Дефицит D-бифункционального белка
| Дефицит D-бифункционального белка | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит 17β-гидроксистероиддегидрогеназы IV |
| Специальность | Медицинская генетика |
Дефицит D-бифункционального белка является аутосомно -рецессивным пероксисомальным заболеванием окисления жирных кислот . Пероксисомальные нарушения обычно вызываются сочетанием дефектов сборки пероксисом или дефицитом специфических пероксисомальных ферментов . Пероксисома — это органелла в клетке, похожая на лизосому , которая выполняет функцию детоксикации клетки. Пероксисомы содержат множество различных ферментов, таких как каталаза , и их основная функция — нейтрализация свободных радикалов и детоксикация лекарств. По этой причине пероксисомы повсеместно распространены в печени и почках. Дефицит D-BP является наиболее тяжелым пероксисомальным заболеванием. [1] часто напоминающий синдром Зеллвегера . [2]
Характеристики расстройства включают неонатальную гипотонию и судороги, возникающие преимущественно в течение первого месяца жизни, а также нарушения зрения и слуха. [3] Другие симптомы включают тяжелую черепно-лицевую деформацию, задержку психомоторного развития и дефекты миграции нейронов. Большинство случаев заболевания начинаются на гестационных неделях развития, и большинство больных умирают в течение первых двух лет жизни.
Классификация
[ редактировать ]Дефицит ДАД можно разделить на три типа: [4]
- тип I, характеризующийся дефицитом как гидратазных, так и дегидрогеназных единиц D-BP.
- тип II, при котором нефункциональна только гидратазная единица.
- тип III, с дефицитом только дегидрогеназного звена.
У пациентов с дефицитом I типа наблюдались значительные структурные изменения D-BP в целом. У большинства из этих людей наблюдалась либо делеция, либо вставка, приводящая к мутации сдвига рамки считывания . У пациентов II и III типов наблюдались небольшие изменения в общей структуре Д-АД [6]. Аминокислотные изменения в каталитических доменах или доменах, контактирующих с субстратом или кофакторами, были основной причиной этих изменений дефицита D-BP. Было замечено, что другие аминокислотные изменения изменяют димеризацию белка, что приводит к неправильному сворачиванию. Многие мутации были обнаружены в гене, кодирующем D-BP ( HSD17B4 ) на втором плече q пятой хромосомы (5q23.1) у Homo sapiens , особенно у людей, гомозиготных по миссенс-мутации (616S). [4]
Белок D-BP
[ редактировать ]D-бифункциональный белок состоит из трех ферментативных доменов: N-концевой короткоцепочечной алкогольдегидрогеназной редуктазы (SDR), центрального гидратазного домена и C-концевого белка-переносчика стерина 2 (SDR). [1]
Белок DBP (79 кДа ), также известный как «многофункциональный белок 2», «многофункциональный фермент 2» или «D-пероксисомальный бифункциональный фермент», катализирует вторую и третью стадии пероксисомального β-окисления жирных кислот и их производных. [4]
Нефункциональный белок D-BP приводит к аномальному накоплению длинноцепочечных жирных кислот и промежуточных продуктов желчных кислот . Белок D-BP содержит единицу пероксисомального сигнала 1 (PTS1) на С-конце, обеспечивающую его транспортировку в пероксисомы с помощью рецептора PTS1. Внутри пероксисом белок D-BP частично расщепляется исключительно между доменами SDR и гидратазой. [1]
ДАД представляет собой стереоспецифический фермент; гидратазный домен образует только промежуточные соединения (R)-гидрокси-ацил-КоА из транс-2-еноил-СоА. [4] D-BP экспрессируется во всем организме человека, при этом самые высокие уровни мРНК наблюдаются в печени и мозге. Гидрогеназные и гидратазные единицы ДБФ существуют в виде димеров , необходимых для правильного сворачивания и, следовательно, функционирования фермента.
Генетический
[ редактировать ]Ген D-BP ( HSD17B4 ), обнаруженный на длинном плече хромосомы 5, состоит из 24 экзонов и 23 интронов и имеет размер более 100 КБ. Экзоны 1–12 кодируют домен SDR, 12–21 — домен гидратазы и 21–24 — домен SCP2. Транскрипция регулируется на расстоянии 400 пар оснований выше места начала транскрипции. [1]
Миссенс-мутация G16S является наиболее распространенной мутацией, приводящей к дефициту D-BP. В исследовании 2006 года, в котором приняли участие 110 пациентов, у 28 была обнаружена мутация сдвига рамки считывания. Второй по частоте мутацией была миссенс-мутация N457Y, которая наблюдалась у 13 из 110 пациентов. У пациентов типа I были выявлены только делеции, инсерции и нонсенс-мутации, большинство из которых приводили к укорочению полипептидов. У большинства пациентов типа II наблюдаются миссенс-мутации в единице гидратазы D-BP, а также некоторые делеции в рамке кадра. У лиц типа III обычно наблюдаются миссенс-мутации в кодирующей области дегидрогеназного домена. [4]
Химия
[ редактировать ]Ферментативная активность D-BP прекращается, если белок не может эффективно связывать кофактор НАД. + , как показано в мутации G16S. Глицин 16 образует короткую петлю и создает отверстие для аденинового кольца НАД. + войти. Боковые цепи других аминокислот изменяют форму этой петли из-за стерических препятствий и препятствуют правильному НАД. + привязка. Другие существующие мутации происходят из-за неправильного сворачивания полипептида. L405 (лейцин, расположенный в остатке 405), расположенный в субстратсвязывающем домене единицы гидратазы 2, играет важную роль в связывании сложноэфирной группы КоА. Одна мутация, наблюдаемая у пациентов с дефицитом D-BP, вызвана заменой лейцина на пролин. Это нарушает гидрофобные взаимодействия, необходимые для правильного связывания субстрата с эфирами КоА. [4]
Диагностика
[ редактировать ]Наиболее частые клинические наблюдения пациентов с дефицитом D-бифункционального белка включают гипотонию, дисморфизм лица и черепа , неонатальные судороги и демиелинизацию нейронов . [5] Видно, что существуют высокие уровни разветвленных жирных кислот, таких как пристиновая кислота, промежуточные соединения желчных кислот и другие субстраты D-BP. Снижение β-окисления пристининовой кислоты является распространенным индикатором дефицита D-BP. [1] Д-АД можно отличить от синдрома Зеллвегера по нормальному синтезу плазмалогена . Недавние исследования на мышах с нокаутом D-BP показывают компенсаторное усиление других пероксисомальных ферментов в отсутствие D-BP, таких как пальмитоил-КоА-оксидаза, пероксисомальная тиолаза и ацил-КоА-оксидаза с разветвленной цепью. [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Мёллер Г., ван Грунсвен Э.Г., Вандерс Р.Дж., Адамски Дж. (январь 2001 г.). «Молекулярные основы дефицита D-бифункционального белка». Мол. Клетка. Эндокринол . 171 (1–2): 61–70. дои : 10.1016/s0303-7207(00)00388-9 . ПМИД 11165012 . S2CID 29712091 .
- ^ Ито М., Сузуки Ю., Акабоши С., Чжан З., Миябара С., Такашима С. (март 2000 г.). «Развитие и патологическая экспрессия пероксисомальных ферментов: их связь с дефицитом D-бифункционального белка и синдромом Зеллвегера». Мозговой Рес . 858 (1): 40–7. дои : 10.1016/S0006-8993(99)02423-3 . ПМИД 10700594 . S2CID 11224543 .
- ^ Буони С., Заннолли Р., Уотерхэм Х., Вандерс Р., Фойс А. (январь 2007 г.). «Дефицит D-бифункционального белка, связанный с лекарственно-устойчивыми детскими спазмами». Мозговой разработчик . 29 (1): 51–4. дои : 10.1016/j.braindev.2006.06.004 . ПМИД 16919904 . S2CID 617635 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Фердинандусс С., Илианттила М.С., Глорих Дж., Коски М.К., Оостхайм В., Уотерхэм Х.Р., Хилтунен Дж.К., Вандерс Р.Дж., Глумофф Т. (январь 2006 г.). «Мутационный спектр дефицита D-бифункционального белка и структурный генотип-фенотипический анализ» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 78 (1): 112–24. дои : 10.1086/498880 . ПМК 1380208 . ПМИД 16385454 .
- ^ ван Грюнсвен Э.Г., Муйер П.А., Обург П., Вандерс Р.Дж. (август 1999 г.). «Дефицит еноил-КоА-гидратазы: идентификация нового типа дефицита D-бифункционального белка» . Хм. Мол. Жене . 8 (8): 1509–16. дои : 10.1093/hmg/8.8.1509 . ПМИД 10400999 .