Дефицит мевалонаткиназы
 | Эту статью необходимо отредактировать, чтобы Википедии она соответствовала Руководству по стилю . В частности, у него проблемы с неиспользованием MEDMOS (кажется, есть раздел, которому может потребоваться отдельная статья/Синдром гипер-IgD. ( Октябрь 2021 г. ) |
| Дефицит мевалонаткиназы | |
|---|---|
| Другие имена | Мевалоновая ацидурия [1] и синдром гипериммуноглобулина D (HIDS) |
 | |
| Пациент с дефицитом мевалонаткиназы в возрасте 21 месяца с характерными черепно-лицевыми особенностями. | |
| Специальность | Гематология , неврология , иммунология , медицинская генетика , эндокринология  |
Дефицит мевалонаткиназы ( МКД ) является аутосомно- рецессивным заболеванием. [2] нарушение обмена веществ , приводящее к биосинтеза холестерина нарушению и изопреноидов . [3] Это очень редкое генетическое заболевание .
Характеризуется повышенным уровнем иммуноглобулина D в крови. Мевалонаткиназа (MVK) представляет собой фермент, участвующий в биосинтезе холестерина и изопреноидов и необходимый для превращения мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg. 2+ . МКД возникает из-за мутации в гене, кодирующем мевалонат-киназу, что приводит к снижению или недостаточности активности этого фермента. Из-за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, при этом ее высокие уровни обнаруживаются в моче.Тяжесть МКД зависит от уровня этого дефицита: синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 г.) менее тяжелый, но более распространенный, а также мевалоновая ацидурия (МВА); более тяжелая, но более редкая форма.
Генетика
[ редактировать ]Дефицит мевалонаткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а это означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы пострадать. [2] потери функции Это пример мутации . Ген, кодирующий мевалонат-киназы, состоит из 10 экзонов в локусе 12q14. [4] Охарактеризовано около 63 патологических вариаций последовательностей гена. [ нужна ссылка ] Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P/N и P167L, присутствующие у 70% больных. [4]
Иммуноглобулин Д
[ редактировать ]Иммуноглобулин D (IgD) представляет собой белок, вырабатываемый определенным типом лейкоцитов. Существует пять классов иммуноглобулинов : IgG, IgA, IgM, IgE и IgD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IgD до сих пор неясна, хотя одним из многих его эффектов является активация иммунной системы.
Биохимия
[ редактировать ]
При МКД наблюдается повышенная секреция лихорадки, способствующая выработке цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β), что, скорее всего, опосредовано дефектным пренилированием белка . Пренилирование относится к добавлению гидрофобных изопреноидов к белкам, таким как фарнезилпирофосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Когда подобные изопреноиды соединяются с белком-мишенью, это влияет на клеточное расположение и функцию белка. На модели моноцитарной MKD человека было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к перепроизводству IL-1β и дефектному пренилированию RhoA . Это вызывает повышенный уровень Rac1 и PKB , что, в свою очередь, влияет на GTPases и B7-гликопротеины . Ранее было обнаружено, что путь Rac1 /PI3K/PKB связан с патогенезом MKD. Инактивация RhoA действует как индуктор транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3 или каспазы-1. образуются дефектные митохондрии За счет дефектной RhoA в клетке (удлиненные и нестабильные). В норме дефектные митохондрии очищаются в клетке по механизму аутофагия . Но при МКД нарушается выведение дефектных митохондрий из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3 , который отвечает за выработку IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Его также можно активировать активными формами кислорода (АФК). [5] Известно, что моноциты и макрофаги у больных людей также производят более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ), интерлейкина 6 ( IL-6 ), кроме IL-Iβ. [5] Во время приступов лихорадки (лихорадки) также увеличивается уровень С-реактивного белка ( СРБ ). [4] СРБ высвобождается печенью, что вызывает воспаление.
Синдром гипер-IgD
[ редактировать ]Гипериммуноглобулинемия D с рецидивирующей лихорадкой — синдром периодической лихорадки, первоначально описанный в 1984 году терапевтом Йосом ван дер Меером . [6] затем в Лейденского университета Медицинском центре . Во всем мире описано не более 300 случаев. В настоящее время он признан аллельным вариантом MKD. [7]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]HIDS – один из ряда синдромов периодической лихорадки . Для него характерны приступы лихорадки , артралгии , поражения кожи, включая циклические язвы во рту , и диарея . Лабораторные признаки включают ответ острой фазы (повышение СРБ и СОЭ ) и заметное повышение IgD (и часто IgA ), хотя были описаны случаи с нормальным IgD. [8]
В основном он был описан в Нидерландах и Франции , хотя в международный реестр включен ряд случаев из других стран. [8]
Дифференциальный диагноз включает лихорадку неясного генеза , семейную средиземноморскую лихорадку (FMF) и семейную хибернианскую лихорадку (или периодический синдром, связанный с приемом TNFα/TRAPS). [8]
Причина
[ редактировать ]Практически все люди с синдромом имеют мутации в гене мевалонаткиназы метаболического , который является частью пути ГМГ-КоА-редуктазы , важного клеточного пути . [9] [10] Действительно, подобные приступы лихорадки (но с нормальным уровнем IgD) были описаны у пациентов с мевалоновой ацидурией – врожденным нарушением метаболизма, которое теперь рассматривается как тяжелая форма HIDS. [8]
Патофизиология
[ редактировать ]Неизвестно, как мутации мевалонаткиназы вызывают эпизоды лихорадки, хотя предполагается, что другие продукты пути биосинтеза холестерина, цепи пренилирования ( геранилгераниол и фарнезол ). роль могут играть и [8]
Диагностика
[ редактировать ]Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности фермента мевалонаткиназы. [11] (АТФ: мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).
Впервые заболевание было описано в 1985 году. [12]
классифицируемый как врожденное нарушение метаболизма Дефицит мевалонаткиназы, , обычно приводит к задержке развития , гипотонии , анемии , гепатоспленомегалии , различным дисморфическим проявлениям, умственной отсталости , общей задержке в развитии и ряду других признаков.
Уход
[ редактировать ]Лечения МКД не существует. Но воспаление и другие эффекты можно в определенной степени уменьшить.
- Для уменьшения последствий заболевания можно использовать препараты, нацеленные на IL-1. Анакинра является антагонистом рецепторов IL-1. Анакинра связывает рецептор IL-1, предотвращая действие как IL-1α, так и IL-1β, и было доказано, что он уменьшает клиническое и биохимическое воспаление при MKD. Он может эффективно снизить частоту и тяжесть воспалительных приступов при ежедневном использовании. Недостатками использования этого препарата являются возникновение болезненной реакции в месте инъекции , а по мере прекращения приема препарата в ближайшем будущем начинаются приступы лихорадки. (Осмотрен у больного 12 лет).
- Канакинумаб представляет собой моноклональное антитело длительного действия, направленное против IL-1β, которое, как было показано в отчетах о случаях и сериях наблюдательных случаев, эффективно снижает как частоту, так и тяжесть заболевания у пациентов с легкой и тяжелой формой МБП. Он снижает физиологические эффекты, но биохимические показатели все равно остаются повышенными (Галеотти и др. продемонстрировали, что он более эффективен, чем анакинра – рассмотрено 6 пациентов с МКД).
- , часто описывались неэффективность терапии и клиническое ухудшение Терапия анти-ФНО может быть эффективной при МБП, но эффект в основном частичный, и у пациентов, получающих инфликсимаб или этанерцепт . [5] Положительный эффект человеческого моноклонального антитела против TNFα адалимумаба наблюдался у небольшого числа пациентов с МБП.
- Большинству пациентов с МБП терапия анти-IL-1 приносит пользу. Однако также может возникнуть заболевание, устойчивое к анти-IL-1. Пример. тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на Анакинру. (Шенди и др. лечили молодую женщину, у которой анакинра была неэффективна с тоцилизумабом ). Было обнаружено, что он эффективен в уменьшении биохимического и клинического воспаления [30]. Stoffels et al. наблюдали снижение частоты и тяжести воспалительных приступов, хотя после нескольких месяцев лечения у одного из этих двух пациентов стойко проявлялись легкие воспалительные симптомы при отсутствии биохимических маркеров воспаления.
- Положительный эффект трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть использован при тяжелом дефиците мевалонаткиназы (улучшение миелинизации головного мозга по данным МРТ после аллогенной трансплантации стволовых клеток наблюдалось у одной девочки). Однако трансплантация печени не повлияла на приступы лихорадки у этого пациента. [5]
Лечение HIDS
[ редактировать ]Канакинумаб был одобрен для лечения HIDS и доказал свою эффективность. [13] [14] Иммунодепрессанты этанерцепт [15] и Анакинра [16] также показали свою эффективность. Статиновые препараты могут снижать уровень мевалоната и в настоящее время исследуются. Недавний отчет об одном случае показал, что бисфосфонаты являются потенциальным терапевтическим вариантом. [17]
Эпидемиология
[ редактировать ]Во всем мире менее 1 из 100 000 человек страдают HIDS, и из них около 200 человек имеют MKD. [4] Это классифицирует это состояние как редкое генетическое заболевание .
Дополнительные изображения
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 251170
- ^ Jump up to: а б «Дефицит мевалонаткиназы» .
- ^ Манчини Дж., Филип Н., Шаброль Б., Диври П., Роллан М.О., Пинсард Н. (май – июнь 1993 г.). «Мевалоновая ацидурия у 3 братьев и сестер: новая узнаваемая метаболическая энцефалопатия». Педиатр. Нейрол . 9 (3): 243–246. дои : 10.1016/0887-8994(93)90095-T . ПМИД 8352861 .
- ^ Jump up to: а б с д «Дефицит мевалонаткиназы» .
- ^ Jump up to: а б с д Малдерс-Мандерс, КМ; Саймон, А (2015). «Синдром гипер-IgD/дефицит мевалонаткиназы: что нового?» . Семин Иммунопатол . 37 (4): 371–6. дои : 10.1007/s00281-015-0492-6 . ПМК 4491100 . ПМИД 25990874 .
- ^ ван дер Меер Дж.В., Воссен Дж.М., Радл Дж. и др. (май 1984 г.). «Гипериммуноглобулинемия D и периодическая лихорадка: новый синдром». Ланцет . 1 (8386): 1087–90. дои : 10.1016/S0140-6736(84)92505-4 . ПМИД 6144826 . S2CID 43579408 .
- ^ «Запись OMIM - * 251170 - МЕВАЛОНАТ КИНАЗА; MVK» . omim.org .
- ^ Jump up to: а б с д и Дрент Дж. П., ван дер Меер Дж. В. (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». Н. англ. Дж. Мед . 345 (24): 1748–57. дои : 10.1056/NEJMra010200 . ПМИД 11742050 .
- ^ Дрент Дж.П., Кюиссет Л., Грато Дж. и др. (июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем мевалонат-киназу, вызывают гипер-IgD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа по гипер-IgD». Нат. Жене . 22 (2): 178–81. дои : 10.1038/9696 . ПМИД 10369262 . S2CID 22522985 .
- ^ Хаутен С.М., Куис В., Дюран М. и др. (июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». Нат. Жене . 22 (2): 175–7. дои : 10.1038/9691 . ПМИД 10369261 . S2CID 19807247 .
- ^ Бретон Мартинес-младший, Кановас Мартинес А, Касанья Перес С, Эскриба Алепус Х, Хименес Васкес Ф (октябрь 2007 г.). «Мевалоновая ацидурия: сообщение о двух случаях». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 30 (5): 829. doi : 10.1007/s10545-007-0618-7 . ПМИД 17578678 . S2CID 38318961 .
- ^ Бергер Р., Смит Г.П., Ширбек Х., Бийстервельд К., Ле Култр Р. (октябрь 1985 г.). «Мевалоновая ацидурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Клин. Хим. Акта . 152 (1–2): 219–222. дои : 10.1016/0009-8981(85)90195-0 . ПМИД 4053401 .
- ^ Аростеги, Дж.И.; Антон, Дж.; Кальво, И.; Роблес, А.; Специале, А.; Жубер, Ю.; Юнге, Г.; Ягуэ, Дж. (01 января 2015 г.). «Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при синдроме активного гипер-IgD (HIDS): результаты открытого исследования» . Детская ревматология . 13 (1): О58. дои : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . ПМЦ 4596954 .
- ^ Козлова А.; Мамзерова Е.; Мащан, А.; Щербина, А. (01.06.2014). «AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с ловушками и хидами блокатором IL1 (КАНАКИНУМАБ)» . Анналы ревматических болезней . 73 (Приложение 2): 1103–1104. doi : 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . S2CID 75513414 .
- ^ Такада, Казуки; Аксентьевич Ивона; Махадеван, Виджаябхану; Дин, Джейн А.; Келли, Ричард И.; Кастнер, Дэниел Л. (1 сентября 2003 г.). «Благоприятный предварительный опыт применения этанерцепта у двух пациентов с гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки». Артрит и ревматизм . 48 (9): 2645–2651. дои : 10.1002/арт.11218 . ISSN 0004-3591 . ПМИД 13130485 .
- ^ Риганте Д., Ансуини В., Бертони Б. и др. (ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой при гипериммуноглобулинемии D/синдроме периодической лихорадки». Ревматол. Межд . 27 (1): 97–100. дои : 10.1007/s00296-006-0164-x . ПМИД 16871408 . S2CID 20846202 .
- ^ Кантарини, Л; Витале, А; Маньотти, Ф; Сискинс, О.М.; Случай, Ф; Фредиани, Б; Галеацци, М; Риганте, Д. (2013). «Еженедельный пероральный прием алендроната при дефиците мевалонаткиназы» . Сиротский журнал редких заболеваний . 8 :196 дои : 10.1186/1750-1172-8-196 . ПМЦ 3880037 . ПМИД 24360083 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Мевалоновая ацидурия в НИЗ Отделе редких заболеваний