Мевалонатный путь

Мевалонатный путь , также известный как изопреноидный путь или ГМГ-КоА-редуктазы путь , является важным метаболическим путем, присутствующим у эукариот , архей и некоторых бактерий . ^[1] Этот путь производит два пятиуглеродных строительных блока, называемые изопентенилпирофосфат (IPP) и диметилаллилпирофосфат (DMAPP), которые используются для производства изопреноидов , разнообразного класса, состоящего из более чем 30 000 биомолекул, таких как холестерин , витамин K , коэнзим Q10 и все стероидные гормоны. . ^[2]

Путь мевалоната начинается с ацетил-КоА и заканчивается продукцией IPP и DMAPP. ^[3] Он наиболее известен как мишень статинов , класса препаратов, снижающих уровень холестерина. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу мевалонатного пути.

Верхний мевалонатный путь

Мевалонатный путь эукариот, архей и эубактерий начинается одинаково. Единственным углеродным сырьем этого пути является ацетил-КоА. На первом этапе две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА . За этим следует вторая конденсация с образованием HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA). Восстановление HMG-CoA приводит к образованию (R) -мевалоната . Эти первые три ферментативных этапа называются верхним мевалонатным путем. ^[4]

Нижний путь мевалоната

Нижний мевалонатный путь, который превращает (R) -мевалонат в IPP и DMAPP, имеет 3 варианта. У эукариот мевалонат дважды фосфорилируется в положении 5-ОН, затем декарбоксилируется с образованием IPP. ^[4] У некоторых архей, таких как Haloferax volcanii , мевалонат фосфорилируется один раз в положении 5-OH, декарбоксилируется с образованием изопентенилфосфата (IP) и, наконец, снова фосфорилируется с образованием IPP (архейный путь мевалоната I). ^[5] Третий вариант мевалонатного пути, обнаруженный у Thermoplasma acidophilum , фосфорилирует мевалонат в положении 3-ОН с последующим фосфорилированием в положении 5-ОН. Образующийся метаболит, мевалонат-3,5-бисфосфат, декарбоксилируется до IP и, наконец, фосфорилируется с образованием IPP (архейный мевалонатный путь II). ^[6]^[7]

Регулирование и обратная связь

Несколько ключевых ферментов могут быть активированы посредством регуляции транскрипции ДНК при активации SREBP (белок-1 и -2, связывающий регуляторные элементы стеролов). Этот внутриклеточный датчик обнаруживает низкие уровни холестерина и стимулирует эндогенное производство по пути ГМГ-КоА-редуктазы, а также увеличивает поглощение липопротеинов за счет активации рецептора ЛПНП . Регуляция этого пути также достигается за счет контроля скорости трансляции мРНК, деградации редуктазы и фосфорилирования. ^[1]

Фармакология

Ряд препаратов воздействуют на путь мевалоната :

Статины (используются для снижения уровня холестерина );
Бисфосфонаты (используются для лечения различных дегенеративных заболеваний костей, таких как остеопороз). ^[8])

Болезни

ряд заболеваний влияет На путь мевалоната :

Дефицит мевалонаткиназы
- Мевалоновая ацидурия
- Синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS).

Альтернативный путь

Растения , большинство бактерий и некоторые простейшие , такие как малярийные паразиты, обладают способностью продуцировать изопреноиды , используя альтернативный путь, называемый метилэритритфосфатным (МЭП) или немевалонатным путем . ^[9] Результат как мевалонатного пути, так и пути MEP одинаков: IPP и DMAPP, однако ферментативные реакции по превращению ацетил-КоА в IPP совершенно разные. Взаимодействие между двумя метаболическими путями можно изучить с помощью ¹³ С-глюкозы Изотопомеры . ^[10] У высших растений путь MEP действует в пластидах , а путь мевалоната — в цитозоле . ^[9] Примеры бактерий, которые содержат путь MEP, включают Escherichia coli и такие патогены, как Mycobacterium Tuberculosis .

Ферментативные реакции

Фермент	Реакция	Описание
Ацетоацетил-КоА-тиолаза		Ацетил-КоА ( цикл лимонной кислоты ) подвергается конденсации с другой молекулой ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА.
ГМГ-КоА-синтаза		Ацетоацетил-КоА конденсируется с другой молекулой ацетил-КоА с образованием 3 - гидрокси-3 метилглутарил - - КоА (ГМГ-КоА).
ГМГ-КоА-редуктаза		ГМГ-КоА восстанавливается до мевалоната под действием НАДФН . Это этап, ограничивающий скорость синтеза холестерина, поэтому этот фермент является хорошей мишенью для фармацевтических препаратов ( статинов ).
мевалонат-5-киназа		Мевалонат фосфорилируется в положении 5-ОН с образованием мевалонат-5-фосфата (также называемого фосфомевалоновой кислотой ).
мевалонат-3-киназа		Мевалонат фосфорилируется по положению 3-ОН с образованием мевалонат-3-фосфата . Расходуется 1 АТФ.
мевалонат-3-фосфат-5-киназа		Мевалонат-3-фосфат фосфорилируется в положении 5-ОН с образованием мевалонат-5-фосфата (также называемого фосфомевалоновой кислотой ). Расходуется 1 АТФ.
фосфомевалонат-киназа		мевалонат-5-фосфат фосфорилируется с образованием мевалонат-5-пирофосфата . Расходуется 1 АТФ.
мевалонат-5-пирофосфатдекарбоксилаза		Мевалонат-5-пирофосфат декарбоксилируется с образованием изопентенилпирофосфата (IPP). Расходуется 1 АТФ.
изопентенилпирофосфатизомераза		изопентенилпирофосфат изомеризуется в диметилаллилпирофосфат .

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Бухаеску И., Иззедин Х. (2007)Путь мевалоната: обзор клинических и терапевтических последствий. КлинБиохим 40:575–584.
^ Гольштейн С.А. и Холь Р.Дж. (2004)Изопреноиды: замечательное разнообразие форм и функций. Липиды 39, 293-309
^ Гольдштейн Дж.Л. и Браун С.Б. (1990)Регуляция пути мевалоната. Природа 343, 425−430
^ Перейти обратно: ^а ^б Мизиорко Х. (2011)Ферменты мевалонатного пути биосинтеза изопреноидов. Arch Biochem Biophys 505:131-143.
^ Деллас Н., Томас С.Т., Мэннинг Г. и Ноэль Дж.П. (2013)Открытие метаболической альтернативы классическому пути мевалоната. eLife 2, e00672
^ Винокур Дж.М., Корман Т.П., Као З., Боуи Ю. (2014)Доказательства нового пути мевалоната у архей. Биохимия 53: 4161–4168.
^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R)-мевалонат-3-фосфат является промежуточным продуктом мевалонатного пути у Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.
^ Левецкий, Э. Майкл (май 2010 г.). «Бисфосфонаты для лечения остеопороза: информация для врачей» . Терапевтические достижения в области хронических заболеваний . 1 (3): 115–128. дои : 10.1177/2040622310374783 . ISSN 2040-6223 . ПМЦ 3513863 . ПМИД 23251734 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Банерджи А., Шарки Т.Д. (2014)Регуляция метаболизма метилэритрит-4-фосфатного (MEP) пути. Представитель Nat Prod 31:10431055
^ Орси Э., Биквилдер Дж., Пик С., Эггинк Г., Кенген С.В., Веустуис Р.А. (2020). «Анализ соотношения метаболических потоков путем параллельного мечения 13C биосинтеза изопреноидов у Rhodobacter sphaeroides » . Метаболическая инженерия . 57 : 228–238. дои : 10.1016/j.ymben.2019.12.004 . ПМИД 31843486 .

Внешние ссылки

Страница Политехнического института Ренсселера, посвященная синтезу холестерина (включая регулирование)

[GENERAL-1] Перейти обратно: ^а ^б Бухаеску И., Иззедин Х. (2007)Путь мевалоната: обзор клинических и терапевтических последствий. КлинБиохим 40:575–584.

[ISOPRENOIDS-2] Гольштейн С.А. и Холь Р.Дж. (2004)Изопреноиды: замечательное разнообразие форм и функций. Липиды 39, 293-309

[REVIEW-3] Гольдштейн Дж.Л. и Браун С.Б. (1990)Регуляция пути мевалоната. Природа 343, 425−430

[MIZIORKO-4] Перейти обратно: ^а ^б Мизиорко Х. (2011)Ферменты мевалонатного пути биосинтеза изопреноидов. Arch Biochem Biophys 505:131-143.

[HALOFERAX-5] Деллас Н., Томас С.Т., Мэннинг Г. и Ноэль Дж.П. (2013)Открытие метаболической альтернативы классическому пути мевалоната. eLife 2, e00672

[THERMOPLASMA1-6] Винокур Дж.М., Корман Т.П., Као З., Боуи Ю. (2014)Доказательства нового пути мевалоната у архей. Биохимия 53: 4161–4168.

[THERMOPLASMA2-7] Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R)-мевалонат-3-фосфат является промежуточным продуктом мевалонатного пути у Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.

[8] Левецкий, Э. Майкл (май 2010 г.). «Бисфосфонаты для лечения остеопороза: информация для врачей» . Терапевтические достижения в области хронических заболеваний . 1 (3): 115–128. дои : 10.1177/2040622310374783 . ISSN 2040-6223 . ПМЦ 3513863 . ПМИД 23251734 .

[MEP-9] Перейти обратно: ^а ^б Банерджи А., Шарки Т.Д. (2014)Регуляция метаболизма метилэритрит-4-фосфатного (MEP) пути. Представитель Nat Prod 31:10431055

[13C-10] Орси Э., Биквилдер Дж., Пик С., Эггинк Г., Кенген С.В., Веустуис Р.А. (2020). «Анализ соотношения метаболических потоков путем параллельного мечения 13C биосинтеза изопреноидов у Rhodobacter sphaeroides » . Метаболическая инженерия . 57 : 228–238. дои : 10.1016/j.ymben.2019.12.004 . ПМИД 31843486 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]