GLRX2
| GLRX2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GLRX2 , CGI-133, GRX2, глутаредоксин 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606820 ; МГИ : 1916617 ; Гомологен : 41098 ; Генные карты : GLRX2 ; ОМА : GLRX2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Глутаредоксин 2 (GLRX2) — это фермент , который у человека кодируется геном GLRX2 . GLRX2, также известный как GRX2, представляет собой белок семейства глутаредоксинов и тиол - дисульфидоксидоредуктазу , которая поддерживает клеточный тиоловый гомеостаз. Этот ген состоит из четырех экзонов и трех интронов , охватывает 10 тысяч пар оснований и локализован в хромосоме 1q31.2–31.3. [ 5 ]
Альтернативный сплайсинг приводит GLRX2 к трем изоформам Grx2. Одна изоформа, Grx2a, локализуется в митохондриях , повсеместно экспрессируется в тканях (например, сердце, скелетных мышцах, почках и печени), регулирует окислительно-восстановительный гомеостаз митохондрий и защищает клетки от окислительного стресса . [ 5 ] Изоформы Grx2b и Grx2c, локализованные как в ядре , так и в цитозоле , экспрессируются только в семенниках и линиях раковых клеток и способствуют клеточной дифференцировке и трансформации , потенциально вызывая прогрессирование опухоли . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Структура
[ редактировать ]Ген
[ редактировать ]Транскрипты . митохондриальной и ядерной изоформ Grx2, Grx2a и Grx2b, соответственно, различаются по первому экзону, причем экзон 1 в Grx2b расположен выше экзона в Grx2a [ 7 ] Grx2c происходит в результате альтернативного сплайсинга транскрипта Grx2b с более коротким экзоном 1, чем у Grx2b. [ 6 ]
Белок
[ редактировать ]Как белок семейства GRX , Grx2 имеет N-концевой тиоредоксиновый домен, обладающий 37 CSYC 40 активного центра мотив с остатком серина , заменяющим консервативный остаток пролина . Эта аминокислотная замена позволяет основной цепи Grx2 быть более гибкой, способствуя координации железо-серного кластера и облегчая деглутатионилирование за счет усиленного связывания глутатиона . [ 9 ] Пара цистеина (Cys28, Cys113) находится за пределами активного сайта и полностью консервативна в белках Grx2, но не обнаружена в некоторых других белках семейства GRX (т.е. Grx1 и Grx5). Дисульфидная связь между этой парой цистеина повышает структурную стабильность и обеспечивает устойчивость к ферментативной инактивации, вызванной чрезмерным окислением. [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]Grx2 функционирует как часть клеточного окислительно-восстановительного сигнального пути и механизма антиоксидантной защиты. Будучи белком семейства GRX, Grx2 действует как донор электронов для деглутатионилирования белков. Также было показано, что он снижает содержание тиоредоксина 2 и тиоредоксина 1 и защищает клетки от апоптоза, индуцированного ауранофином и 4-гидроксиноненалем . [ 10 ] Grx2 также является акцептором электронов . Он может катализировать обратимое окисление и глутатионилирование тиоловых белков митохондриальной мембраны. [ 11 ] Кроме того, НАДФН и тиоредоксинредуктаза эффективно восстанавливают как дисульфид активного центра Grx2, так и промежуточное соединение GSH-Grx2, образующееся при восстановлении глутатионилированных субстратов. [ 12 ]
Ферментативная активность Grx2 приводит к его роли в регуляции окислительно-восстановительного апоптоза. Сверхэкспрессия Grx2 защищает клетки от повреждений, вызванных H 2 O 2 Grx2 , тогда как нокдаун показал противоположный эффект. Защитная роль Grx2 против апоптоза, индуцированного H 2 O 2 , вероятно, связана с его способностью сохранять комплекс I цепи переноса электронов . [ 13 ] Помимо H 2 O 2 , сверхэкспрессия Grx2a устойчива к апоптозу, индуцированному другими реагентами окислительного стресса (т.е. доксорубицином (Dox) и оксидом фениларсина ), вследствие снижения окисления кардиолипина и последующего цитохрома с . высвобождения [ 14 ] Интересно, что Grx2 также предотвращает агрегацию мутантного SOD1 в митохондриях и устраняет его токсичность. [ 15 ]
Будучи окислительно-восстановительным сенсором, активность Grx2 жестко регулируется окислительным состоянием окружающей среды через железо-серный кластер . В устойчивом состоянии Grx2 образует димеры для координации железо-серных кластеров, которые, в свою очередь, инактивируют активность Grx2 путем секвестрации цистеинов активного центра. Во время окислительного стресса димеры разделяются на активные мономеры, не содержащие железа, которые восстанавливают активность Grx2. [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]В 42 случаях пациентов с немелкоклеточным раком легкого уровень экспрессии Grx2 показал значительную корреляцию со степенью дифференцировки при аденокарциноме и четкую обратную корреляцию с пролиферацией. [ 16 ] В опухолевых клетках клетки со сниженным уровнем Grx2 резко чувствительны к гибели клеток, вызванной противораковым препаратом DOX. [ 17 ]
При сердечно-сосудистых заболеваниях сверхэкспрессия Grx2a защищает сердце мышей от Dox и повреждения сердца, вызванного ишемией , потенциально за счет увеличения глутатионилирования митохондриальных белков. [ 18 ] И наоборот, в сердцах с нокаутом Grx2 развивалась левого желудочка гипертрофия и фиброз , что приводило к гипертонии . Механистическое исследование показывает, что нокаут Grx2 снижает выработку митохондриального АТФ, возможно, за счет усиления глутатионилирования и, следовательно, ингибирования комплекса I. [ 19 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что Grx2 физически взаимодействует с MDH2 , PITPNB , GPX4 , C YCS, BAG3 и TXNRD1 в одном независимом высокопроизводительном протеомном анализе. [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000023572 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018196 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Гладышев В.Н., Лю А, Новоселов С.В., Крысан К., Сан К.А., Крюков В.М., Крюков Г.В., Лу М.Ф. (август 2001 г.). «Идентификация и характеристика нового глутаредоксина млекопитающих (тиолтрансферазы), Grx2» . Журнал биологической химии . 276 (32): 30374–80. дои : 10.1074/jbc.M100020200 . ПМИД 11397793 .
- ^ Jump up to: а б Лённ М.Е., Худеманн С., Берндт С., Черкасов В., Капани Ф., Холмгрен А., Лиллиг CH (март 2008 г.). «Характер экспрессии изоформ глутаредоксина 2 человека: идентификация и характеристика двух изоформ, специфичных для семенников/раковых клеток». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 10 (3): 547–57. дои : 10.1089/ars.2007.1821 . ПМИД 18092940 .
- ^ Jump up to: а б Лундберг М., Йоханссон С., Чандра Дж., Энокссон М., Якобссон Г., Люнг Дж., Йоханссон М., Холмгрен А. (июль 2001 г.). «Клонирование и экспрессия нового человеческого глутаредоксина (Grx2) с митохондриальными и ядерными изоформами» . Журнал биологической химии . 276 (28): 26269–75. дои : 10.1074/jbc.M011605200 . ПМИД 11297543 .
- ^ «Глутаредоксин 2 GLRX2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 21 июля 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с Йоханссон К., Кавана К.Л., Гилеади О., Опперманн У. (февраль 2007 г.). «Обратимая секвестрация цистеинов активного центра в димере с мостиком 2Fe-2S обеспечивает механизм регуляции глутаредоксина 2 в митохондриях человека» . Журнал биологической химии . 282 (5): 3077–82. дои : 10.1074/jbc.M608179200 . ПМИД 17121859 .
- ^ Чжан Х, Ду Ю, Чжан Х, Лу Дж, Холмгрен А (август 2014 г.). «Глутаредоксин 2 снижает как тиоредоксин 2, так и тиоредоксин 1 и защищает клетки от апоптоза, индуцированного ауранофином и 4-гидроксиноненалем» . Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 21 (5): 669–81. дои : 10.1089/ars.2013.5499 . ПМК 4098818 . ПМИД 24295294 .
- ^ Бир С.М., Тейлор Э.Р., Браун С.Э., Дам CC, Коста, Нью-Джерси, Рансуик М.Дж., Мерфи, член парламента (ноябрь 2004 г.). «Глутаредоксин 2 катализирует обратимое окисление и глутатионилирование тиоловых белков митохондриальной мембраны: значение для окислительно-восстановительной регуляции митохондрий и антиоксидантной ЗАЩИТЫ» . Журнал биологической химии . 279 (46): 47939–51. дои : 10.1074/jbc.M408011200 . ПМИД 15347644 .
- ^ Йоханссон К., Лиллиг СН, Холмгрен А. (февраль 2004 г.). «Митохондриальный глутаредоксин человека восстанавливает S-глутатионилированные белки с высоким сродством, принимая электроны либо от глутатиона, либо от тиоредоксинредуктазы» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7537–43. дои : 10.1074/jbc.M312719200 . ПМИД 14676218 .
- ^ Ву Х, Син К., Лу М.Ф. (октябрь 2010 г.). «Глутаредоксин 2 предотвращает апоптоз клеток, индуцированный H(2)O(2), путем защиты активности комплекса I в митохондриях» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1797 (10): 1705–15. дои : 10.1016/j.bbabio.2010.06.003 . ПМЦ 2964346 . ПМИД 20547138 .
- ^ Энокссон М., Фернандес А.П., Праст С., Лиллиг CH, Холмгрен А., Оррениус С. (февраль 2005 г.). «Сверхэкспрессия глутаредоксина 2 ослабляет апоптоз, предотвращая высвобождение цитохрома с». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 327 (3): 774–9. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.12.067 . ПМИД 15649413 .
- ^ Ферри А., Фиоренцо П., Ненчини М., Коццолино М., Пезарези М.Г., Валле С., Сепе С., Морено С., Карри М.Т. (ноябрь 2010 г.). «Глутаредоксин 2 предотвращает агрегацию мутантного СОД1 в митохондриях и устраняет его токсичность» . Молекулярная генетика человека . 19 (22): 4529–42. дои : 10.1093/hmg/ddq383 . ПМК 3298854 . ПМИД 20829229 .
- ^ Фернандес А.П., Капитанио А., Селениус М., Бродин О., Рундлёф А.К., Бьернштедт М. (сентябрь 2009 г.). «Профили экспрессии белков семейства тиоредоксинов в тканях рака легких человека: корреляция с пролиферацией и дифференцировкой» . Гистопатология . 55 (3): 313–20. дои : 10.1111/j.1365-2559.2009.03381.x . hdl : 10616/39062 . ПМИД 19723146 . S2CID 24521953 .
- ^ Лиллиг CH, Лённ М.Е., Энокссон М., Фернандес А.П., Холмгрен А. (сентябрь 2004 г.). «Короткое подавление глутаредоксина 2, опосредованное интерферирующей РНК, увеличивает чувствительность клеток HeLa к доксорубицину и оксиду фениларсина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13227–32. Бибкод : 2004PNAS..10113227L . дои : 10.1073/pnas.0401896101 . ПМК 516552 . ПМИД 15328416 .
- ^ Диотт Н.М., Сюн Ю., Гао Дж., Чуа Б.Х., Хо Ю.С. (февраль 2009 г.). «Ослабление сердечного повреждения, вызванного доксорубицином, с помощью митохондриального глутаредоксина 2» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1793 (2): 427–38. дои : 10.1016/j.bbamcr.2008.10.014 . ПМИД 19038292 . S2CID 17469972 .
- ^ Майу Р.Дж., Сюань Дж.Ю., Макбрайд С., Махарси В., Торн С., Холтерман С.Э., Кеннеди С.Р., Риппштейн П., деКемп Р., да Силва Дж., Немер М., Лу М., Харпер М.Е. (май 2014 г.). «Глутаредоксин-2 необходим для контроля окислительного фосфорилирования в сердечной мышце путем опосредования реакций деглутатионилирования» . Журнал биологической химии . 289 (21): 14812–28. дои : 10.1074/jbc.M114.550574 . ПМК 4031535 . ПМИД 24727547 .
- ^ Тайерс М. «Сводка результатов GLRX2 (RP11-101E13.4)» . БиоГРИД . Проверено 21 июля 2016 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дэвис Д.А., Ньюкомб Ф.М., Старк Д.В., Отт Д.Э., Миял Дж.Дж., Ярчоан Р. (октябрь 1997 г.). «Тиолтрансфераза (глутаредоксин) обнаруживается в ВИЧ-1 и может регулировать активность глутатионилированной протеазы ВИЧ-1 in vitro» . Журнал биологической химии . 272 (41): 25935–40. дои : 10.1074/jbc.272.41.25935 . ПМИД 9325327 .
- Лай Ч., Чоу С.И., Чан Л.И., Лю К.С., Линь В. (май 2000 г.). «Идентификация новых человеческих генов, эволюционно консервативных у Caenorhabditis elegans, с помощью сравнительной протеомики» . Геномные исследования . 10 (5): 703–13. дои : 10.1101/гр.10.5.703 . ПМК 310876 . ПМИД 10810093 .
- Лундберг М., Фернандес А.П., Кумар С., Холмгрен А. (июль 2004 г.). «Клеточные и плазменные уровни человеческого глутаредоксина 1 и 2, обнаруженные с помощью чувствительных систем ELISA». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 319 (3): 801–9. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.04.199 . ПМИД 15184054 .
- Пелтониеми М., Картинахо-Вийк Р., Сайли М., Сормунен Р., Пяаккё П., Холмгрен А., Сойни Ю., Киннула В.Л. (август 2004 г.). «Экспрессия глутаредоксина высокоспецифична для клеток в легких человека и снижается за счет трансформирующего фактора роста-бета in vitro и при интерстициальных заболеваниях легких in vivo». Патология человека . 35 (8): 1000–7. дои : 10.1016/j.humpath.2004.04.009 . ПМИД 15297967 .
- Лиллиг СН, Берндт С, Верньолл О, Лённ МЭ, Худеманн С, Билл Э, Холмгрен А (июнь 2005 г.). «Характеристика человеческого глутаредоксина 2 как железо-серного белка: возможная роль в качестве окислительно-восстановительного сенсора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (23): 8168–73. Бибкод : 2005PNAS..102.8168L . дои : 10.1073/pnas.0500735102 . ПМЦ 1149418 . ПМИД 15917333 .
- Фернандо М.Р., Лехнер Дж.М., Лёфгрен С., Гладышев В.Н., Лу М.Ф. (декабрь 2006 г.). «Митохондриальная тиолтрансфераза (глутаредоксин 2) обладает GSH-зависимой и тиоредоксинредуктазно-зависимой пероксидазной активностью in vitro и в эпителиальных клетках хрусталика» . Журнал ФАСЭБ . 20 (14): 2645–7. doi : 10.1096/fj.06-5919fje . ПМИД 17065220 . S2CID 9311339 .
- Берндт С., Худеманн С., Ханшманн Э.М., Аксельссон Р., Холмгрен А., Лиллиг К.Х. (январь 2007 г.). «Как координация кластеров железа и серы регулирует активность глутаредоксина 2 человека?». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 9 (1): 151–7. дои : 10.1089/ars.2007.9.151 . ПМИД 17115894 .
- Сейджмарк Дж., Эльган Т.Х., Бурглин Т.Р., Йоханссон С., Холмгрен А., Берндт К.Д. (сентябрь 2007 г.). «Окислительно-восстановительные свойства и эволюция глутаредоксинов человека». Белки . 68 (4): 879–92. дои : 10.1002/прот.21416 . ПМИД 17546662 . S2CID 19664779 .
галерея PDB |
|---|
