Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников
| Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников | |
|---|---|
| Другие имена | Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита StAR [ 1 ] |
 | |
| Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников наследуется по аутосомно-рецессивному типу. | |
Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников — эндокринное заболевание , являющееся редкой и потенциально смертельной формой врожденной гиперплазии надпочечников (ВГКН). Оно возникает из-за дефектов на самых ранних стадиях синтеза стероидных гормонов : транспорта холестерина в митохондрии и превращения холестерина в прегненолон — первого этапа синтеза всех стероидных гормонов . Липоидный ВГК вызывает дефицит минералокортикоидов у младенцев и детей. Младенцы мужского пола сильно недоразвиты , из-за чего их внешние гениталии выглядят женственными. Надпочечники большие и заполнены липидными шариками, образующимися из холестерина. [ нужна ссылка ]
Презентация
[ редактировать ]Проблемы, возникающие у лиц с липоидной ХАГ, можно разделить на: [ нужна ссылка ]
- дефицит минералокортикоидов,
- дефицит глюкокортикоидов ,
- дефицит половых стероидов и
- повреждение гонад, вызванное накоплением липидов.
Дефицит минералокортикоидов
[ редактировать ]У большинства детей, родившихся с липоидной ВГК, гениталии были достаточно женскими, поэтому при рождении не было подозрений на заболевание. Поскольку клубочковая зона надпочечников недифференцирована и неактивна до родов, она не повреждена при рождении и может некоторое время вырабатывать альдостерон , поэтому возможный кризис солеотделения развивается более постепенно и вариативно, чем при тяжелой ХАГ с дефицитом 21-гидроксилазы . [ нужна ссылка ]
Большинство из них обращаются за медицинской помощью в возрасте от 2 недель до 3 месяцев, когда после периода плохого набора веса и рвоты у них обнаруживается обезвоживание, тяжелая гипонатриемия , гиперкалиемия и метаболический ацидоз («Аддисоновский или надпочечниковый криз »). Ренин , но не альдостерон повышен. Многие младенцы, рожденные с этим заболеванием, умерли до того, как был признан метод диагностики и начало надлежащего лечения. В некоторых случаях состояние протекает более легко, при этом признаки и симптомы дефицита минералокортикоидов и глюкокортикоидов появляются через месяцы или даже годы ( позднее начало ). [ нужна ссылка ]
Дефицит глюкокортикоидов
[ редактировать ]Недостаточность синтеза кортизола имеет несколько последствий. Повышенный уровень АКТГ сопровождается и способствует выраженной гиперпигментации даже в период новорожденности. Неадекватная реакция кортизола на стресс, несомненно, ускоряет ухудшение состояния по мере развития обезвоживания, может вызвать гипогликемию и способствует высокому уровню смертности в младенчестве. [ нужна ссылка ]
Дефицит половых стероидов и повреждение половых желез
[ редактировать ]В разработке
[ редактировать ]Пренатальное производство ДГЭА надпочечниками плода нарушается, что приводит к аномально низкому уровню эстриола у матери к середине беременности. Эффекты нарушения выработки прогестерона плацентарными клетками, происходящими от пораженного ребенка ( трофобластами ), в случае липоидной ВГК из-за дефицита P450scc до сих пор неясны, но считается, что они приводят к выкидышу, когда дефицит активности фермента достаточно серьезен. [ нужна ссылка ] Результаты снижения или отсутствия выработки тестостерона фетальными клетками Лейдига у самцов подробно описаны ниже.
Пациенты женского пола
[ редактировать ]Генетические XX женщины с липоидной ВГКН рождаются с нормальной внешней и внутренней анатомией таза. Они обращаются за медицинской помощью, когда у них развивается солетратный адреналовый криз или другие признаки прогрессирующей надпочечниковой недостаточности . [ нужна ссылка ]
При заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами эти девочки достигают возраста полового созревания. Поскольку яичники относительно неактивны в жизни плода и в детстве, они мало повреждаются от накопления липидов в детстве. В случае липоидной ВГК из-за дефицита StAR, когда повышение уровня гонадотропинов инициирует половое созревание , несмотря на неэффективность синтеза половых стероидов , яичники обычно вырабатывают достаточно эстрадиола для развития молочных желез, а в некоторых случаях даже менархе , при этом менструации продолжаются в течение некоторого времени. годы. Выработка андрогенов яичниками и надпочечниками минимальна и приводит к небольшому количеству волос на лобке и других участках тела. [ нужна ссылка ]
Однако эстрадиола и прогестерона вырабатывается недостаточно, чтобы вызвать созревание яйцеклетки и овуляцию . Хотя яичники в препубертатном возрасте достаточно неактивны, и липиды не накапливаются, чтобы вызвать повреждение, как только они начинают вырабатывать эстроген, повреждение липидов начинает накапливаться, и способность вырабатывать эстроген, а также овулировать, медленно ухудшается. Кисты также образуются в яичниках. Женщины с липоидной ХАГ были бесплодны, предположительно из-за ановуляции . [ нужна ссылка ]
Пациенты мужского пола
[ редактировать ]Гениталии плодов XY с липоидной ХАГ сильно недовирилизированы из-за нарушения синтеза стероидных гормонов. Яички плода вырабатывают АМГ , который предотвращает формирование матки и внутреннего влагалища, но поскольку клетки Лейдига не могут вырабатывать тестостерон во время развития даже в ответ на ХГЧ , яички обычно остаются в брюшной полости или застревают в паховых каналах (неопустившиеся яички). ) и нефункциональны. Следовательно, пациенты XY не достигают половой зрелости и остаются бесплодными. [ нужна ссылка ]
Помимо того, что яички остаются внутри, формирование полового члена нарушается , также зависящее от тестостерона. Следовательно, наружные половые органы у большинства младенцев напоминают таковые у нормальных женщин (хотя влагалище представляет собой короткий слепой мешочек) или слегка неоднозначны (больше женские, чем мужские). Предполагалось, что почти все зарегистрированные случаи XY были девочками и воспитывались как таковые. [ нужна ссылка ]
Поздние формы заболевания.
[ редактировать ]более легкие и поздние случаи липоидной ХАГ, возникающие в результате менее тяжелых мутаций, которые ставят под угрозу, но не устраняют способность StAR провоцировать выработку стероидов. Описаны [ 2 ] В этих случаях дефицит минералокортикоидов возникает в течение нескольких лет после рождения. Производство половых стероидов может быть достаточным для обеспечения нормального полового развития и даже фертильности. [ нужна ссылка ]
Эти неклассические формы заболевания иногда диагностируют как семейную недостаточность глюкокортикоидов 3-го типа. [ 3 ]
Генетика
[ редактировать ]Это наследственное заболевание является аутосомно-рецессивным . Понимание молекулярной основы этого заболевания продвинулось за последнее десятилетие благодаря лучшему пониманию стероидогенеза надпочечников, а также генетическим исследованиям больных пациентов. [ 4 ] Раньше предполагалось, что липоидный ХАГ возникает в результате дефекта фермента, превращающего холестерин в прегненолон. Реакции конверсии опосредуются одним ферментом, ранее называвшимся 20,22-десмолазой, но теперь идентифицированным как цитохром P450scc ( фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина ). Однако было выявлено несколько случаев липоидной ВГК вследствие мутации и дефекта P450scc. Хотя заболевание считается аутосомно-рецессивным, одной мутации в P450scc может быть достаточно, чтобы вызвать заболевание. [ 5 ] Было обнаружено, что все остальные изученные случаи липоидной гиперплазии надпочечников обусловлены мутациями гена первичного белка, транспортирующего холестерин в митохондрии, StAR, кодируемого геном на хромосоме 8p 11.2 у человека. [ нужна ссылка ]
Врожденные гиперплазии надпочечников — семейство аутосомно-рецессивных заболеваний, возникающих в результате дефектов этапов синтеза стероидных гормонов из холестерина . Все формы ВГКН связаны с избыточной или неполноценной выработкой половых стероидов и могут предотвращать или ухудшать развитие первичных или вторичных половых признаков у младенцев, детей и взрослых. Многие из них также связаны с избыточной или неполноценной выработкой минералокортикоидов , что может вызвать гипертонию или потерю соли. [ нужна ссылка ]
Липоидная ВГК является одной из более редких форм ВГК и возникает в результате дефектов на этапах перехода от холестерина к прегненолону. [ 4 ] Это приводит к катастрофической потере большинства или всех стероидных гормонов в организме. Это заболевание вызвано мутациями одного из двух белков : цитохрома P450scc и острого стероидогенного регуляторного белка (StAR). [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]Дефицит приводит к нарушению синтеза всех трех категорий стероидов надпочечников (кортизола, минералокортикоидов, половых стероидов) и повышению уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ). Низкий уровень синтеза стероидов протекает даже без эффективного транспорта, но редко бывает достаточным для предотвращения последствий дефицита. В то время как тяжелая потеря выработки стероидов приводит к проявлению заболевания в течение нескольких недель после рождения, более легкие формы ( позднее начало ) могут проявляться спустя годы после рождения. В отличие от моделей заболевания на мышах, у пациентов с липоидной ХАГ не всегда наблюдаются увеличение надпочечников из-за накопления липидов. Частично это может быть связано с заменой гормонов, используемой для поддержания их жизни и предотвращения гиперстимуляции железы гипофизом . [ нужна ссылка ]
АКТГ стимулирует рост клеток надпочечников и увеличивает количество рецепторов ЛПНП , усиливая транспорт холестерина в клетки коры надпочечников, которые производят стероиды надпочечников, где он накапливается, поскольку малое количество холестерина может попасть в митохондрии для превращения в стероиды. Обычно стероиды надпочечников затем сигнализируют о своем присутствии в мозг, чтобы умерить уровни АКТГ ( ингибирование по обратной связи ). Однако в отсутствие этого уровни АКТГ повышаются, а поглощение холестерина клетками коры продолжается. Надпочечники становятся заметно увеличенными (гиперпластическими) из-за накопления липидов. Считается, что накопление липидов приводит к дальнейшему повреждению клеток («гипотеза второго удара»). [ нужна ссылка ]
Поскольку P450scc и StAR также необходимы для синтеза половых стероидов в семенниках и яичниках , выработка тестостерона клетками Лейдига в семенниках и андрогенов (что приводит к эстрогена выработке гранулезными клетками ) и прогестерона тека -клетками яичников и лютеиновыми клетками соответственно , также может быть нарушено. Подобно надпочечникам, накопление холестерина повреждает клетки Лейдига яичек. Поражение яичников начинается после полового созревания , когда яичник начинает вырабатывать стероиды при развитии фолликула . Плацента также вырабатывает стероиды , помогающие сохранить беременность . Однако, поскольку StAR не требуется для выработки плацентарных стероидов, беременность наступает доношенно. Когда мутация в P450scc, вызывающая липоидную ВГК, либо гетерозиготна , либо ее присутствие на обоих аллелях не полностью разрушает все функции, пораженные дети также могут дожить до рождения. Также следует отметить, что увеличение надпочечников не всегда обнаруживается у пациента, особенно в тех случаях, когда причиной является мутация гена P450scc. [ 6 ]
Патофизиология липоидной ХАГ в некоторых аспектах отличается от других форм ХАГ. Во-первых, в большинстве случаев поражается ген транспортного белка (StAR), а не стероидогенного фермента. Во-вторых, потому что дефект нарушает весь синтез стероидов. Таким образом, не возникает проблем из-за чрезмерного употребления минералокортикоидов или андрогенов. В-третьих, накопление липидов повреждает яички и яичники, поэтому даже при соответствующей заместительной терапии гормонами надпочечников (и при отсутствии другого вмешательства) функция половых желез и фертильность не могут быть сохранены. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Для диагностики этого состояния можно провести секвенирование генов. [ 7 ]
Управление
[ редактировать ]Лечение кризов, связанных с солевой потерей, и лечение минералокортикоидами такие же, как и при других формах врожденной гиперплазии надпочечников, сопровождающихся солевой потерей: физиологический раствор и флудрокортизон . Глюкокортикоиды можно назначать в минимальных замещающих дозах, поскольку нет необходимости в подавлении избыточного количества надпочечниковых андрогенов или минералокортикоидов. Как и при других формах надпочечниковой недостаточности, для снятия стресса необходимы дополнительные глюкокортикоиды. [ нужна ссылка ]
Пациенты женского пола
[ редактировать ]XX женщинам с липоидной ВГК может потребоваться заместительная терапия эстрогенами в период полового созревания или после него. Активное вмешательство использовалось для сохранения возможности фертильности и зачатия у женщин с липоидной ВГК. [ 8 ] В отчете о случае в 2009 году женщина с поздним началом липоидной ВГК из-за дефицита StAR прошла заместительную гормональную терапию в сочетании с методом вспомогательной фертильности - интрацитоплазматической инъекцией спермы . [ 9 ] Это привело к овуляции, а при имплантации экстракорпорально оплодотворенной яйцеклетки – к успешным родам. [ нужна ссылка ]
Пациенты мужского пола
[ редактировать ]Большинство детей XY настолько недоразвиты, что их воспитывают как девочек. Яички одинаково нефункциональны и неопущены; их удаляют при постановке диагноза из-за риска развития рака в этих тканях. [ 10 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Липоидная ВГК довольно редко встречается в популяциях Европы и Северной Америки. Большинство случаев происходит в Японии и Корее (где заболеваемость составляет 1 на 300 000 рождений) и у палестинских арабов. Несмотря на аутосомное наследование, в зарегистрированных случаях наблюдалось необъяснимое преобладание генетических женщин. [ 11 ]
См. также
[ редактировать ]- Врожденные нарушения метаболизма стероидов
- Врожденная гиперплазия надпочечников
- Надпочечниковая недостаточность
- Нарушения полового развития
- Интерсексуальность , псевдогермафродитизм и неоднозначные гениталии.
- Стероидогенный острый регуляторный белок
- Фермент расщепления боковой цепи холестерина
- Холестерин , половые гормоны и кортикостероиды
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 14 апреля 2019 года . Проверено 14 апреля 2019 г. .
- ^ Бейкер Б.И., Лин Л., Ким С.Дж., Раза Дж., Смит С.П., Миллер В.Л., Ачерманн Дж.К. (декабрь 2006 г.). «Неклассическая врожденная липоидная гиперплазия надпочечников: новое заболевание стероидогенного острого регуляторного белка с очень поздним проявлением и нормальными мужскими гениталиями» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 91 (12): 4781–5. дои : 10.1210/jc.2006-1565 . ПМК 1865081 . ПМИД 16968793 .
- ^ Метерелл Л.А., Навилл Д., Халаби Г., Бежо М., Хюбнер А., Нюрнберг Г., Нюрнберг П., Грин Дж., Томлинсон Дж.В., Кроне Н.П., Лин Л., Расин М., Берни Д.М., Ахерманн Дж.К., Арлт В., Кларк А.Дж. (октябрь 2009 г.) ). «Неклассическая липоидная врожденная гиперплазия надпочечников, маскирующаяся под семейную недостаточность глюкокортикоидов» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 94 (10): 3865–3871. дои : 10.1210/jc.2009-0467 . ПМЦ 2860769 . ПМИД 19773404 .
- ^ Перейти обратно: а б Бхангу А., Ангальт Х., Тен С., Кинг С.Р. (март 2006 г.). «Фенотипические вариации липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Педиатр Эндокринол Ред . 3 (3): 258–71. ПМИД 16639391 .
- ^ Тадзима Т., Фудзиеда К., Куда Н., Накае Дж., Миллер В.Л. (август 2001 г.). «Гетерозиготная мутация в гене фермента расщепления боковой цепи холестерина (p450scc) у пациента с изменением пола 46,XY и недостаточностью надпочечников» . J Clin Эндокринол Метаб . 86 (8): 3820–5. дои : 10.1210/jcem.86.8.7748 . ПМИД 11502818 .
- ^ Ким С.Дж., Лин Л., Хуанг Н., Куигли К.А., АвРаскин Т.В., Ачерманн Дж.К., Миллер В.Л. (март 2008 г.). «Тяжелая комбинированная недостаточность надпочечников и гонад, вызванная новыми мутациями фермента расщепления боковой цепи холестерина, P450scc» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 93 (3): 696–702. дои : 10.1210/jc.2007-2330 . ПМК 2266942 . ПМИД 18182448 . Архивировано из оригинала 06 апреля 2021 г. Проверено 24 февраля 2010 г.
- ^ Ким, Чан Чен (декабрь 2014 г.). «Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников» . Анналы детской эндокринологии и обмена веществ . 19 (4): 179–183. дои : 10.6065/apem.2014.19.4.179 . ISSN 2287-1012 . ПМК 4316413 . ПМИД 25654062 .
- ^ Бхангу А., Буюк Э., Октай К., Тен С. (декабрь 2007 г.). «Фенотипические особенности 46, XX самок с мутациями белка StAR». Педиатр Эндокринол Ред . 5 (2): 633–41. ПМИД 18084157 .
- ^ Сертедаки А., Пантос К., Вретту С., Коккали Г., Христофиду С., Канавакис Е., Даку-Вутетакис С. (март 2009 г.). «Зачатие и исход беременности у пациентки с делецией 11 п.о. гена острого стероидогенного регуляторного белка» . Фертильная стерильность . 91 (3): 934.e15–8. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.07.1770 . ПМИД 18829024 .
- ^ Абдулхади-Атван М., Жан А., Чунг В.К., Меир К., Бен Нерия З., Стратигопулос Г., Оберфилд С.Э., Фенной И., Хирш Х.Дж., Бхангу А., Тен С., Лерер И., Занген Д.Х. (октябрь 2007 г.). «Роль основателя мутации c.201_202delCT и новые фенотипические особенности врожденной липоидной гиперплазии надпочечников у палестинцев» . J Clin Эндокринол Метаб . 92 (10): 4000–8. дои : 10.1210/jc.2007-1306 . ПМИД 17666473 .
- ^ Канту-Рейна, Консуэло; Сепеда, Луис Мануэль; Монтемайор, Рене; Бенавидес, Сантьяго; Гонсалес, Эктор Хавьер; Васкес-Канту, «Мерседес»; Крус-Камино, Эктор (27 сентября 2016 г.). «Частота врожденных нарушений метаболизма при расширенном обследовании новорожденных в мексиканской больнице» . Журнал врожденных ошибок метаболизма и скрининга . 4 : 232640981666902. doi : 10.1177/2326409816669027 .