Полиольный путь
Полиоловый путь представляет собой двухэтапный процесс, который превращает глюкозу во фруктозу. [1] В этом пути глюкоза восстанавливается до сорбита, который впоследствии окисляется до фруктозы. Его еще называют сорбитол-альдозоредуктазным путем .
Этот путь участвует в диабетических осложнениях, особенно в микрососудистом повреждении сетчатки . [2] почка , [3] и нервы . [4]
Сорбитол не может проникать через клеточные мембраны и при накоплении вызывает осмотический стресс на клетках, втягивая воду в инсулиннезависимые ткани. [5]
Путь
[ редактировать ]
Клетки используют глюкозу для получения энергии . Обычно это происходит путем фосфорилирования фермента гексокиназы. Однако если присутствуют большие количества глюкозы (как при сахарном диабете ), гексокиназа насыщается, и избыток глюкозы поступает в полиоловый путь, когда альдозоредуктаза восстанавливает ее до сорбита. Эта реакция окисляет НАДФН до НАДФ+ . Затем сорбитдегидрогеназа может окислять сорбит до фруктозы , которая производит НАДН из НАД+ . Гексокиназа может вернуть молекулу на путь гликолиза путем фосфорилирования фруктозы с образованием фруктозо-6-фосфата. Однако у неконтролируемых диабетиков с высоким уровнем глюкозы в крови реакций (больше, чем может выдержать путь гликолиза) баланс массы в конечном итоге благоприятствует выработке сорбита. [6]
Активация полиольного пути приводит к снижению восстановленного НАДФН и окисленного НАД+; это необходимые сопутствующие факторы окислительно-восстановительных реакций во всем организме, и в нормальных условиях они не взаимозаменяемы. Снижение концентрации НАДФН приводит к снижению синтеза восстановленного глутатиона , оксида азота , мио-инозитола и таурина . Мио-инозитол особенно необходим для нормальной функции нервов. Сорбитол также может гликировать азот белков , таких как коллаген , и продукты этого гликирования называются AGE — конечными продуктами гликирования . Считается, что AGE вызывают заболевания в организме человека, один из эффектов которых опосредован RAGE (рецептор конечных продуктов гликирования) и вызываемыми последующими воспалительными реакциями. Их можно увидеть в тестах на гемоглобин A1C , проводимых у известных диабетиков для оценки уровня контроля уровня глюкозы. [6]
Патология
[ редактировать ]В то время как большинству клеток требуется действие инсулина для проникновения глюкозы в клетку, клетки сетчатки , почек и нервных тканей инсулиннезависимы, поэтому глюкоза свободно перемещается через клеточную мембрану , независимо от действия инсулина. Клетки будут использовать глюкозу для получения энергии как обычно, и любая глюкоза, не используемая для получения энергии, поступит в путь полиолов. Когда уровень глюкозы в крови нормальный (около 100 мг/дл или 5,5 ммоль/л), этот обмен не вызывает проблем, поскольку альдозоредуктаза имеет низкое сродство к глюкозе при нормальных концентрациях . [ нужна ссылка ]
В состоянии гипергликемии сродство альдозоредуктазы к глюкозе повышается, вызывая накопление большого количества сорбита и использование гораздо большего количества НАДФН , оставляя меньше НАДФН для других процессов клеточного метаболизма . [7] Это изменение сродства и есть то, что подразумевается под активацией пути. Однако накапливаемого количества сорбита может быть недостаточно, чтобы вызвать осмотический приток воды.
НАДФН способствует выработке оксида азота и снижению глутатиона , а его дефицит вызывает дефицит глутатиона. , Дефицит глутатиона врожденный или приобретенный, может привести к гемолизу, вызванному окислительным стрессом . Оксид азота является одним из важных вазодилататоров кровеносных сосудов. Таким образом, НАДФН предотвращает активных форм кислорода . накопление и повреждение клеток [6]
Чрезмерная активация полиольного пути увеличивает внутриклеточную и внеклеточную концентрацию сорбита, увеличивает концентрацию активных форм кислорода и снижает концентрацию оксида азота и глутатиона. Каждый из этих дисбалансов может повредить клетки; при диабете действуют несколько одновременно. Не было окончательно установлено, что активация полиольного пути повреждает микрососудистую систему. [6]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Боннефон-Руссело Д. (сентябрь 2002 г.). «Глюкоза и активные формы кислорода». Текущее мнение о клиническом питании и метаболической помощи . 5 (5): 561–8. дои : 10.1097/00075197-200209000-00016 . ПМИД 12172481 . S2CID 20485164 .
- ^ Бел Т., Каур И., Котвани А. (2016). «Влияние окислительного стресса на прогрессирование диабетической ретинопатии». Обзор офтальмологии . 61 (2): 187–96. doi : 10.1016/j.survophthal.2015.06.001 . ПМИД 26074354 .
- ^ Forbes JM, Coughlan MT, Cooper ME (июнь 2008 г.). «Окислительный стресс как главный виновник заболеваний почек при диабете» . Диабет . 57 (6): 1446–54. дои : 10.2337/db08-0057 . ПМИД 18511445 .
- ^ Джавед С., Петропулос И.Н., Алам У., Малик Р.А. (январь 2015 г.). «Лечение болезненной диабетической нейропатии» . Терапевтические достижения в области хронических заболеваний . 6 (1): 15–28. дои : 10.1177/2040622314552071 . ПМК 4269610 . ПМИД 25553239 .
- ^ Едзиняк Дж.А., Чилак Л.Т., Ченг Х.М., Гиллис М.К., Калустян А.А., Тунг В.Х. (март 1981 г.). «Путь сорбита в хрусталике человека: альдозоредуктаза и полиолдегидрогеназа» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 20 (3): 314–26. ПМИД 6782033 .
- ^ Jump up to: а б с д и Майкл Браунли (2005). «Патобиология диабетических осложнений: объединяющий механизм» . Диабет . 54 (6): 1615–1625. дои : 10.2337/диабет.54.6.1615 . ПМИД 15919781 .
- ^ Браунли М. (декабрь 2001 г.). «Биохимия и молекулярно-клеточная биология диабетических осложнений». Природа . 414 (6865): 813–20. Бибкод : 2001Natur.414..813B . дои : 10.1038/414813а . ПМИД 11742414 . S2CID 4396508 .
Дальнейшие ссылки
[ редактировать ]- Иллюстрированная биохимия Харпера (опубликовано LANGE)
- Медицинская биохимия Динеша Пури (опубликовано ELSEVIER)