Дефицит мевалонаткиназы
 | Эту статью необходимо отредактировать, чтобы Википедии она соответствовала Руководству по стилю . В частности, у него есть проблемы с неиспользованием MEDMOS (кажется, есть раздел, которому может потребоваться отдельная статья/Синдром гипер-IgD. ( Октябрь 2021 г. ) |
| Дефицит мевалонаткиназы | |
|---|---|
| Другие имена | Мевалоновая ацидурия [ 1 ] и синдром гипериммуноглобулина D (HIDS) |
 | |
| Пациент с дефицитом мевалонаткиназы в возрасте 21 месяца с характерными черепно-лицевыми особенностями. | |
| Специальность | Гематология , неврология , иммунология , медицинская генетика , эндокринология  |
Дефицит мевалонаткиназы ( МКД ) является аутосомно- рецессивным заболеванием. [ 2 ] нарушение обмена веществ , приводящее к биосинтеза холестерина нарушению и изопреноидов . [ 3 ] Это редкое генетическое заболевание, но его высокая частота наблюдается в регионах Северной Европы.
Мевалонаткиназа (МВК) представляет собой фермент, участвующий в биосинтезе изопреноидов и необходимый для превращения мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg. 2+ . Ниже этого фермента мевалонат-5-фосфат превращается в нестериновые ( геранилгеранил , фарнезил ) или стероловые изопреноиды ( холестерин ). МКД возникает из-за патогенных вариантов гена, кодирующего мевалонат-киназу, что приводит к снижению или недостаточности активности этого фермента. Из-за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, при этом ее высокие уровни обнаруживаются в моче. Тяжесть МКД зависит от уровня этого дефицита: синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 г.) менее тяжелый, но более распространенный, а также мевалоновая ацидурия (МВА); более тяжелая, но более редкая форма.
Генетика
[ редактировать ]Дефицит мевалонаткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а это означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы пострадать. [ 2 ] потери функции Это пример мутации . Ген, кодирующий мевалонат-киназы, состоит из 10 экзонов в локусе 12q14. [ 4 ] Охарактеризовано около 63 патологических вариаций последовательностей гена. [ нужна ссылка ] Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P/N и P167L, присутствующие у 70% больных. [ 4 ]
Биохимия
[ редактировать ]
При МКД наблюдается повышенная секреция лихорадки, способствующая выработке цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β), что, скорее всего, опосредовано дефектным пренилированием белка . Пренилирование означает добавление гидрофобных изопреноидов к белкам, таким как фарнезилпирофосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Когда подобные изопреноиды соединяются с белком-мишенью, это влияет на клеточное расположение и функцию белка. На модели моноцитарной MKD человека было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к перепроизводству IL-1β и дефектному пренилированию RhoA . Это вызывает повышенный уровень Rac1 и PKB , что, в свою очередь, влияет на GTPases и B7-гликопротеины . Ранее было обнаружено, что путь Rac1 /PI3K/PKB связан с патогенезом MKD. Инактивация RhoA действует как индуктор транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3 или каспазы-1. образуются дефектные митохондрии За счет дефектной RhoA в клетке (удлиненные и нестабильные). В норме дефектные митохондрии очищаются в клетке по механизму аутофагия . Но при МКД нарушается выведение дефектных митохондрий из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3 , который отвечает за выработку IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Его также можно активировать активными формами кислорода (АФК). [ 5 ] Известно, что моноциты и макрофаги у больных людей также производят более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ), интерлейкина 6 ( IL-6 ), кроме IL-Iβ. [ 5 ] Во время приступов лихорадки (лихорадки) также увеличивается уровень С-реактивного белка ( СРБ ). [ 4 ] СРБ высвобождается печенью, что вызывает воспаление.
Клиническая презентация
[ редактировать ]МКД — синдром периодической лихорадки, первоначально описанный в 1984 году терапевтом Йосом ван дер Меером . [ 6 ] затем в Лейденского университета Медицинском центре . Во всем мире описано не более 300 случаев. Первоначально МКД описывался как синдром гипериммуноглобулина D (HIDS), но теперь HIDS признан легким проявлением МКД. [ 7 ] Иммуноглобулин D (IgD) представляет собой белок, вырабатываемый определенным типом лейкоцитов. Существует пять классов иммуноглобулинов : IgG, IgA, IgM, IgE и IgD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IgD до сих пор неясна, хотя одним из многих его эффектов является активация иммунной системы.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]МКД — один из ряда синдромов периодической лихорадки . Для него характерны приступы лихорадки , артралгии , поражения кожи, включая циклические язвы во рту , и диарея . Лабораторные признаки включают ответ острой фазы (повышение СРБ и СОЭ ) и заметное повышение IgD (и часто IgA ), хотя были описаны случаи с нормальным IgD. [ 8 ]
В основном он был описан в Нидерландах и Франции , хотя в международный реестр включен ряд случаев из других стран. [ 8 ]
Дифференциальный диагноз включает лихорадку неясного генеза , семейную средиземноморскую лихорадку (FMF) и семейную гибернианскую лихорадку (или периодический синдром, связанный с приемом TNFα/TRAPS). [ 8 ]
Причина
[ редактировать ]всех людей с синдромом имеются варианты гена мевалонаткиназы , У который является частью мевалонатного пути , важного клеточного метаболического пути . [ 9 ] [ 10 ] Действительно, подобные приступы лихорадки были описаны у пациентов с мевалоновой ацидурией – врожденным нарушением метаболизма, которое теперь рассматривается как тяжелая форма МБП. [ 8 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Патофизиология МКД сложна и в настоящее время активно исследуется. [ 11 ] белка Дефекты пренилирования , по-видимому, управляют воспалительным фенотипом, приводя к активации пирина и воспаления NLRP3 за счет потери мембранной локализации RhoA и Rac1 . Активация воспалительной сомы приводит к увеличению процессинга и высвобождению цитокинов семейства интерлейкина-1 .
Диагностика
[ редактировать ]Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности фермента мевалонаткиназы. [ 12 ] (АТФ:мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).
Впервые заболевание было описано в 1985 году. [ 13 ]
классифицируемый как врожденное нарушение метаболизма Дефицит мевалонаткиназы, , обычно приводит к задержке развития , гипотонии , анемии , гепатоспленомегалии , различным дисморфическим проявлениям, общему отставанию в развитии и ряду других признаков.
Уход
[ редактировать ]Лечения МКД не существует. Но воспаление и другие эффекты можно в определенной степени уменьшить.
- Для уменьшения последствий заболевания можно использовать препараты, нацеленные на IL-1. Анакинра является антагонистом рецепторов IL-1. Анакинра связывает рецептор IL-1, предотвращая действие как IL-1α, так и IL-1β, и было доказано, что он уменьшает клиническое и биохимическое воспаление при MKD. Он может эффективно снизить частоту и тяжесть воспалительных приступов при ежедневном использовании. Недостатками использования этого препарата являются возникновение болезненной реакции в месте инъекции , а по мере прекращения приема препарата в ближайшем будущем начинаются приступы лихорадки. (Осмотрен у больного 12 лет).
- Канакинумаб представляет собой моноклональное антитело длительного действия, направленное против IL-1β, которое, как было показано в отчетах о случаях и сериях наблюдательных случаев, эффективно снижает как частоту, так и тяжесть заболевания у пациентов с легкой и тяжелой формой МБП. Он снижает физиологические эффекты, но биохимические показатели все равно остаются повышенными (Галеотти и др. продемонстрировали, что он более эффективен, чем анакинра – рассмотрено 6 пациентов с МКД).
- , часто описывались неэффективность терапии и клиническое ухудшение Терапия анти-ФНО может быть эффективной при МБП, но эффект в основном частичный, и у пациентов, получающих инфликсимаб или этанерцепт . [ 5 ] Положительный эффект человеческого моноклонального антитела против TNFα адалимумаба наблюдался у небольшого числа пациентов с МБП.
- Большинству пациентов с МБП терапия анти-IL-1 приносит пользу. Однако также может возникнуть заболевание, устойчивое к анти-IL-1. Пример. тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на Анакинру. (Шенди и др. лечили молодую женщину, у которой анакинра была неэффективна, с тоцилизумабом ). Было обнаружено, что он эффективен в уменьшении биохимического и клинического воспаления [30]. Stoffels et al. наблюдали снижение частоты и тяжести воспалительных приступов, хотя после нескольких месяцев лечения у одного из этих двух пациентов стойко проявлялись легкие воспалительные симптомы при отсутствии биохимических маркеров воспаления.
- Положительный эффект трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть использован при тяжелом дефиците мевалонаткиназы (улучшение миелинизации головного мозга по данным МРТ после аллогенной трансплантации стволовых клеток наблюдалось у одной девочки). Однако трансплантация печени не повлияла на приступы лихорадки у этого пациента. [ 5 ]
Лечение МКД
[ редактировать ]Канакинумаб был одобрен для лечения HIDS и доказал свою эффективность. [ 14 ] [ 15 ] Иммунодепрессанты этанерцепт [ 16 ] и Анакинра [ 17 ] также показали свою эффективность. Статиновые препараты могут снижать уровень мевалоната и в настоящее время исследуются. Недавний отчет об одном случае показал, что бисфосфонаты являются потенциальным терапевтическим вариантом. [ 18 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Во всем мире менее 1 из 100 000 человек страдают HIDS, и из них около 200 человек имеют MKD. [ 4 ] Это классифицирует это состояние как редкое генетическое заболевание .
Дополнительные изображения
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 251170
- ^ Перейти обратно: а б «Дефицит мевалонаткиназы» .
- ^ Манчини Дж., Филип Н., Шаброль Б., Диври П., Роллан М.О., Пинсард Н. (май – июнь 1993 г.). «Мевалоновая ацидурия у 3 братьев и сестер: новая узнаваемая метаболическая энцефалопатия». Педиатр. Нейрол . 9 (3): 243–246. дои : 10.1016/0887-8994(93)90095-Т . ПМИД 8352861 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Дефицит мевалонаткиназы» .
- ^ Перейти обратно: а б с д Малдерс-Мандерс, КМ; Саймон, А (2015). «Синдром гипер-IgD/дефицит мевалонаткиназы: что нового?» . Семин Иммунопатол . 37 (4): 371–6. дои : 10.1007/s00281-015-0492-6 . ПМК 4491100 . ПМИД 25990874 .
- ^ ван дер Меер Дж.В., Воссен Дж.М., Радл Дж. и др. (май 1984 г.). «Гипериммуноглобулинемия D и периодическая лихорадка: новый синдром». Ланцет . 1 (8386): 1087–90. дои : 10.1016/S0140-6736(84)92505-4 . ПМИД 6144826 . S2CID 43579408 .
- ^ «Запись OMIM - * 251170 - МЕВАЛОНАТ КИНАЗА; MVK» . omim.org .
- ^ Перейти обратно: а б с д Дрент Дж. П., ван дер Меер Дж. В. (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». Н. англ. Дж. Мед . 345 (24): 1748–57. дои : 10.1056/NEJMra010200 . ПМИД 11742050 .
- ^ Дрент Дж. П., Кюссе Л., Грато Г. и др. (июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем мевалонат-киназу, вызывают гипер-IgD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа по гипер-IgD». Нат. Жене . 22 (2): 178–81. дои : 10.1038/9696 . ПМИД 10369262 . S2CID 22522985 .
- ^ Хаутен С.М., Куис В., Дюран М. и др. (июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». Нат. Жене . 22 (2): 175–7. дои : 10.1038/969 . ПМИД 10369261 . S2CID 19807247 .
- ^ Пак Ю.Х., Вуд Дж., Кастнер Д.Л., Че Дж.Дж. Активация пиринового воспаления и передача сигналов RhoA при аутовоспалительных заболеваниях FMF и HIDS. Нат Иммунол. 2016 августа;17(8):914-21. дои: 10.1038/ni.3457. Epub, 6 июня 2016 г. PMID 27270401; PMCID: PMC4955684.
- ^ Бретон Мартинес-младший, Кановас Мартинес А, Касанья Перес С, Эскриба Алепус Х, Хименес Васкес Ф (октябрь 2007 г.). «Мевалоновая ацидурия: сообщение о двух случаях». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 30 (5): 829. doi : 10.1007/s10545-007-0618-7 . ПМИД 17578678 . S2CID 38318961 .
- ^ Бергер Р., Смит Г.П., Ширбек Х., Бийстервельд К., Ле Култр Р. (октябрь 1985 г.). «Мевалоновая ацидурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Клин. Хим. Акта . 152 (1–2): 219–222. дои : 10.1016/0009-8981(85)90195-0 . ПМИД 4053401 .
- ^ Аростеги, Дж.И.; Антон, Дж.; Кальво, И.; Роблес, А.; Специале, А.; Жубер, Ю.; Юнге, Г.; Ягуэ, Дж. (01 января 2015 г.). «Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при синдроме активного гипер-IgD (HIDS): результаты открытого исследования» . Детская ревматология . 13 (1): О58. дои : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . ПМЦ 4596954 .
- ^ Козлова А.; Мамзерова Е.; Мащан, А.; Щербина, А. (01.06.2014). «AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с ловушками и хидами блокатором IL1 (КАНАКИНУМАБ)» . Анналы ревматических болезней . 73 (Приложение 2): 1103–1104. doi : 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . S2CID 75513414 .
- ^ Такада, Казуки; Аксентьевич Ивона; Махадеван, Виджаябхану; Дин, Джейн А.; Келли, Ричард И.; Кастнер, Дэниел Л. (1 сентября 2003 г.). «Благоприятный предварительный опыт применения этанерцепта у двух пациентов с гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки». Артрит и ревматизм . 48 (9): 2645–2651. дои : 10.1002/арт.11218 . ISSN 0004-3591 . ПМИД 13130485 .
- ^ Риганте Д., Ансуини В., Бертони Б. и др. (ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой при гипериммуноглобулинемии D/синдроме периодической лихорадки». Ревматол. Межд . 27 (1): 97–100. дои : 10.1007/s00296-006-0164-x . ПМИД 16871408 . S2CID 20846202 .
- ^ Кантарини, Л; Витале, А; Маньотти, Ф; Сискинс, О.М.; Случай, Ф; Фредиани, Б; Галеацци, М; Риганте, Д. (2013). «Еженедельный пероральный прием алендроната при дефиците мевалонаткиназы» . Сиротский журнал редких заболеваний . 8 (1): 196. дои : 10.1186/1750-1172-8-196 . ПМЦ 3880037 . ПМИД 24360083 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Мевалоновая ацидурия в НИЗ Отделе редких заболеваний