Метаболизм нуклеиновых кислот

Метаболизм нуклеиновых кислот — это собирательный термин, который относится к множеству химических реакций, посредством которых нуклеиновые кислоты ( ДНК и/или РНК ) либо синтезируются, либо разлагаются. Нуклеиновые кислоты — это полимеры (так называемые «биополимеры»), состоящие из множества мономеров, называемых нуклеотидами . Синтез нуклеотидов представляет собой анаболический механизм, обычно включающий химическую реакцию фосфата , пентозного сахара и азотистого основания . Деградация нуклеиновых кислот представляет собой катаболическую реакцию, и полученные части нуклеотидов или нуклеиновых оснований можно сохранить для воссоздания новых нуклеотидов. Реакции синтеза и деградации требуют участия нескольких ферментов для облегчения процесса. Дефекты или дефицит этих ферментов могут привести к различным заболеваниям. ^[1]

Синтез нуклеотидов

Нуклеотиды – это мономеры, которые полимеризуются в нуклеиновые кислоты. Все нуклеотиды содержат сахар, фосфат и азотистое основание. Основания, обнаруженные в нуклеиновых кислотах, представляют собой пурины или пиримидины . У более сложных многоклеточных животных они оба в основном производятся в печени, но две разные группы синтезируются по-разному. Однако любой синтез нуклеотидов требует использования фосфорибозилпирофосфата (PRPP), который отдает рибозу и фосфат, необходимые для создания нуклеотида.

Синтез пуринов

Аденин и гуанин — это два нуклеотида, классифицируемые как пурины. При синтезе пуринов PRPP превращается в инозинмонофосфат или IMP. Для производства IMP из PRPP, среди прочего, необходимы глютамин , глицин , аспартат и 6- АТФ . ^[1] Затем ИМФ преобразуется в АМФ ( аденозинмонофосфат ) с помощью ГТФ и аспартата, который превращается в фумарат . Хотя ИМФ может быть напрямую преобразован в АМФ, синтез ГМФ ( гуанозинмонофосфата ) требует промежуточного этапа, на котором НАД+ используется для образования промежуточного ксантозинмонофосфата или ХМП. Затем XMP преобразуется в GMP путем гидролиза 1 АТФ и превращения глутамина в глутамат . ^[1] Затем АМФ и ГМФ могут быть преобразованы в АТФ и ГТФ соответственно с помощью киназ , которые добавляют дополнительные фосфаты.

АТФ стимулирует выработку ГТФ, а ГТФ стимулирует выработку АТФ. Эта перекрестная регуляция сохраняет относительные количества АТФ и ГТФ одинаковыми. Избыток любого нуклеотида может увеличить вероятность мутаций ДНК, когда вставляется неправильный пуриновый нуклеотид. ^[1]

Синдром Леша-Нихана вызван дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы или HGPRT, фермента, который катализирует обратимую реакцию производства гуанина из GMP. Это врожденный дефект, связанный с полом, который вызывает перепроизводство мочевой кислоты наряду с умственной отсталостью, спастичностью и стремлением к членовредительству. ^[1]^[2]^[3]

Синтез пиримидина

Пиримидиновые нуклеозиды включают цитидин , уридин и тимидин . ^[4] Синтез любого пиримидинового нуклеотида начинается с образования уридина. Для этой реакции необходимы аспартат , глутамин , бикарбонат и две молекулы АТФ (для обеспечения энергии), а также PRPP , который обеспечивает рибозо-монофосфат. В отличие от синтеза пуринов, сахаро/фосфатная группа PRPP не добавляется к азотистому основанию до самого конца процесса. После синтеза уридинмонофосфата он может реагировать с 2 АТФ с образованием уридинтрифосфата или УТФ. UTP может быть преобразован в CTP (цитидинтрифосфат) в реакции, катализируемой CTP-синтетазой . Синтез тимидина сначала требует восстановления уридина до дезоксиуридина ( см. следующий раздел ), прежде чем основание можно будет метилировать с образованием тимидина. ^[1]^[5]

АТФ , пуриновый нуклеотид, является активатором синтеза пиримидина, тогда как СТФ, пиримидиновый нуклеотид, является ингибитором синтеза пиримидина. Эта регуляция помогает поддерживать одинаковое количество пуринов и пиримидинов, что полезно, поскольку для синтеза ДНК необходимы равные количества пуринов и пиримидинов. ^[1]^[6]

Дефицит ферментов, участвующих в синтезе пиримидинов, может привести к генетическому заболеванию оротовой ацидурии , которое вызывает чрезмерное выделение оротовой кислоты с мочой. ^[1]^[7]

Превращение нуклеотидов в дезоксинуклеотиды

Нуклеотиды изначально состоят из рибозы в качестве сахарного компонента, что является особенностью РНК . ДНК , однако, требует дезоксирибозы , в которой отсутствует 2'-гидроксил (-ОН-группа) на рибозе. Реакция удаления этого -ОН катализируется рибонуклеотидредуктазой . фермент превращает NDP нуклеозид - дифосфат dNDP Этот ) дезоксинуклеозид - дифосфат ( . ( в ) Чтобы реакция произошла, нуклеотиды должны находиться в дифосфатной форме. ^[1]

Чтобы синтезировать тимидин , компонент ДНК, который существует только в дезокси-форме, уридин преобразуется в дезоксиуридин ( рибонуклеотидредуктазой ), а затем метилируется тимидилатсинтазой с образованием тимидина. ^[1]

Деградация нуклеиновых кислот

Распад ДНК и РНК происходит в клетке непрерывно. Пуриновые и пиримидиновые нуклеозиды могут либо разлагаться до отходов и выводиться из организма, либо сохраняться в виде нуклеотидных компонентов. ^[5]

Пиримидиновый катаболизм

Цитозин и урацил превращаются в бета-аланин , а затем в малонил-КоА необходим для синтеза жирных кислот , который , помимо прочего, . С другой стороны, тимин превращается в β-аминоизомасляную кислоту , которая затем используется для образования метилмалонил-КоА . Оставшиеся углеродные скелеты, такие как ацетил-КоА и сукцинил-КоА, затем могут окисляться в цикле лимонной кислоты . Разложение пиримидина в конечном итоге заканчивается образованием аммония , воды и углекислого газа . Затем аммоний может войти в цикл мочевины , который происходит в цитозоле и митохондриях клеток. ^[5]

Пиримидиновые основания также можно спасти. Например, основание урацила можно объединить с рибозо-1-фосфатом для создания монофосфата уридина или УМФ. Аналогичную реакцию можно провести с тимином и дезоксирибозо-1-фосфатом . ^[8]

Дефицит ферментов, участвующих в катаболизме пиримидина, может привести к таким заболеваниям, как дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы , который имеет негативные неврологические последствия. ^[9]

Пуриновый катаболизм

Распад пуринов происходит в основном в печени человека и требует ряда ферментов для расщепления пуринов до мочевой кислоты. Во-первых, нуклеотид потеряет свой фосфат посредством 5'-нуклеотидазы . Нуклеозид аденозин затем дезаминируется и гидролизуется с образованием гипоксантина посредством аденозиндезаминазы и нуклеозидазы соответственно. Гипоксантин затем окисляется с образованием ксантина , а затем мочевой кислоты под действием ксантиноксидазы . Другой пуриновый нуклеозид, гуанозин, расщепляется с образованием гуанина. Затем гуанин дезаминируется с помощью гуаниндезаминазы с образованием ксантина, который затем превращается в мочевую кислоту. Кислород является конечным акцептором электронов при распаде обоих пуринов. Мочевая кислота затем выводится из организма в разных формах в зависимости от животного. ^[5]

Свободные пуриновые и пиримидиновые основания, которые высвобождаются в клетку, обычно транспортируются межклеточно через мембраны и сохраняются для создания большего количества нуклеотидов посредством спасения нуклеотидов . Например, аденин + PRPP --> AMP + PPi. Для этой реакции необходим фермент аденинфосфорибозилтрансфераза . Свободный гуанин восстанавливается таким же образом, за исключением того, что для этого требуется гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза .

Нарушения катаболизма пуринов могут привести к различным заболеваниям, включая подагру , которая возникает из-за накопления кристаллов мочевой кислоты в различных суставах, и дефицит аденозиндезаминазы , вызывающий иммунодефицит . ^[10]^[11]^[12]

Взаимное превращение нуклеотидов

После синтеза нуклеотиды могут обмениваться фосфатами друг с другом, образуя моно-, ди- и трифосфатные молекулы. Превращение нуклеозиддифосфата (NDP) в нуклеозидтрифосфат (NTP) катализируется нуклеозиддифосфаткиназой , которая использует АТФ в качестве донора фосфата. Аналогичным образом нуклеозидмонофосфаткиназа осуществляет фосфорилирование нуклеозидмонофосфатов. Аденилаткиназа — это специфическая нуклеотидкиназа, используемая для регулирования колебаний клеточной энергии путем взаимного превращения 2АДФ ⇔ АТФ + АМФ. ^[1]^[8]

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Воэт, Дональд; Воэт, Джудит; Пратт, Шарлотта (2008). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (3-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN 9780470129302 .
^ Найхан, WL (1973). «Синдром Леша-Нихана». Ежегодный обзор медицины . 24 : 41–60. дои : 10.1146/annurev.me.24.020173.000353 . ПМИД 4575865 .
^ «Лещ-Нюхан» . Леш-Нюхан.org . Проверено 31 октября 2014 г.
^ Алькахтани, Саад Саид; Колтай, Томас; Ибрагим, Мунтасер Э.; Башир, Адиль Х.Х.; Алхуфи, Сари Т.С.; Ахмед, Самрейн Б.М.; Мольфетта, Дарья Ди; Карвальо, Тьяго, Массачусетс; Кардоне, Роза Анджела; Решкин, Стефан Джоэл; Хифни, Абдельхамид; Ахмед, Мохамед Э.; Альфарук, Халид Омер (6 июля 2022 г.). «Роль pH в регулировании синтеза пиримидина при раке» . Журнал ксенобиотиков . 12 (3): 158–180. дои : 10.3390/jox12030014 . ПМЦ 9326563 . ПМИД 35893264 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М.; Ленинджер, Альберт Л. (2008). Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Макмиллан. ISBN 978-0716771081 .
^ «Нуклеотидный метаболизм II» . Штат Орегон . Архивировано из оригинала 11 февраля 2017 года . Проверено 20 октября 2014 г.
^ Бейли, CJ (2009). «Оротовая ацидурия и уридинмонофосфатсинтаза: переоценка». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 32 : С227-33. дои : 10.1007/s10545-009-1176-y . ПМИД 19562503 . S2CID 13215215 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метаболизм нуклеотидов» . Страница медицинской биохимии . Проверено 20 октября 2014 г.
^ «Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы» . Домашний справочник по генетике . Проверено 31 октября 2014 г.
^ «Нуклеотиды: их синтез и деградация» . Молекулярная биохимия II . Проверено 20 октября 2014 г.
^ Келли, RE; Андерссон, ХК (2014). «Нарушения пуринов и пиримидинов». Справочник по клинической неврологии . 120 : 827–38. дои : 10.1016/B978-0-7020-4087-0.00055-3 . ISBN 9780702040870 . ПМИД 24365355 .
^ «Дефицит аденозиндезаминазы (АДА)» . Узнайте.Генетика . Архивировано из оригинала 3 ноября 2014 года . Проверено 31 октября 2014 г.

Внешние ссылки

[book-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Воэт, Дональд; Воэт, Джудит; Пратт, Шарлотта (2008). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (3-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN 9780470129302 .

[2] Найхан, WL (1973). «Синдром Леша-Нихана». Ежегодный обзор медицины . 24 : 41–60. дои : 10.1146/annurev.me.24.020173.000353 . ПМИД 4575865 .

[3] «Лещ-Нюхан» . Леш-Нюхан.org . Проверено 31 октября 2014 г.

[4] Алькахтани, Саад Саид; Колтай, Томас; Ибрагим, Мунтасер Э.; Башир, Адиль Х.Х.; Алхуфи, Сари Т.С.; Ахмед, Самрейн Б.М.; Мольфетта, Дарья Ди; Карвальо, Тьяго, Массачусетс; Кардоне, Роза Анджела; Решкин, Стефан Джоэл; Хифни, Абдельхамид; Ахмед, Мохамед Э.; Альфарук, Халид Омер (6 июля 2022 г.). «Роль pH в регулировании синтеза пиримидина при раке» . Журнал ксенобиотиков . 12 (3): 158–180. дои : 10.3390/jox12030014 . ПМЦ 9326563 . ПМИД 35893264 .

[Lehninger_book-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М.; Ленинджер, Альберт Л. (2008). Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Макмиллан. ISBN 978-0716771081 .

[6] «Нуклеотидный метаболизм II» . Штат Орегон . Архивировано из оригинала 11 февраля 2017 года . Проверено 20 октября 2014 г.

[7] Бейли, CJ (2009). «Оротовая ацидурия и уридинмонофосфатсинтаза: переоценка». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 32 : С227-33. дои : 10.1007/s10545-009-1176-y . ПМИД 19562503 . S2CID 13215215 .

[medical-8] Перейти обратно: ^а ^б «Метаболизм нуклеотидов» . Страница медицинской биохимии . Проверено 20 октября 2014 г.

[9] «Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы» . Домашний справочник по генетике . Проверено 31 октября 2014 г.

[10] «Нуклеотиды: их синтез и деградация» . Молекулярная биохимия II . Проверено 20 октября 2014 г.

[11] Келли, RE; Андерссон, ХК (2014). «Нарушения пуринов и пиримидинов». Справочник по клинической неврологии . 120 : 827–38. дои : 10.1016/B978-0-7020-4087-0.00055-3 . ISBN 9780702040870 . ПМИД 24365355 .

[12] «Дефицит аденозиндезаминазы (АДА)» . Узнайте.Генетика . Архивировано из оригинала 3 ноября 2014 года . Проверено 31 октября 2014 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]