Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 17α-гидроксилазы
 | Эту статью необходимо отредактировать, чтобы Википедии она соответствовала Руководству по стилю . В частности, у него есть проблемы с несоответствием MEDMOS. ( Октябрь 2021 г. ) |
| Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 17-альфа-гидроксилазы | |
|---|---|
| Специальность | Эндокринология , акушерство и гинекология , медицинская генетика  |
Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 17α-гидроксилазы — редкая форма врожденной гиперплазии надпочечников (ВГК), возникающая в результате мутации гена CYP17A1 , который продуцирует фермент 17α-гидроксилазу. [ 1 ] [ 2 ] Это вызывает снижение синтеза кортизола и половых гормонов , что приводит к увеличению выработки минералокортикоидов . Таким образом, общие симптомы включают умеренный дефицит кортизола , неоднозначные гениталии у мужчин или аменорея в период полового созревания у женщин, а также гипокалиемическую гипертензию . [ 3 ] Однако частичный (неполный) дефицит часто имеет противоречивые симптомы у разных пациентов. [ 4 ] и затронутые женщины могут протекать бессимптомно, за исключением бесплодия . [ 5 ]
Патофизиология
[ редактировать ]
Эта форма CAH возникает в результате дефицита фермента 17α -гидроксилазы (также называемого CYP17A1 ). На его долю приходится менее 5% случаев врожденной гиперплазии надпочечников , и он наследуется по аутосомно-рецессивному типу с зарегистрированной частотой около 1 на 1 000 000 новорожденных. [ 2 ]
Наиболее распространенные формы этого состояния нарушают как активность 17α-гидроксилазы, так и активность 17,20-лиазы CYP17A1. Как и другие формы ХАГ, дефицит 17α-гидроксилазы снижает эффективность синтеза кортизола , что приводит к высокому уровню секреции АКТГ и гиперплазии надпочечников. Клинические последствия этого состояния включают перепроизводство минералокортикоидов и дефицит пренатальных и пубертатных половых гормонов . [ нужна ссылка ]
CYP17A1 участвует в стероидогенезе , превращая прегненолон и прогестерон в их 17α-гидрокси-формы. Сам фермент прикрепляется к гладкой эндоплазматической сети стероидпродуцирующих клеток коры надпочечников и половых желез . CYP17A1 действует как 17α-гидроксилаза и 17,20-лиаза. Двойная активность опосредует три ключевые трансформации в синтезе кортизола и половых гормонов : [ нужна ссылка ]
- В виде 17α-гидроксилазы он опосредует прегненолон → 17α-гидроксипрегненолон.
- и прогестерон → 17α-гидроксипрогестерон .
- Как 17,20-лиаза он опосредует 17α-гидроксипрегненолон → ДГЭА .
- Ожидаемая вторая реакция 17,20-лиазы (17α-гидроксипрогестерон → андростендион ) опосредована у людей настолько неэффективно, что не имеет известного значения.
Реакции гидроксилазы являются частью синтетического пути получения кортизола, а также половых гормонов, но лиазная реакция необходима только для синтеза половых гормонов. Различные аллели гена CYP17A1 приводят к образованию молекул фермента с рядом нарушенных или сниженных функций, что приводит к ряду клинических проблем. [ 6 ]
В течение многих десятилетий считалось, что двойная активность ферментов представляет собой два совершенно разных гена и фермента. Таким образом, в медицинских учебниках и диагностических руководствах ранее описывались два разных заболевания: ВГКН с дефицитом 17α-гидроксилазы и отдельный и более редкий дефект синтеза половых стероидов, называемый дефицитом 17,20-лиазы (который не является формой ВГКН). В последнее десятилетие стало яснее, что эти два заболевания представляют собой разные формы дефектов одного и того же гена. [ 7 ] Клинические особенности двух типов нарушений описаны отдельно в следующих разделах.
Минералокортикоидные эффекты
[ редактировать ]Кора надпочечников гиперпластична и чрезмерно стимулирована, без нарушений минералокортикоидного пути. Следовательно, уровни DOC, кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона повышаются. Хотя эти предшественники альдостерона являются более слабыми минералокортикоидами, чрезмерное их повышение обычно приводит к достаточному увеличению объема, повышению артериального давления и истощению запасов калия, чтобы подавить выработку ренина и альдостерона. У некоторых людей с дефицитом 17α-гидроксилазы гипертония развивается в младенчестве, и почти у 90% она развивается в позднем детстве. Низкорениновая гипертензия часто сопровождается гипокалиемией из-за потери калия с мочой и метаболического алкалоза . Эти особенности избытка минералокортикоидов являются основными клиническими признаками, позволяющими отличить более полный дефицит 17α-гидроксилазы от дефицита 17,20-лиазы, который влияет только на половые гормоны. Лечение глюкокортикоидами подавляет АКТГ, возвращает выработку минералокортикоидов к норме и снижает артериальное давление. [ 8 ]
Глюкокортикоидные эффекты
[ редактировать ]Хотя выработка кортизола слишком неэффективна для нормализации АКТГ, 50-100-кратное повышение уровня кортикостерона имеет достаточно слабую глюкокортикоидную активность, чтобы предотвратить дефицит глюкокортикоидов и надпочечниковый криз . [ 8 ]
Эффекты половых гормонов
[ редактировать ]Генетические самки, страдающие тотальным дефицитом 17α-гидроксилазы, рождаются с нормальными женскими первичными половыми признаками. В ожидаемый период полового созревания ни надпочечники, ни яичники не могут вырабатывать половые гормоны, поэтому ни развитие груди, ни лобковые волосы не появляются. Тестирование показывает повышенные гонадотропины и нормальный кариотип, а визуализация подтверждает наличие яичников и недоразвитую матку. Обнаружение гипертензии и гипокалиемического алкалоза обычно предполагает наличие одной из проксимальных форм ХАГ, а характерное повышение уровня минералокортикоидов подтверждает конкретный диагноз. [ нужна ссылка ]
Более легкие формы этого дефицита у генетических женщин допускают некоторую степень полового развития с различными нарушениями регуляции репродуктивной системы, которые могут включать неполное развитие по шкале Таннера , ретроградное половое развитие, нерегулярные менструации, раннюю менопаузу или – в очень легких случаях – отсутствие физических симптомов, кроме бесплодия. . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что всего 5% нормальной активности ферментов может быть достаточно, чтобы обеспечить, по крайней мере, физические изменения женского полового созревания, если не овуляцию и фертильность. [ нужна ссылка ] У женщин с легкими формами заболевания клинической проблемой является повышенное кровяное давление и/или бесплодие.
Дефицит 17α-гидроксилазы у генетических мужчин приводит к умеренному или сильному снижению выработки фетального тестостерона надпочечниками и семенниками. Недовирилизация бывает переменной, а иногда и полной. Внешний вид наружных половых органов варьируется от нормального женского до неоднозначного и слегка недоразвитого мужского. Наиболее часто описываемый фенотип — маленький фаллос , промежностная гипоспадия , небольшой слепой псевдовагинальный мешочек и внутрибрюшные или паховые яички. Производные вольфова протока бывают гипопластическими или нормальными, в зависимости от степени дефицита тестостерона. У некоторых людей с частичной вирилизацией в период полового созревания развивается гинекомастия , хотя маскулинизация снижается. Наличие артериальной гипертензии у большинства отличает их от других форм частичной андрогенной недостаточности или нечувствительности . Фертильность ухудшается у людей с более чем минимальным дефицитом тестостерона. [ нужна ссылка ]
Дефицит 17,20-лиазы
[ редактировать ] |
Сообщается, что у очень небольшого числа людей был аномальный аллель, который приводил в первую очередь к снижению активности 17,20-лиазы, а не одновременно к активности гидроксилазы и лиазы, как описано выше. [ 12 ] У этих людей дефект приводил к изолированному нарушению синтеза половых стероидов (например, ДГЭА в надпочечниках, а также гонадного тестостерона и эстрогенов), тогда как минералокортикоидов (например, альдостерона) и глюкокортикоидов (например, кортизола) оставались нормальными. уровни [ нужна ссылка ]
Нормальный уровень альдостерона можно объяснить тем, что альдостерон не зависит от системы обратной связи гипоталамус-гипофиз и в основном контролируется уровнем сывороточного калия. Из-за нормального уровня альдостерона гипертензии не ожидается.
Нормальный уровень кортизола можно объяснить механизмом сильной отрицательной обратной связи кортизола с системой оси гипоталамус-гипофиз. То есть вначале дефицит 17,20-лиазы блокирует синтез половых стероидных гормонов, заставляя их производить больше кортизола. Однако первоначальный избыток кортизола быстро корректируется по механизму отрицательной обратной связи — высокий уровень кортизола снижает секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) пучковой оболочкой надпочечников. Таким образом, перепроизводства минералокортикоидов не происходит. Также нет гиперплазии надпочечников. [ нужна ссылка ]
У пациентов также наблюдалось, что уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) остается в пределах нормы. Причина этого до сих пор неясна.
Дефицит половых стероидов вызывает эффекты, аналогичные дефициту 17α-гидроксилазы. Генетические женщины с тяжелым поражением (XX) рождаются с нормальными внутренними и наружными гениталиями, и признаков аномалий нет до подросткового возраста, когда андрогенные и эстрогенные признаки (например, грудь и лобковые волосы) полового созревания либо не проявляются, либо являются аномальными. Гонадотропины высокие, матка инфантильных размеров. В яичниках могут присутствовать увеличенные фолликулярные кисты, а овуляция может не наступить даже после замены эстрогена. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Гипертензию и избыток минералокортикоидов лечат заместительной заменой глюкокортикоидов , как и при других формах ВГК. Большинству генетических женщин с обеими формами дефицита потребуется заместительный эстроген, чтобы вызвать половое созревание. Большинству женщин также потребуется периодически принимать прогестин для регуляризации менструаций. Фертильность обычно снижается, поскольку созревание яйцеклеток и овуляция плохо поддерживаются снижением выработки стероидов внутри яичников. Наиболее трудные управленческие решения принимают самцы с более неоднозначной генетикой (XY). Большинство из тех, кто серьезно недовирилизован и выглядит скорее как женщина, чем как мужчина, воспитываются как женщины с хирургическим удалением нефункциональных яичек. Если они воспитываются как мальчики, в младенчестве можно дать краткий курс тестостерона, чтобы стимулировать рост полового члена. Хирургическое вмешательство может помочь устранить гипоспадию. По возможности яички следует спасти с помощью орхипексии . Тестостерон должен быть заменен, чтобы половое созревание наступило и продолжалось на протяжении всей взрослой жизни. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]- цитохрома b 5 Дефицит
- Врожденные нарушения метаболизма стероидов
- Врожденная гиперплазия надпочечников
- Изолированный дефицит 17,20-лиазы
- Нарушения полового развития
- CYP17A1 (17α-гидроксилаза/17,20-лиаза)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Увайфо, Габриэль (24 февраля 2023 г.). «Дефицит гидроксилазы C-17» . Медскейп . Проверено 8 февраля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б «Дефицит 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Проверено 9 февраля 2024 г.
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ЦИТОХРОМ P450, СЕМЕЙСТВО 17, ПОДСЕМЕЙСТВО A, ПОЛИПЕПТИД 1; CYP17A1-609300
- ^ Янасэ, Тошихико; Имаи, Цунео; Симпсон, Эван Р.; Уотерман, Майкл Р. (1992). «Молекулярные основы дефицита 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 43 (8): 973–9. дои : 10.1016/0960-0760(92)90325-D . ПМИД 22217842 . S2CID 20706555 .
- ^ Левран, Дэвид; Бен-Шломо, Ижар; Париенте, Клара; Дор, Иегошуа; Машиах, Шломо; Вайсман, Ариэль (2003). «Семейный частичный дефицит 17,20-десмолазы и 17α-гидроксилазы, проявляющийся бесплодием» . Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 20 (1): 21–8. дои : 10.1023/А:1021206704958 . ПМЦ 3455798 . ПМИД 12645864 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ГИПЕРПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ВРОЖДЕННАЯ, ИЗ-ЗА ДЕФИЦИТА 17-АЛЬФА-ГИДРОКСИЛАЗЫ - 202110
- ^ Миллер, Уолтер Л. (2012). «Синдром дефицита 17,20-лиазы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (1): 59–67. дои : 10.1210/jc.2011-2161 . ПМК 3251937 . ПМИД 22072737 .
- ^ Jump up to: а б Лекарство от дефицита C-17-гидроксилазы в eMedicine
- ^ Танияма, Мацуо; Танабэ, Макито; Сайто, Хироши; Пан, Ёсио; Навата, Хадзиме; Янасэ, Тошихико (2005). «Незаметный дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы с гомозиготной мутацией Y201N у бесплодной женщины» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (5): 2508–11. дои : 10.1210/jc.2004-2067 . ПМИД 15713706 .
- ^ Миура, К; Ясуда, К; Янасэ, Т; Ямакита, Н; Сасано, Х; Навата, Х; Иноуэ, М; Фукая, Т; Сидзута, Ю. (1996). «Мутация гена цитохрома P-45017 альфа (CYP17) у японского пациента, о котором ранее сообщалось, что у него гиперальдостеронизм, чувствительный к глюкокортикоидам: с обзором японских пациентов с мутациями CYP17» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (10): 3797–801. дои : 10.1210/jcem.81.10.8855840 . ПМИД 8855840 .
- ^ Янасэ, Тошихико; Кагимото, Масааки; Сузуки, Шин; Хасиба, Кунитаке; Симпсон, Эван Р.; Уотерман, Майкл Р. (1989). «Удаление фенилаланина в N-концевой области человеческого цитохрома P-450 (17 альфа) приводит к частичному комбинированному дефициту 17 альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы» . Журнал биологической химии . 264 (30): 18076–82. дои : 10.1016/S0021-9258(19)84680-X . ПМИД 2808364 .
- ^ Фернандес-Кансио, Моника; Каматс, Нурия; Флюк, Криста Э.; Залевский, Адам; Дик, Бернхард; Фрей, Бриджит М.; Монне, Ракель; Торан, Нурия; Ауди, Лаура (29 апреля 2018 г.). «Механизм двойной активности человеческого CYP17A1 и связывания с препаратом против рака простаты абиратероном, выявленный новой мутацией V366M, вызывающей дефицит 17,20 лиазы» . Фармацевтика . 11 (2): 37. дои : 10.3390/ph11020037 . ПМК 6027421 . ПМИД 29710837 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кроне, Нильс; Дхир, Вивек; Айвисон, Ханна Э.; Арльт, Вибке (2007). «Врожденная гиперплазия надпочечников и дефицит оксидоредуктазы P450» . Клиническая эндокринология . 66 (2): 162–72. дои : 10.1111/j.1365-2265.2006.02740.x . ПМИД 17223983 . S2CID 26037794 .