синдром Зеллвегера
| синдром Зеллвегера | |
|---|---|
| Другие имена | Цереброгепаторенальный синдром |
 | |
| Младенец с синдромом Зеллвегера | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
| Осложнения | пневмония и респираторный дистресс. |
Синдром Зеллвегера — редкое врожденное заболевание, характеризующееся снижением или отсутствием функциональных пероксисом в клетках человека. [1] Это одно из семейств расстройств, называемых расстройствами спектра Зеллвегера, которые представляют собой лейкодистрофии . Синдром Зеллвегера назван в честь Ганса Зеллвегера (1909–1990), швейцарско-американского педиатра, профессора педиатрии и генетики Университета Айовы , исследовавшего это расстройство . [2] [3]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Синдром Зеллвегера — одно из трех нарушений биогенеза пероксисом , которые относятся к спектру нарушений биогенеза пероксисом Зеллвегера (PBD-ZSD). [4] Два других заболевания — это неонатальная адренолейкодистрофия (НАЛД) и детская болезнь Рефсума (ИРБ). [5] [6] Хотя все заболевания имеют схожую молекулярную основу, синдром Зеллвегера является наиболее тяжелым из этих трех расстройств. [7]
Синдром Зеллвегера связан с нарушением миграции нейронов, позиционирования нейронов и развития мозга . [4] Кроме того, у людей с синдромом Зеллвегера может наблюдаться снижение центральной нервной системы (ЦНС) миелина (особенно церебрального), что называется гипомиелинизацией . Миелин имеет решающее значение для нормального функционирования ЦНС и в этом отношении служит для изоляции нервных волокон головного мозга. У пациентов также может наблюдаться постразвитая сенсонейрональная дегенерация, которая приводит к прогрессирующей потере слуха и зрения. [4]
Синдром Зеллвегера также может влиять на функцию многих других систем органов. У пациентов могут наблюдаться черепно-лицевые аномалии (такие как высокий лоб, гипопластические надбровные дуги, эпикантальные складки, гипоплазия средней части лица и большой родничок), гепатомегалия (увеличение печени), точечная хондродисплазия (точечная кальцификация хряща в определенных участках тела), аномалии глаз и кисты почек . [4] У новорожденных могут наблюдаться выраженная гипотония (низкий мышечный тонус), судороги, апноэ и неспособность есть. [4] [7]
Причина
[ редактировать ]
Синдром Зеллвегера — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в генах, кодирующих пероксины — белки, необходимые для нормальной сборки пероксисом . Чаще всего у пациентов наблюдаются мутации в генах PEX1 , PEX2 , PEX3 , PEX5 , PEX6 , PEX10 , PEX12 , PEX13 , PEX14 , PEX16 , PEX19 или PEX26 . [8] Почти во всех случаях у пациентов наблюдаются мутации, которые инактивируют или значительно снижают активность как материнских, так и отцовских копий одного из вышеупомянутых генов PEX . [ нужна ссылка ]
В результате нарушения функции пероксисом ткани и клетки человека могут накапливать жирные кислоты с очень длинной цепью (VLCFA) и жирные кислоты с разветвленной цепью (BCFA), которые обычно разлагаются в пероксисомах. Накопление этих липидов может нарушить нормальное функционирование многих систем органов, как обсуждалось выше. Кроме того, у этих людей может наблюдаться дефицит плазмалогенов , эфиров-фосфолипидов, которые особенно важны для функции мозга и легких. [ нужна ссылка ] Синтез желчных кислот нарушен из-за отсутствия модификаций боковой цепи; например, последние стадии синтеза хенодезоксихолевой кислоты и холевой кислоты включают бета-окисление разветвленных боковых цепей дигидроксихолестановой кислоты или тригидроксихолестановой кислоты соответственно пероксисомальными ферментами. [9]
Диагностика
[ редактировать ]Помимо генетических тестов, включающих секвенирование генов PEX , [10] [11] биохимические тесты оказались высокоэффективными для диагностики синдрома Зеллвегера и других пероксисомальных заболеваний. Обычно у пациентов с синдромом Зеллвегера наблюдается повышенное содержание жирных кислот с очень длинной цепью в плазме крови . очень длинноцепочечных жирных кислот Культивированные первичные фибробласты кожи, полученные от пациентов, демонстрируют повышенное содержание жирных кислот с очень длинной цепью, нарушение бета-окисления , фитановой кислоты альфа-окисления , альфа-окисления пристановой кислоты и биосинтеза плазмалогена. [4]
Уход
[ редактировать ]Нарушение всасывания питательных веществ, возникающее из-за недостатка желчных кислот, привело к тому, что для кормления были предложены элементные смеси . В них мало жиров: менее 3 процентов калорий приходится на длинноцепочечные триглицериды (LCT). Однако не было показано, что сокращение потребления жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA) снижает уровень VLCFA в крови. [12] [13] вероятно, потому, что люди могут эндогенно производить большую часть ЖКОДЦ. Уровни ЖКОДЦ в плазме снижаются, когда диета ЖКОДЦ снижается в сочетании с добавлением масла Лоренцо (смесь глицерилтриолеата и глицерилтриеруката в соотношении 4:1) у пациентов с Х- АЛД . [14] Поскольку синтез докозагексаеновой кислоты (ДГК) нарушен [15] [59], было рекомендовано добавление ДГК, но плацебо-контролируемое исследование с тех пор не показало клинической эффективности. [16] В связи с дефектом синтеза желчных кислот рекомендуются жирорастворимые добавки витаминов А, D, Е и К. [ нужна ссылка ]
Прогноз
[ редактировать ]В настоящее время не известно ни лечение синдрома Зеллвегера, ни стандартный курс лечения. В ноябре 2023 года пятимесячный Кристофер Дональд Миллер стал первым пациентом с синдромом Зеллвегера в США, которому была сделана трансплантация костного мозга. Он скончался в семь месяцев от веноокклюзионной болезни . [17] Следует остерегаться инфекций, чтобы предотвратить такие осложнения, как пневмония и респираторный дистресс. Другое лечение является симптоматическим и поддерживающим. Пациенты обычно не доживают до возраста одного года. [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Брюль, С.; Вестервельд, А.; Стрийланд, А.; Вандерс, Р.; Шрам, А.; Хейманс, Х.; Шутгенс, Р.; Ван Ден Бош, Х.; Тагер, Дж. (июнь 1988 г.). «Генетическая гетерогенность при цереброгепаторенальном (Зеллвегере) синдроме и других наследственных заболеваниях с генерализованным нарушением пероксисомальных функций. Исследование с использованием анализа комплементации» . Журнал клинических исследований (бесплатный полный текст). 81 (6): 1710–1715. дои : 10.1172/JCI113510 . ПМЦ 442615 . ПМИД 2454948 .
- ^ Синдром Зеллвегера в журнале Who Named It?
- ^ Видеманн, HR (1991). «Ганс-Ульрих Зеллвегер (1909-1990)». Европейский журнал педиатрии . 150 (7): 451. дои : 10.1007/BF01958418 . ПМИД 1915492 . S2CID 34905299 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Стейнберг, С.; Додт, Г.; Раймонд, Г.; Браверман, Н.; Мозер, А.; Мозер, Х. (2006). «Нарушения биогенеза пероксисом». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1763 (12): 1733–48. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.09.010 . ПМИД 17055079 .
- ^ GeneReviews: Нарушения биогенеза пероксисом, спектр синдрома Зеллвегера
- ^ Краузе, К.; Розевич, Х.; Танос, М.; Гертнер, Дж. (2006). «Идентификация новых мутаций в PEX2, PEX6, PEX10, PEX12 и PEX13 у пациентов со спектром Зеллвегера». Человеческая мутация . 27 (11): 1157. doi : 10.1002/humu.9462 . ПМИД 17041890 . S2CID 9905589 .
- ^ Перейти обратно: а б Раймонд, ГВ; Уоткинс, П.; Стейнберг, С.; Пауэрс, Дж. (2009). «Пероксисомальные расстройства». Справочник по нейрохимии и молекулярной нейробиологии . стр. 631–670. дои : 10.1007/978-0-387-30378-9_26 . ISBN 978-0-387-30345-1 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Зеллвегера; ЗС - 214100
- ^ Сундарам С.С., Бове К.Е., Ловелл М.А., Сокол Р.Дж. (2008). «Механизмы заболеваний: врожденные нарушения синтеза желчных кислот» . Обзоры природы Гастроэнтерология и гепатология . 5 (8): 456–468. дои : 10.1038/ncpgasthep1179 . ПМЦ 3888787 . ПМИД 18577977 .
- ^ Стейнберг, С.; Чен, Л.; Вэй, Л.; Мозер, А.; Мозер, Х.; Каттинг, Г.; Браверман, Н. (2004). «Скрининг генов PEX: молекулярная диагностика нарушений биогенеза пероксисом в спектре синдрома Зеллвегера». Молекулярная генетика и обмен веществ . 83 (3): 252–263. дои : 10.1016/j.ymgme.2004.08.008 . ПМИД 15542397 .
- ^ Йик, Вайоминг; Стейнберг, С.Дж.; Мозер, АБ; Мозер, Х.В.; Хасиа, JG (2009). «Идентификация новых мутаций и вариаций последовательностей в спектре синдрома Зеллвегера нарушений биогенеза пероксисом» . Человеческая мутация . 30 (3): E467–E480. дои : 10.1002/humu.20932 . ПМК 2649967 . ПМИД 19105186 .
- ^ Ван Дуйн, Массачусетс; Мозер, А.Е.; Браун ФР, 3-е место; и др. (август 1984 г.). «Разработка диеты с ограничением насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью: терапевтическое применение при адренолейкодистрофии» . Американский журнал клинического питания . 40 (2): 277–84. дои : 10.1093/ajcn/40.2.277 . ПМИД 6465061 .
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Браун ФР, 3-е место; Ван Дуйн, Массачусетс; Мозер, АБ; и др. (октябрь 1982 г.). «Адренолейкодистрофия: влияние диетического ограничения жирных кислот с очень длинной цепью и приема карнитина и клофибрата на клиническое состояние и жирные кислоты плазмы». Медицинский журнал Джонса Хопкинса . 151 (4): 164–72. ПМИД 7120720 .
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Мозер, АБ; Борель, Дж; Одоне, А; и др. (март 1987 г.). «Новая диетическая терапия адренолейкодистрофии: биохимические и предварительные клинические результаты у 36 пациентов». Анналы неврологии . 21 (3): 240–9. дои : 10.1002/ana.410210305 . ПМИД 2440378 . S2CID 29043456 .
- ^ Мартинес, М. (26 июня 1992 г.). «Аномальные профили полиненасыщенных жирных кислот в мозге, печени, почках и сетчатке пациентов с пероксисомальными расстройствами». Исследования мозга . 583 (1–2): 171–82. дои : 10.1016/s0006-8993(10)80021-6 . ПМИД 1504825 . S2CID 20508763 .
- ^ Пакер, AM; Саннесс, Дж.С.; Бреретон, Нью-Хэмпшир; и др. (31 августа 2010 г.). «Терапия докозагексаеновой кислотой при пероксисомальных заболеваниях: результаты двойного слепого рандомизированного исследования» . Неврология . 75 (9): 826–30. дои : 10.1212/WNL.0b013e3181f07061 . ПМК 3013498 . ПМИД 20805528 .
- ^ Отсутствует ссылка
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Стейнберг С.Дж., Раймонд Г.В., Браверман Н.Е. и др. (2020). Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др. (ред.). «Расстройство спектра Зеллвегера» . GeneReviews® [Интернет] . Университет Вашингтона. ПМИД 20301621 . НБК1448.