Кетогенез
Кетогенез — это биохимический процесс, посредством которого организмы производят кетоновые тела путем расщепления жирных кислот и кетогенных аминокислот . [1] [2] Этот процесс снабжает энергией определенные органы, особенно мозг , сердце и скелетные мышцы , в определенных сценариях, включая голодание , ограничение калорий , сон, [3] или другие. (При редких метаболических заболеваниях недостаточный глюконеогенез может вызвать чрезмерный кетогенез и гипогликемию , что может привести к опасному для жизни состоянию, известному как недиабетический кетоацидоз .) [4]
Кетоновые тела не обязательно образуются из жирных кислот; скорее, значительное их количество синтезируется только в ситуации недостаточности углеводов и белков, когда только жирные кислоты легко доступны в качестве топлива для их производства. [ нужна ссылка ]
Недавние данные свидетельствуют о том, что глиальные клетки являются кетогенными и снабжают нейроны локально синтезируемыми кетоновыми телами для поддержания когнитивных процессов. [5]
Производство
[ редактировать ]Кетоновые тела производятся главным образом в митохондриях клеток печени время , и синтез может происходить в ответ на недоступность глюкозы в крови, например, во голодания . [4] Другие клетки, например астроциты человека , способны осуществлять кетогенез, но они не так эффективны в этом. [6] Кетогенез происходит постоянно у здорового человека. [7] Кетогенез у здоровых людей в конечном итоге находится под контролем главного регуляторного белка AMPK , который активируется во время метаболического стресса, например, при углеводной недостаточности. Его активация в печени ингибирует липогенез, способствует окислению жирных кислот, выключает ацетил-КоА-карбоксилазу , включает малонил-КоА-декарбоксилазу и, следовательно, индуцирует кетогенез. [8] Этанол является мощным ингибитором AMPK. [9] и, следовательно, может вызвать значительные нарушения метаболического состояния печени, включая остановку кетогенеза, [6] даже в условиях гипогликемии.
Кетогенез происходит на фоне низкого уровня глюкозы в крови после истощения других клеточных запасов углеводов, например гликогена . [10] Это также может произойти при недостаточности инсулина 1-го типа (и реже 2-го типа (например, при диабете ), особенно в периоды «кетогенного стресса», такого как интеркуррентные заболевания. [4]
Затем начинается производство кетоновых тел, чтобы освободить энергию, которая хранится в виде жирных кислот . Жирные кислоты ферментативно расщепляются при β-окислении с образованием ацетил-КоА . В нормальных условиях ацетил-КоА дополнительно окисляется в ходе цикла лимонной кислоты (ЦКК/цикл Кребса), а затем в митохондриальной цепи переноса электронов с высвобождением энергии. Однако если количества ацетил-КоА, образующиеся при β-окислении жирных кислот, бросают вызов перерабатывающей способности цикла ТСА; т.е. если активность в цикле ТСА низкая из-за небольшого количества промежуточных продуктов, таких как оксалоацетат , вместо этого в биосинтезе кетоновых тел используется ацетил-КоА через ацетоацетил-КоА и β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА ( HMG-CoA ). Более того, поскольку в печени имеется лишь ограниченное количество кофермента А, производство кетогенеза позволяет высвободить часть кофермента для продолжения β-окисления жирных кислот. [11] Истощение запасов глюкозы и оксалоацетата может быть вызвано голоданием, энергичными физическими упражнениями, диетой с высоким содержанием жиров или другими заболеваниями, которые усиливают выработку кетонов. [12] Дезаминированные кетогенные аминокислоты, такие как лейцин, также питают цикл ТСА, образуя ацетоацетат и АКоА и тем самым производя кетоны. [1] Помимо своей роли в синтезе кетоновых тел, ГМГ-КоА также является промежуточным продуктом в синтезе холестерина , но эти этапы разделены. [1] [2] Кетогенез происходит в митохондриях, тогда как синтез холестерина происходит в цитозоле , следовательно, оба процесса регулируются независимо. [2]
Кетоновые тела
[ редактировать ]Три кетоновых тела, каждое из которых синтезируется из молекул ацетил-КоА:
- Ацетоацетат , который может превращаться в печени в β-гидроксибутират или самопроизвольно превращаться в ацетон. Большая часть ацетоацетата восстанавливается до бета-гидроксибутират, который служит для дополнительной доставки восстанавливающих электронов в ткани, особенно в мозг, где они отводятся и используются для метаболизма.
- Ацетон , который образуется в результате декарбоксилирования ацетоацетата либо спонтанно, либо с помощью фермента ацетоацетатдекарбоксилазы . Затем он может метаболизироваться либо с помощью CYP2E1 в гидроксиацетон (ацетол), а затем через пропиленгликоль до пирувата , лактата и ацетата (используемого для получения энергии) и пропиональдегида , или через метилглиоксаль до пирувата и лактата . [13] [14] [15]
- β-гидроксибутират (технически не кетон по номенклатуре IUPAC ) образуется в результате действия фермента D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы на ацетоацетат. При попадании в ткани бета-гидроксибутират превращается под действием D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы обратно в ацетоацетат вместе с протоном и молекулой НАДН, последний из которых приводит в действие цепь переноса электронов и другие окислительно-восстановительные реакции. β-Гидроксибутират является наиболее распространенным из кетоновых тел, за ним следует ацетоацетат и, наконец, ацетон. [6]
β-Гидроксибутират и ацетоацетат могут легко проходить через мембраны и, следовательно, являются источником энергии для мозга, который не может напрямую метаболизировать жирные кислоты. Мозг получает 60-70% необходимой ему энергии из кетоновых тел, когда уровень глюкозы в крови низкий. Эти тела транспортируются в мозг монокарбоксилатными переносчиками 1 и 2. Следовательно, кетоновые тела — это способ перемещения энергии из печени в другие клетки. В печени нет важнейшего фермента сукцинил-КоА-трансферазы, который перерабатывает кетоновые тела, и поэтому она не может подвергаться кетолизу . [6] [11] В результате печень только производит кетоновые тела, но не использует их в значительном количестве. [16]
Регулирование
[ редактировать ]Кетогенез может происходить, а может и не происходить, в зависимости от уровня доступных углеводов в клетке или организме. Это тесно связано с путями ацетил-КоА: [17]
- Когда в организме имеется достаточное количество углеводов в качестве источника энергии, глюкоза полностью окисляется до CO 2 ; ацетил-КоА образуется в качестве промежуточного продукта в этом процессе, сначала вступая в цикл лимонной кислоты с последующим полным преобразованием его химической энергии в АТФ при окислительном фосфорилировании .
- Когда в организме имеется избыток углеводов, некоторая часть глюкозы полностью метаболизируется, а часть сохраняется в форме гликогена или, при избытке цитрата, в виде жирных кислот (см. Липогенез ). На этом этапе коэнзим А перерабатывается.
- Когда в организме нет свободных углеводов, жир должен расщепляться до ацетил-КоА, чтобы получить энергию. В этих условиях ацетил-КоА не может метаболизироваться в цикле лимонной кислоты, поскольку промежуточные продукты цикла лимонной кислоты (в основном оксалоацетат ) истощаются, чтобы питать путь глюконеогенеза . В результате накопление ацетил-КоА активирует кетогенез.
Инсулин и глюкагон являются ключевыми гормонами, регулирующими кетогенез, причем инсулин является основным регулятором. Оба гормона регулируют гормон-чувствительную липазу и ацетил-КоА-карбоксилазу . Гормоночувствительная липаза производит диглицериды из триглицеридов, освобождая молекулу жирной кислоты для окисления. Ацетил-КоА-карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА из ацетил-КоА. Малонил-КоА снижает активность карнитинпальмитоилтрансферазы I , фермента, который переносит жирные кислоты в митохондрии для β-окисления . Инсулин ингибирует гормончувствительную липазу и активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым уменьшая количество исходных материалов для окисления жирных кислот и подавляя их способность проникать в митохондрии. Глюкагон активирует гормон-чувствительную липазу и ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым стимулируя выработку кетоновых тел и облегчая переход в митохондрии для β-окисления. [12] Инсулин также ингибирует лиазу HMG-CoA , дополнительно подавляя выработку кетоновых тел. Точно так же кортизол , катехоламины , адреналин , норадреналин и гормоны щитовидной железы могут увеличивать количество вырабатываемых кетоновых тел, активируя липолиз (мобилизацию жирных кислот из жировой ткани ) и тем самым увеличивая концентрацию жирных кислот, доступных для β-окисления. [6] В отличие от глюкагона катехоламины способны индуцировать липолиз даже в присутствии инсулина для использования периферическими тканями во время острого стресса.
Альфа-рецептор, активирующий пролифератор пероксисом (PPARα), также обладает способностью усиливать кетогенез, поскольку он имеет некоторый контроль над рядом генов, участвующих в кетогенезе. Например, транспортер монокарбоксилата 1 , [18] который участвует в транспортировке кетоновых тел через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер ), регулируется PPARα, тем самым влияя на транспортировку кетоновых тел в мозг. Карнитинпальмитоилтрансфераза также активируется PPARα, что может влиять на транспорт жирных кислот в митохондрии. [6]
Патология
[ редактировать ]И ацетоацетат, и бета-гидроксибутират являются кислыми , и если уровень этих кетоновых тел слишком высок, pH крови падает, что приводит к кетоацидозу . Известно, что кетоацидоз возникает при нелеченном диабете I типа (см. диабетический кетоацидоз ) и у алкоголиков после длительного запоя без приема достаточного количества углеводов (см. алкогольный кетоацидоз ). [ нужна ссылка ]
Производство и использование кетонов могут быть неэффективными у людей с дефектами пути бета-окисления , генов кетогенеза ( HMGCS2 и HMGCL ), кетолиза ( OXCT1 , ACAT1 ). Дефекты этого пути могут вызывать разную степень неспособности справляться с голоданием. Например, дефицит HMGCS2 может вызвать гипогликемические кризы, которые приводят к повреждению головного мозга и смерти. [4]
У людей с сахарным диабетом может наблюдаться перепроизводство кетоновых тел из-за недостатка инсулина. Без инсулина, который помогает извлекать глюкозу из крови и тканей, уровень малонил-КоА снижается, и жирным кислотам становится легче транспортироваться в митохондрии, что приводит к накоплению избытка ацетил-КоА. Накопление ацетил-КоА, в свою очередь, приводит к образованию избытка кетоновых тел посредством кетогенеза. [11] В результате скорость производства кетонов превышает скорость их удаления, а уровень pH крови снижается. [12] В крайних случаях образующийся ацетон можно обнаружить в дыхании пациента по слабому сладкому запаху.
Кетоновые тела и кетогенез также приносят некоторую пользу для здоровья. Было высказано предположение, что кетогенная диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров может использоваться для лечения эпилепсии у детей. [6] Кроме того, кетоновые тела могут оказывать противовоспалительное действие. [19] Некоторые виды раковых клеток не способны использовать кетоновые тела, поскольку у них нет необходимых ферментов для участия в кетолизе. Было высказано предположение, что активное поведение, способствующее кетогенезу, может помочь справиться с последствиями некоторых видов рака. [6]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Кольмайер М (2015). «Лейцин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. стр. 385–388. ISBN 9780123877840 . Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина .
- ^ Jump up to: а б с Кольмайер М (2015). «Жирные кислоты» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. стр. 150–151. ISBN 9780123877840 .
- ^ Ааллинг, Надя Нильсен; Недергаард, Майкен; Динуццо, Мауро (16 июля 2018 г.). «Метаболические изменения головного мозга во время сна» . Текущие отчеты по неврологии и нейробиологии . 18 (9): 57. дои : 10.1007/s11910-018-0868-9 . ПМЦ 6688614 . ПМИД 30014344 .
- ^ Jump up to: а б с д Фукао, Тосиюки; Митчелл, Грант; Сасс, Йорн Оливер; Хори, Томохиро; Ории, Кенджи; Аояма, Юка (8 апреля 2014 г.). «Метаболизм кетонового тела и его дефекты». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 37 (4): 541–551. дои : 10.1007/s10545-014-9704-9 . ПМИД 24706027 . S2CID 21840932 .
- ^ Сильва, Брайон; Манта, Оливье Л.; Шор, Иоганн; Паскуаль, Альберто; Пласе, Пьер-Ив; Павловский, Алиса; Преат, Томас (17 февраля 2022 г.). «Глия подпитывает нейроны локально синтезируемыми кетоновыми телами для поддержания памяти в условиях голодания» . Природный метаболизм . 4 (2): 213–224. дои : 10.1038/s42255-022-00528-6 . ПМЦ 8885408 . ПМИД 35177854 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Грабачка М., Пержальска М., Дин М., Рейсс К. (2016). «Регуляция метаболизма кетоновых тел и роль PPARα» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): Е2093. дои : 10.3390/ijms17122093 . ПМЦ 5187893 . ПМИД 27983603 .
- ^ К., Энгель, Пол (2010). Биохимия без боли: важное руководство для наук о здоровье . Уайли-Блэквелл. ISBN 9780470060469 . OCLC 938920491 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Виолле Б, Форец М, Гигас Б, Хорман С, Дентин Р, Бертран Л, Хюэ Л, Андреелли Ф (2006). «Активация АМФ-активируемой протеинкиназы в печени: новая стратегия лечения метаболических нарушений печени» . Журнал физиологии . 574 (1): 41–53. дои : 10.1113/jphysicalol.2006.108506 . ПМЦ 1817784 . ПМИД 16644802 .
- ^ Сени Э, Мелло Т, Галли А (2014). «Патогенез алкогольной болезни печени: роль окислительного метаболизма» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (47): 17756–17772. дои : 10.3748/wjg.v20.i47.17756 . ПМК 4273126 . ПМИД 25548474 .
- ^ «Кетогенез при низком уровне глюкозы» . Архивировано из оригинала 23 октября 2021 г. Проверено 22 ноября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Нельсон, Дэвид Ли; М., Кокс, Майкл (2013). Ленингер Основы биохимии . У. Х. Фриман. ISBN 9781429234146 . OCLC 828664654 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Лаффель, Лори (1 ноября 1999 г.). «Кетоновые тела: обзор физиологии, патофизиологии и применение мониторинга диабета» . Исследования и обзоры диабета/метаболизма . 15 (6): 412–426. doi : 10.1002/(sici)1520-7560(199911/12)15:6<412::aid-dmrr72>3.0.co;2-8 . ISSN 1520-7560 . ПМИД 10634967 .
- ^ Глю, Роберт Х. «Вы можете добраться туда отсюда: ацетон, анионные кетоны и жирные кислоты с четным содержанием углерода могут обеспечить субстраты для глюконеогенеза» . Архивировано из оригинала 26 сентября 2013 года . Проверено 8 марта 2014 г.
- ^ Миллер Д.Н., Баззано Дж.; Баццано (1965). «Метаболизм пропандиола и его связь с метаболизмом молочной кислоты». Энн, Нью-Йоркская академия наук . 119 (3): 957–973. Бибкод : 1965NYASA.119..957M . дои : 10.1111/j.1749-6632.1965.tb47455.x . ПМИД 4285478 . S2CID 37769342 .
- ^ Раддик Дж. А. (1972). «Токсикология, метаболизм и биохимия 1,2-пропандиола». Токсикол Appl Pharmacol . 21 (1): 102–111. дои : 10.1016/0041-008X(72)90032-4 . ПМИД 4553872 .
- ^ Джей Ди МакГарри; Фостер и Д.В. (1 января 1980 г.). «Регуляция окисления жирных кислот в печени и выработки кетоновых тел». Ежегодный обзор биохимии . 49 (1): 395–420. дои : 10.1146/annurev.bi.49.070180.002143 . ПМИД 6157353 .
- ^ «Кетогенез» . snst-hu.lzu.edu.cn . Архивировано из оригинала 04 февраля 2020 г. Проверено 4 февраля 2020 г.
- ^ Фелмли М.А., Джонс Р.С., Моррис М.Э. (2020). «Переносчики монокарбоксилатов (SLC16): функции, регуляция и роль в здоровье и заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 72 (2): 466–485. дои : 10.1124/пр.119.018762 . ПМК 7062045 . ПМИД 32144120 .
- ^ Дюпюи, Нина; Куратоло, Никколо; Бенуа, Жан-Франсуа; Овен, Стефан (2015). «Кетогенная диета проявляет противовоспалительные свойства» . Эпилепсия . 56 (7): e95–e98. дои : 10.1111/epi.13038 . ISSN 1528-1167 . ПМИД 26011473 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Жировой обмен в Университете Южной Австралии
- Джеймс Бэгготт. (1998) Синтез и использование кетоновых тел в Университете Юты, дата обращения 23 мая 2005 г.
- Муса-Велосо К., Лиходий СС, Куннейн СК (1 июля 2002 г.). «Ацетон в выдыхаемом воздухе является надежным индикатором кетоза у взрослых, потребляющих кетогенную пищу» . Являюсь. Дж. Клин. Нутр . 76 (1): 65–70. дои : 10.1093/ajcn/76.1.65 . ПМИД 12081817 .
- Ричард А. Паселк. (2001) Жировой метаболизм 2: кетоновые тела. Архивировано 15 января 2018 г. в Wayback Machine в Государственном университете Гумбольдта. Проверено 23 мая 2005 г.
метаболизма Карта |
|---|
