии . 346 (1–2): 41–4. дои : 10.1016/S0304-3940(03)00558-5 . ПМИД 12850543 . S2CID 42031770 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Дэй Б.Дж., Шоуэн С., Лиочев С.И., Крапо Дж.Д. (1995). «Миметик металлопорфирин-супероксиддисмутазы защищает от повреждения эндотелиальных клеток, вызванного паракватом, in vitro». J Pharmacol Exp Ther . 275 (3): 1227–32. ПМИД 8531085 .
^ Миллер А.Ф. (2004). «Супероксиддисмутазы: активные центры, которые спасают, но белок, который убивает». Современное мнение в области химической биологии . 8 (2): 162–68. дои : 10.1016/j.cbpa.2004.02.011 . ПМИД 15062777 .
^ Jump up to: ^а ^б Ребоусас Дж., ДеФрейтас-Сильва Г., Спасоевич И., Идемори Ю., Бенов Л., Батинич-Хаберле I (2008). «Влияние электростатики на окислительно-восстановительную модуляцию окислительного стресса порфиринами Mn: защита Escherichia coli с дефицитом СОД с помощью альтернативного механизма, где порфирин Mn действует как переносчик Mn» . Свободнорадикальная биология и медицина . 45 (2): 201–10. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.009 . ПМЦ 2614336 . ПМИД 18457677 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Батинич-Хаберле И, Раич З, Товмасян А, Ребукас Дж, Йе Х, Леонг К, Дьюхерст М, Вуяскович З, Бенов Л, Спасоевич И (2011). «Разнообразные функции катионных Mn(III) N-замещенных пиридилпорфиринов, признанных имитаторами СОД» . Свободнорадикальная биология и медицина . 51 (5): 1035–53. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2011.04.046 . ПМК 3178885 . ПМИД 21616142 .
^ Крапо, Джеймс; Дэй, Брайан; Фридович, Ирвин. «Разработка марганцево-порфириновых миметиков активности супероксиддисмутазы». База данных биологических наук мадам Кюри [Интернет]. Ландес Бионаука. Проверено 31 января 2015 г.
^ «Новый класс соединений против ожирения с потенциальными антидиабетическими свойствами» . Курцвейл . 17 апреля 2012 года . Проверено 15 апреля 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б Чургин С., Каллаган М., Галиано Р., Блехман К., Черадини Д., Гуртнер Г. (2005). «Терапевтическое введение миметиков супероксиддисмутазы (СОД) нормализует заживление ран у мышей с диабетом». Журнал Американского колледжа хирургов . 201 (3): S57. doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2005.06.124 .
^ Куццокрея С., Зингарелли Б., Константино Г., Капути А. (1999). «Положительное воздействие порфирина тетракис (4-бензойной кислоты) Mn (III) (MnTBAP), миметика супероксиддисмутазы, при каррагинан-индуцированном плеврите». Свободнорадикальная биология и медицина . 26 (1–2): 25–33. дои : 10.1016/s0891-5849(98)00142-7 . ПМИД 9890637 .
^ Маккензи А., Мартин В. (1998). «Потеря оксида азота, полученного из эндотелия, в аорте кролика в результате окислительного стресса: восстановление с помощью миметиков супероксиддисмутазы» . Британский журнал фармакологии . 124 (4): 719–28. дои : 10.1038/sj.bjp.0701899 . ПМЦ 1565452 . ПМИД 9690864 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Томпсон Дж.С., Чу Ю., Гласс Дж., Тапп А., Браун С.А. (2010). «Миметик супероксиддисмутазы марганца, M40403, защищает взрослых мышей от смертельного общего облучения тела». Свободные радикальные исследования . 44 (5): 529–40. дои : 10.3109/10715761003649578 . ПМИД 20298121 . S2CID 19617096 .
^ Куццокрея С., Маццон Э., Дуго Л., Капут А., Астон К., Райли Д., Сальвемини Д. (2001). «Защитные эффекты нового стабильного, высокоактивного миметика СОД, M40401, при окклюзии и реперфузии висцеральных артерий» . Британский журнал фармакологии . 132 (1): 19–29. дои : 10.1038/sj.bjp.0703775 . ПМЦ 1572533 . ПМИД 11156557 .
^ Мелов С., Рэйвенскрофт Дж., Малик С., Гилл М.С., Уокер Д.В., Клейтон П.Е., Уоллес Д.К., Малфрой Б., Доктроу С.Р., Литгоу Г.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Продление продолжительности жизни с помощью миметиков супероксиддисмутазы/каталазы». Наука . 289 (5484): 1567–9. Бибкод : 2000Sci...289.1567M . дои : 10.1126/science.289.5484.1567 . ПМИД 10968795 .
^ Ким Дж., Такахаши М., Симидзу Т., Ширасава Т., Кадзита М., Канаяма А., Миямото Ю. (июнь 2008 г.). «Влияние мощного антиоксиданта, наночастиц платины, на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Мех. Стареющий Дев . 129 (6): 322–31. дои : 10.1016/j.mad.2008.02.011 . ПМИД 18400258 . S2CID 25182520 .
^ Мелов С., Доктроу С.Р., Шнайдер Дж.А., Хаберсон Дж., Патель М., Коскун П.Е., Хаффман К., Уоллес Д.С., Малфрой Б. (ноябрь 2001 г.). «Продление продолжительности жизни и спасение губчатой энцефалопатии у нульзиготных мышей по супероксиддисмутазе 2, получавших миметики супероксиддисмутазы-каталазы» . Дж. Нейроски . 21 (21): 8348–53. doi : 10.1523/jneurosci.21-21-08348.2001 . ПМК 6762800 . ПМИД 11606622 .

[Salv-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сальвемини Д., Мусколи С., Райли Д., Кузокреа С. (2002). «Миметики супероксиддисмутазы». Легочная фармакология и терапия . 15 (5): 439–447. дои : 10.1006/pupt.2002.0374 . ПМИД 12406666 .

[baud-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бодри, М; Этьен, С; Брюс, А; Палуки, М; Якобсен, Э; Малфрой, Б. (30 апреля 1993 г.). «Комплексы Сален-Марганец являются имитаторами супероксиддисмутазы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях 192 (2): 964–68. Проверено 10 января 2015 г.

[frie-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Фридель Ф., Либ Д., Иванович-Бурмазович И. (2012). «Сравнительные исследования миметиков СОД на основе марганца, включая эффект фосфата, с использованием глобального спектрального анализа». Журнал неорганической биохимии . 109 : 26–32. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2011.12.008 . ПМИД 22366231 .

[Vuja-4] Jump up to: ^а ^б ^с Вуяскович, Желько; Батинич-Хаберле, Инес; Раббани, Захид Н; Фэн, Цинь-фу; Канг, Сон К; Спасоевич, Иван; Самульский, Таддей В.; Фридович, Ирвин; Дьюхерст, Марк В.; Аншер, Митчелл С. (2002). «Каталитический металлопорфириновый антиоксидант с небольшой молекулярной массой, обладающий свойствами имитатора супероксиддисмутазы (СОД), защищает легкие от радиационно-индуцированного повреждения». Свободнорадикальная биология и медицина . 33 (6). Эльзевир Б.В.: 857–863. дои : 10.1016/s0891-5849(02)00980-2 . ISSN 0891-5849 . ПМИД 12208373 .

[pmid17079053-5] Jump up to: ^а ^б Квик К.Л., Али СС, Арч Р., Сюн С., Возняк Д., Дуган Л.Л. (январь 2008 г.). «Карбоксифуллерен-миметик СОД улучшает когнитивные функции и продлевает продолжительность жизни мышей». Нейробиол. Старение . 29 (1): 117–28. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2006.09.014 . ПМИД 17079053 . S2CID 18726782 .

[Shimizu-6] Jump up to: ^а ^б Симидзу К., Раджапаксе Н., Хоригучи Т., Пейн М., Бусия Д. (2003). «Нейропротекция против гипоксии-ишемии в мозге новорожденных крыс с помощью новых миметиков супероксиддисмутазы». Письма по неврологии . 346 (1–2): 41–4. дои : 10.1016/S0304-3940(03)00558-5 . ПМИД 12850543 . S2CID 42031770 .

[day-7] Jump up to: ^а ^б ^с Дэй Б.Дж., Шоуэн С., Лиочев С.И., Крапо Дж.Д. (1995). «Миметик металлопорфирин-супероксиддисмутазы защищает от повреждения эндотелиальных клеток, вызванного паракватом, in vitro». J Pharmacol Exp Ther . 275 (3): 1227–32. ПМИД 8531085 .

[miller-8] Миллер А.Ф. (2004). «Супероксиддисмутазы: активные центры, которые спасают, но белок, который убивает». Современное мнение в области химической биологии . 8 (2): 162–68. дои : 10.1016/j.cbpa.2004.02.011 . ПМИД 15062777 .

[reboucas-9] Jump up to: ^а ^б Ребоусас Дж., ДеФрейтас-Сильва Г., Спасоевич И., Идемори Ю., Бенов Л., Батинич-Хаберле I (2008). «Влияние электростатики на окислительно-восстановительную модуляцию окислительного стресса порфиринами Mn: защита Escherichia coli с дефицитом СОД с помощью альтернативного механизма, где порфирин Mn действует как переносчик Mn» . Свободнорадикальная биология и медицина . 45 (2): 201–10. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.009 . ПМЦ 2614336 . ПМИД 18457677 .

[Batinic-10] Jump up to: ^а ^б ^с Батинич-Хаберле И, Раич З, Товмасян А, Ребукас Дж, Йе Х, Леонг К, Дьюхерст М, Вуяскович З, Бенов Л, Спасоевич И (2011). «Разнообразные функции катионных Mn(III) N-замещенных пиридилпорфиринов, признанных имитаторами СОД» . Свободнорадикальная биология и медицина . 51 (5): 1035–53. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2011.04.046 . ПМК 3178885 . ПМИД 21616142 .

[11] Крапо, Джеймс; Дэй, Брайан; Фридович, Ирвин. «Разработка марганцево-порфириновых миметиков активности супероксиддисмутазы». База данных биологических наук мадам Кюри [Интернет]. Ландес Бионаука. Проверено 31 января 2015 г.

[Kurzweil_2012-12] «Новый класс соединений против ожирения с потенциальными антидиабетическими свойствами» . Курцвейл . 17 апреля 2012 года . Проверено 15 апреля 2022 г.

[Churgin-13] Jump up to: ^а ^б Чургин С., Каллаган М., Галиано Р., Блехман К., Черадини Д., Гуртнер Г. (2005). «Терапевтическое введение миметиков супероксиддисмутазы (СОД) нормализует заживление ран у мышей с диабетом». Журнал Американского колледжа хирургов . 201 (3): S57. doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2005.06.124 .

[Cuzzo_1-14] Куццокрея С., Зингарелли Б., Константино Г., Капути А. (1999). «Положительное воздействие порфирина тетракис (4-бензойной кислоты) Mn (III) (MnTBAP), миметика супероксиддисмутазы, при каррагинан-индуцированном плеврите». Свободнорадикальная биология и медицина . 26 (1–2): 25–33. дои : 10.1016/s0891-5849(98)00142-7 . ПМИД 9890637 .

[15] Маккензи А., Мартин В. (1998). «Потеря оксида азота, полученного из эндотелия, в аорте кролика в результате окислительного стресса: восстановление с помощью миметиков супероксиддисмутазы» . Британский журнал фармакологии . 124 (4): 719–28. дои : 10.1038/sj.bjp.0701899 . ПМЦ 1565452 . ПМИД 9690864 .

[Thompson-16] Jump up to: ^а ^б ^с Томпсон Дж.С., Чу Ю., Гласс Дж., Тапп А., Браун С.А. (2010). «Миметик супероксиддисмутазы марганца, M40403, защищает взрослых мышей от смертельного общего облучения тела». Свободные радикальные исследования . 44 (5): 529–40. дои : 10.3109/10715761003649578 . ПМИД 20298121 . S2CID 19617096 .

[17] Куццокрея С., Маццон Э., Дуго Л., Капут А., Астон К., Райли Д., Сальвемини Д. (2001). «Защитные эффекты нового стабильного, высокоактивного миметика СОД, M40401, при окклюзии и реперфузии висцеральных артерий» . Британский журнал фармакологии . 132 (1): 19–29. дои : 10.1038/sj.bjp.0703775 . ПМЦ 1572533 . ПМИД 11156557 .

[pmid10968795-18] Мелов С., Рэйвенскрофт Дж., Малик С., Гилл М.С., Уокер Д.В., Клейтон П.Е., Уоллес Д.К., Малфрой Б., Доктроу С.Р., Литгоу Г.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Продление продолжительности жизни с помощью миметиков супероксиддисмутазы/каталазы». Наука . 289 (5484): 1567–9. Бибкод : 2000Sci...289.1567M . дои : 10.1126/science.289.5484.1567 . ПМИД 10968795 .

[pmid18400258-19] Ким Дж., Такахаши М., Симидзу Т., Ширасава Т., Кадзита М., Канаяма А., Миямото Ю. (июнь 2008 г.). «Влияние мощного антиоксиданта, наночастиц платины, на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Мех. Стареющий Дев . 129 (6): 322–31. дои : 10.1016/j.mad.2008.02.011 . ПМИД 18400258 . S2CID 25182520 .

[pmid11606622-20] Мелов С., Доктроу С.Р., Шнайдер Дж.А., Хаберсон Дж., Патель М., Коскун П.Е., Хаффман К., Уоллес Д.С., Малфрой Б. (ноябрь 2001 г.). «Продление продолжительности жизни и спасение губчатой энцефалопатии у нульзиготных мышей по супероксиддисмутазе 2, получавших миметики супероксиддисмутазы-каталазы» . Дж. Нейроски . 21 (21): 8348–53. doi : 10.1523/jneurosci.21-21-08348.2001 . ПМК 6762800 . ПМИД 11606622 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]