Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы

Дополнительная информация: Врожденная гиперплазия надпочечников.

Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы
Другие имена	21-ОН САН
КТ показывает увеличение надпочечников с образованиями, соответствующими врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы (изображение предоставлено NICHD/A. Mallappa, D. Merke)
Специальность	Эндокринология
Симптомы	Избыток андрогенов и дефицит кортикостероидов
Частота	от 1:18 000 до 1:14 000 (классические формы); От 1:1000 до 1:50 (неклассические формы)

Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы (ВГК) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушением выработки кортизола в надпочечниках.

Это классифицируется как наследственное нарушение обмена веществ. ХАГ является аутосомно-рецессивным заболеванием, поскольку оно возникает в результате наследования двух копий дефектного гена CYP21A2, ответственного за дефицит фермента 21-гидроксилазы . Наиболее распространенными формами ВГК являются: классическая форма, обычно диагностируемая при рождении, и неклассическая форма с поздним началом , обычно диагностируемая в детстве или подростковом возрасте, хотя ее также можно выявить во взрослом возрасте при обращении за медицинской помощью по поводу проблем с фертильностью или других связанных с этим проблем. такие как СПКЯ или нарушения менструального цикла. Носители аллелей неклассических форм могут не иметь никаких симптомов, такую ​​форму ВГК иногда называют криптической формой. Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы во всех ее формах составляет более 95% диагностированных случаев всех видов врожденной гиперплазии надпочечников . Если не упомянут другой конкретный фермент, CAH в большинстве случаев относится к дефициту 21-гидроксилазы , а различные мутации, связанные с нарушением функции фермента, были картированы на белковых структурах фермента. Это одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных генетических заболеваний человека.

Из-за потери функции 21-гидроксилазы пациенты не могут эффективно синтезировать кортизол. В результате уровень АКТГ повышается, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и перепроизводству предшественников кортизола, которые используются в синтезе половых стероидов, что может привести к признакам избытка андрогенов, включая неоднозначные гениталии у новорожденных девочек и быстрый постнатальный рост у обоих полов. . В тяжелых случаях ВГК у женщин можно рассмотреть возможность хирургической реконструкции для создания наружных половых органов, более женственных. Тем не менее, продолжаются дискуссии относительно сроков и необходимости операции. Способ воздействия ВГК на организм сложен, и не у всех, у кого он есть, будут проявляться признаки или симптомы. Лица с ВГК могут столкнуться с проблемами, связанными с нарушением роста в детстве и проблемами фертильности во взрослом возрасте. Психосоциальные аспекты, такие как развитие гендерной идентичности и психическое здоровье, также следует принимать во внимание при ведении людей с ВГКН. Общий прогноз для лиц, получивших соответствующую медицинскую помощь, хороший; однако для обеспечения оптимальных результатов требуется пожизненное ведение под специализированным уходом.

Лечение ВГКН включает заместительную гормональную терапию для обеспечения адекватного уровня глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Регулярный мониторинг необходим для оптимизации гормонального баланса и минимизации потенциальных осложнений, связанных с длительным воздействием глюкокортикоидов.

Презентация

ВГК может проявляться в различных формах. Клиническая картина каждой формы различна и во многом зависит от вида основного дефекта фермента 21-гидроксилазы. Классические формы появляются в младенчестве, а неклассические – в позднем детстве. Манифестацию у пациентов с классической ВГК можно разделить на две формы: солетратную и простую вирилизирующую, в зависимости от того, присутствует или отсутствует дефицит минералокортикоидов соответственно. Этот подтип часто не имеет клинического значения, поскольку все пациенты с классической формой в той или иной степени теряют соль, и клинические проявления могут частично совпадать.

Тяжелая ХАГ с ранним началом дефицита 21-гидроксилазы

Двумя наиболее серьезными неонатальными последствиями дефицита 21-гидроксилазы являются следующие: опасные для жизни кризы, связанные с потерей соли в первый месяц жизни (как для младенцев мужского, так и для женского пола) и тяжелая вирилизация младенцев женского пола, которая может вызвать генитальную неясность. Подразделение ХАГ с ранним началом на формы с потерей соли и простую вирилизирующую форму, основанное на способности надпочечников вырабатывать небольшое количество альдостерона в простой вирилизирующей форме, часто не имеет клинического значения, поскольку клинические проявления перекрываются и все пациенты в той или иной степени теряют соль.

Кризисы, связанные с потерей соли в младенчестве

Избыточный уровень андрогенов надпочечникового происхождения мало влияют на половые органы младенцев мужского пола с классической ВГК. Если младенец мужского пола с ВГК остается незамеченным во время скрининга новорожденных, при осмотре он будет иметь нормальное здоровье и внешний вид, что приведет к его своевременной выписке из больницы.

Недостаточность альдостерона при ХАГ с солевой потерей приводит к значительной потере натрия с мочой. Концентрация натрия в моче может превышать 50 мэкв/л. Из-за такой скорости потери соли ребенок не может поддерживать необходимый объем крови и начинает страдать от обезвоживания из-за гипонатриемии к концу первой недели жизни калия и кислоты активности также нарушается экскреция минералокортикоидной . При недостаточной гиперкалиемия и метаболический ацидоз , постепенно развиваются . Когда в организме недостаточно кортизола из-за классической ВГК, становится труднее поддерживать правильное кровообращение. Недостаточное кровообращение может вызвать такие проблемы, как срыгивание и трудности с набором веса у младенцев. Кроме того, у младенцев с ВГКН, вызывающим солеотделение, могут наблюдаться еще более серьезные симптомы, такие как рвота, сильное обезвоживание, а кровообращение может внезапно нарушиться (что называется циркуляторным шоком ) в течение двух или трех недель после рождения.

При поступлении в медицинское учреждение у ребенка в возрасте от 1 до 3 недель будут проявляться признаки как недостаточного веса, так и обезвоживания. Артериальное давление может быть аномально низким. Базовые лабораторные анализы покажут низкий уровень натрия ( гипонатриемию ), обычно колеблющийся между 105 и 125 мэкв/л Na. ⁺ в образцах сыворотки. У этих младенцев также может наблюдаться тяжелая гиперкалиемия , связанная с калием (K ⁺ ) уровни, превышающие 10 мэкв/л, наряду со значительным метаболическим ацидозом . гипогликемия Также может наблюдаться (низкий уровень сахара в крови). Эта совокупность проявлений называется «кризисом потери соли», который представляет собой неизбежный риск фатальных последствий, если его не лечить.

Несмотря на тяжесть этого состояния, пострадавшие младенцы быстро реагируют на лечение, включающее введение гидрокортизона вместе с внутривенной инфузией физиологического раствора и добавлением декстрозы. Следовательно, нормальный объем крови быстро восстанавливается наряду со стабилизацией артериального давления и восстановлением соответствующего уровня натрия в организме, что приводит к обращению вспять гиперкалиемии. При принятии быстрых и правильных мер ведения большинство младенцев больше не подвергаются риску в течение примерно 24 часов.

Вирилизация младенцев женского пола

Закулисный путь андрогена (красные стрелки) вокруг тестостерона, встроенный в обычный синтез андрогенов, который приводит к образованию 5α-дигидротестостерона через тестостерон.

ХАГ — генетическое заболевание, характеризующееся нарушением выработки кортизола в надпочечниках.

Производство кортизола начинается на 8-й неделе внутриутробной жизни.

Фермент 21-гидроксилаза необходим для превращения прогестерона и 17ОНР в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол соответственно. Этот процесс осуществляется посредством гидроксилирования по положению С-21. По крайней мере в 1953 году было описано, что нарушение гидроксилирования стероидов в положении C-21 происходит при врожденной гиперплазии надпочечников и сопровождается чрезмерным количеством 17OHP, что приводит к вирилизму.

При недостаточности 21-гидроксилазы для участия в биосинтезе кортизола нарушается 21-гидроксилирование в пучковой зоне коры надпочечников, поэтому 17ОНР и прогестерон не будут должным образом превращаться в 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон соответственно — предшественники кортизола и альдостерона. По мере снижения концентрации кортизола и альдостерона в плазме уровни АКТГ повышаются, что приводит к избыточному производству и накоплению предшественников кортизола (особенно 17ОНР), которые в конечном итоге передаются андростерону, который является сырьем для других андрогенов. Другие андрогены могут дополнительно образовываться из 17ОНР из-за его повышенного содержания, что приводит, в частности, к его 5α-восстановлению . Эти дополнительные андрогены производятся через так называемый « черный путь » (см. красные стрелки на диаграмме). Например, в этом «черном» пути 5α-дигидротестостерон с обходом тестостерона в качестве промежуточного продукта. вырабатывается не могут быть преобразованы в эстрогены ароматазой Некоторые из андрогенов, вырабатываемых «черным путем» , , вызывая пренатальную вирилизацию . и сделать их доминирующими андрогенами при классическом дефиците 21-гидроксилазы.

См. Также: Черный ход андрогенов.

Вирилизация генетически женских (XX) младенцев обычно приводит к явной генитальной неопределенности . Внутри таза яичники нормальные, и, поскольку они не подвергаются воздействию тестикулярного антимюллерова гормона (АМГ), матка , маточные трубы , верхняя часть влагалища и другие мюллеровы структуры также формируются нормально. Однако высокий уровень тестостерона в крови может увеличиться фаллос , частично или полностью закрыть влагалищное отверстие, обхватить уретральную борозду так, что она открывается у основания фаллоса, на стержне или даже на кончике, как у мальчика. Тестостерон может привести к тому, что кожа губ станет такой же тонкой и морщинистой, как мошонка . но не может производить пальпируемые гонады (т.е. семенники) в складках.

Таким образом, в зависимости от тяжести гиперандрогении ребенок женского пола может быть поражен в легкой форме, явно неоднозначным или настолько сильно вирилизованным, что будет казаться мальчиком. Андреа Прадер разработала следующую шкалу Прадера как способ описания степени вирилизации.

• У младенца на стадии 1 клитор слегка увеличен и размер влагалищного отверстия слегка уменьшен. Эта степень может остаться незамеченной или просто считаться, что она находится в пределах нормы.
• Стадии 2 и 3 представляют собой прогрессивно более тяжелые степени вирилизации. Гениталии явно не соответствуют глазу: фаллос среднего размера и маленькое вагинальное отверстие.
• Стадия 4 выглядит скорее мужской, чем женской: с пустой мошонкой и фаллосом размером с нормальный пенис, но недостаточно свободной от промежности, чтобы ее можно было натянуть на живот по направлению к пупку (т. е. то, что называется хордой) у мужчин . ). Единственное маленькое отверстие уретры/влагалища у основания или на стержне фаллоса можно считать гипоспадией у мужчин. Рентгеновские снимки, сделанные после инъекции красителя в это отверстие, показывают внутреннюю связь с верхней частью влагалища и маткой. Это обычное отверстие может предрасполагать к обструкции мочевыводящих путей и инфекции .
• Стадия 5 означает полную мужскую вирилизацию, при нормально сформированном половом члене с отверстием уретры на кончике или рядом с ним. Мошонка нормально сформирована, но пуста. Внутренние органы таза включают нормальные яичники и матку, а влагалище внутренне соединяется с уретрой, как на стадии 4. Эти младенцы внешне не являются двусмысленными и обычно считаются обычными мальчиками с неопущенными яичками . В большинстве случаев диагноз ВГК не подозревается до тех пор, пока через неделю не появятся признаки солевой потери.

Когда гениталии при рождении определены как неоднозначные, ВГК является одной из ведущих диагностических возможностей. При обследовании выявлено наличие матки, крайнее повышение уровня 17OHP. уровень тестостерона приближается или превышает мужской диапазон но низкий уровень АМГ . Кариотип - обычный женский: 46,ХХ. Имея эту информацию, можно легко поставить диагноз ВГК и подтвердить женский пол.

Смотрите также: Неоднозначные гениталии

Оценка неоднозначных гениталий подробно описана в другом месте . женский пол можно В большинстве случаев подтвердить и определить в течение 12–36 часов после рождения. Исключением являются редкие, полностью вирилизованные генетические самки (5-я стадия по Прадеру), которые представляют собой наиболее сложные дилеммы назначения и хирургического вмешательства.

Когда степень неясности очевидна, обычно предлагается и проводится корректирующая операция, но реконструктивная хирургия гениталий младенцев вызывает противоречия.

См. Также: § Проблемы и споры о назначении пола.

Снижение рождаемости

Опухоли покоя надпочечников яичка

Бесплодие, наблюдаемое у взрослых мужчин с классической ХАГ, было связано с опухолями покоя надпочечников яичек (TART), которые могут возникнуть в детстве. Поздняя диагностика ВГК была связана с более высоким риском развития ТАРТ, что может быть связано с плохим контролем заболевания в раннем возрасте. подчеркивая необходимость раннего выявления и лечения ВГКН, а при обнаружении ВГКН - выявления и лечения ТАРТ. ТАРТ у мужчин препубертатного возраста с классической ВГКН можно было обнаружить в детстве (20%). Мартинес-Агуайо и др. сообщили о различиях в маркерах функции половых желез в подгруппе пациентов, особенно у пациентов с неадекватным контролем. Ранняя терапия глюкокортикоидами может быть полезна для снижения ТАРТ. Раннее выявление и лечение ТАРТ у пациентов с ХАГ важно для сохранения функции яичек и предотвращения долгосрочных осложнений, которые могут повлиять на фертильность. Во избежание отдаленных осложнений пациентам мужского пола с ХАГ рекомендуется регулярное ультразвуковое исследование мошонки, особенно у пациентов с наиболее глубокими фенотипами ХАГ и субоптимальной эндокринной регуляцией этого состояния. Впоследствии у мужчин с неклассической ВГКН ТАРТ редко назначаются, и хотя эти опухоли не влияют на фертильность и не требуют регулярного ультразвукового исследования мошонки.

Женская фертильность

У женщин с классической ВГК статистически снижена фертильность, особенно у женщин с солетеряющей формой. Частота живорождения составляет 33–50% при простой вирилизованной форме ХАГ и 0–10% при наиболее тяжелой форме солетратности. При неклассической форме ХАГ живорождение составляет 63–90%, как и в контрольных группах того же возраста.

Проблемы и споры о назначении пола

Классическая ВГК приводит к женскому псевдогермафродитизму при рождении и является наиболее частым случаем неопределённости пола, второй — смешанной дисгенезией гонад. Чаще всего при рождении фаллос увеличивается, поэтому он больше, чем у нормальной женщины, но меньше, чем у нормального мужчины. Вместо отдельных отверстий уретры и влагалища имеется мочеполовой синус, часто выстланный тканью, образующейся в результате заднего сращения губно-мошоночных гребней. Таким образом, можно обнаружить различную степень аномалий наружных половых органов: от нормальной промежности до полового члена уретры.

Для большинства детей с ВГКН не возникает трудностей с определением соответствующего пола. Генетические мужчины имеют нормальные мужские гениталии и гонады и просто нуждаются в заместительной гормональной терапии. Большинство вирилизированных женщин воспитываются как девочки, даже если их гениталии неоднозначны или выглядят скорее мужскими, чем женскими. У них нормальные яичники и матка, и возможна фертильность при заместительной гормональной терапии и хирургическом вмешательстве . Сложные проблемы, возникающие при определении пола у тяжело вирилизованных ХХ младенцев, способствовали более глубокому пониманию гендерной идентичности и сексуальной ориентации . Следовательно, этот вопрос остается постоянным предметом дискуссий в медицинском дискурсе.

До 1950-х годов некоторых вирилизированных ХХ младенцев воспитывали как девочек, а некоторых как мальчиков. Наиболее развитая гендерная идентичность соответствует полу их воспитания. В нескольких случаях воспитания мальчиков предпринимались попытки смены пола в середине детства, когда недавно открытое кариотипирование выявило «женские» хромосомы. Эти переназначения редко были успешными, что привело новозеландского американского психолога Джона Мани и других влиятельных психологов и врачей к выводу, что гендерная идентичность (1) не связана с хромосомами, (2) в первую очередь является результатом социального обучения и (3) не может быть легко определена. изменился после младенчества.

К 1960-м годам ВГКН была хорошо изучена, кариотипирование стало обычным делом, а стандартное лечение заключалось в том, чтобы назначать и воспитывать всех детей с ВГКН в соответствии с их гонадами и кариотипами, независимо от степени вирилизации. Девочек с заметной вирилизацией обычно направляли к детскому хирургу , часто детскому урологу, для реконструктивной вагинопластики и уменьшения или рецессии клитора — операции по созданию или увеличению влагалищного отверстия и уменьшению размера или выступания клитора. Этот подход был разработан для сохранения фертильности для обоих полов и остается стандартным методом лечения, но два аспекта этого метода были поставлены под сомнение: назначение полностью вирилизированных генетически женщин, а также ценность и возраст корректирующей хирургии.

Первые вопросы о назначении были подняты в начале 1980-х годов, когда Мани и другие сообщили о неожиданно высоком уровне неудач в достижении нормальных взрослых сексуальных отношений (т. е. гетеросексуальной ориентации, брака и детей) у взрослых женщин с ВГК (хотя все они имели женский пол). личности). Однако выборка была небольшой, и результаты казались интерпретируемыми во многих отношениях: предвзятость отбора, раннее влияние гормонов на ориентацию или сексуальная дисфункция, вызванная остаточными аномалиями тела или самой операцией на половых органах. С точки зрения двух десятилетий спустя, этот отчет стал одним из первых свидетельств того, что стандартная парадигма управления не всегда приводила к ожидаемым результатам.

Несмотря на эти опасения, существенной оппозиции стандартному ведению не возникало до середины 1990-х годов, когда слияние фактов и мнений из нескольких источников привело к пересмотру результатов. Несколько интерсекс- групп поддержки и защиты прав (например, Интерсекс-общество Северной Америки ) начали публично критиковать детские генитальные операции, основываясь на неудовлетворительных результатах некоторых взрослых, которые были прооперированы в младенчестве. Их жалобы заключались в том, что у них снизилась способность получать удовольствие от сексуальных отношений или что они возмущались тем, что у них не было возможности выбора пола или хирургической реконструкции, пока они не стали достаточно взрослыми, чтобы участвовать в них.

Смотрите также: История интерсекс-хирургии.

В 1997 году влиятельные статьи Райнера, Даймонда и Зигмундсона выступали за рассмотрение (1) определения мужского пола у младенцев ХХ с однозначно мужским полом (большинство из которых считаются мужскими до тех пор, пока ВГК не будет распознан в возрасте 1–2 недель) и ( 2) отсрочка реконструктивной операции до тех пор, пока пациент не станет достаточно взрослым, чтобы участвовать в принятии решения.

Хотя стандартный подход к ведению остается «стандартным», во многих случаях больше времени и внимания уделяется объяснению родителям альтернатив, и небольшое количество XX детей с явно мужскими наружными гениталиями снова воспитываются как мальчики.

Позднее начало (неклассическая) ВГКН

Основная статья: Врожденная гиперплазия надпочечников с поздним началом

При более легкой, неклассической форме ВГК избыток андрогенов настолько незначителен, что вирилизация не очевидна или остается нераспознанной при рождении и в раннем детстве. Однако уровень андрогенов превышает норму и медленно повышается в детстве, вызывая заметные эффекты в возрасте от 2 до 9 лет.

Появление лобковых волос в среднем детстве является наиболее частым признаком, позволяющим оценить и диагностировать позднюю ( неклассическую) ВГКН. Другими сопутствующими признаками, вероятно, являются высокий рост и ускоренное старение костей (часто на 3–5 лет вперед). Часто наблюдаются увеличение мышечной массы, прыщи и неприятный запах тела взрослого человека . У мальчиков пенис увеличивается. У девочек может наблюдаться легкое увеличение клитора , а иногда выявляется определенная степень пренатальной вирилизации, которая могла остаться незамеченной в младенчестве.

Основные цели лечения неклассической ВГКН — сохранить как можно больший рост и предотвратить центральное преждевременное половое созревание, если оно еще не спровоцировано. Это более сложные проблемы, чем при ВГКН, обнаруженной в младенчестве, поскольку умеренным уровням андрогенов потребуется несколько лет, чтобы ускорить созревание костей и вызвать центральное половое созревание, прежде чем заболевание будет обнаружено.

Диагноз неклассической ВГКН обычно подтверждается при обнаружении экстремального повышения уровня 17OHP наряду с умеренно высоким уровнем тестостерона. В легких случаях может потребоваться тест на стимуляцию косинтропином , но обычно случайные уровни 17OHP достаточно высоки для подтверждения диагноза.

Повышенный уровень 17OHP может активировать «черный» путь андрогенов, что приводит к избытку 5α-дигидротестостерона и других мощных андрогенов.

См. Также: Черный ход андрогенов.

Основой лечения симптомов гиперандрогении является подавление выработки андрогенов надпочечников с помощью глюкокортикоидов, таких как гидрокортизон . Минералокортикоиды добавляют только в тех случаях, когда активность ренина плазмы высока. Большинству пациентов с неклассической формой не требуется заместительная терапия глюкокортикоидами . поскольку нарушение синтеза кортизола является легким, но клинически бессимптомным. Пациенты обычно имеют тот же исходный уровень, но более низкие пиковые уровни кортизола по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Точная степень нарушения синтеза кортизола зависит от генотипа.

Важным аспектом лечения неклассической ВГКН является подавление центрального преждевременного полового созревания, если оно уже началось. Обычными признаками центрального полового созревания у мальчиков являются то, что яички имеют пубертатный размер или что уровень андрогенов надпочечников остается повышенным, даже когда уровень 17OHP снижается до нормального уровня. У девочек центральное половое созревание является проблемой реже, но основным признаком может быть развитие груди. Центральное преждевременное половое созревание при необходимости подавляется лейпролидом .

Как указано выше, недавние дополнения к лечению для сохранения роста включают ингибирование ароматазы для замедления созревания костей за счет уменьшения количества тестостерона, превращающегося в эстрадиол , и использование блокаторов эстрогена с той же целью.

После достижения подавления надпочечников пациенту необходимо применение стрессовых стероидов, как описано выше, в случае серьезного заболевания или травмы.

Различные варианты гена CYP21A2 приводят к различной степени гиперандрогении, некоторые из которых могут быть настолько легкими, что могут даже не вызывать проблем у мужчин и могут не распознаваться до подросткового возраста или позже у женщин. Легкие эффекты андрогенов у молодых женщин могут включать гирсутизм , прыщи или ановуляцию (что, в свою очередь, может вызвать бесплодие ). Уровень тестостерона у этих женщин может быть слегка повышен или просто выше среднего. Несмотря на преобладающее мнение, что тестостерон и 5α-дигидротестостерон (ДГТ) являются основными андрогенами человека, это мнение применимо только к здоровым мужчинам. Хотя тестостерон традиционно использовался в качестве биомаркера гиперандрогении, он плохо коррелирует с клиническими измерениями избытка андрогенов. Хотя уровень тестостерона может казаться нормальным, игнорирование альтернативных путей выработки андрогенов может привести к диагностическим ошибкам, поскольку гиперандрогения может быть вызвана мощными андрогенами, такими как ДГТ, вырабатываемый «задним» путем, и 11-оксигенированные андрогены. Возможно, 11-кетотестостерон является основным андрогеном у женщин, поскольку он циркулирует на том же уровне, что и тестостерон, и может или не может снижается с возрастом, как и тестостерон. Хотя 11-кетдигидротестостерон (11KDHT) эквивалентен DHT, уровень циркулирующего 11KDHT ниже, чем DHT. В отличие от тестостерона и андростендиона, 11-оксигенированные андрогены не ароматизируются в эстрогены в организме человека.

Эти клинические особенности аналогичны синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), и при обследовании у небольшого процента женщин с СПКЯ обнаруживается ВГК с поздним началом. ВГН с поздним началом часто ошибочно принимают за СПКЯ.

ХАГ с поздним началом часто диагностируется в контексте оценки бесплодия у женщин. Диагноз ХАГ с поздним началом можно заподозрить по высокому уровню 17OHP, но в некоторых случаях он настолько мягкий, что повышение можно обнаружить только после стимуляции косинтропином . Лечение может включать комбинацию очень низких доз глюкокортикоидов для снижения выработки андрогенов надпочечниками и любого из различных агентов для блокирования эффектов андрогенов и/или индуцирования овуляции. Во время фолликулярной фазы менструального цикла прогестерон накапливается вместе с 17ОНР , который может истончать эндометрий и изменять цервикальную слизь аналогично действию прогестагенных контрацептивов, нарушает нормальный менструальный цикл, что может привести к олигоменорее или аменорее. и ухудшает проникновение сперматозоидов. Аномальное развитие эндометрия приводит к снижению рецептивности матки, что также способствует бесплодию. После попытки зачатия большинство женщин с поздней ВГК забеременеют в течение года, независимо от лечения или без него, но у них повышается риск выкидыша.

Первоначально ВАГ с поздним началом была описана в 1957 году французским биохимиком Жаком Декуром. но связь с легким дефицитом 21-гидроксилазы, называемая неклассической недостаточностью 21-гидроксилазы, которая характеризуется разнообразными гиперандрогенными симптомами, появляющимися в постнатальном периоде у мужчин и женщин, была впервые описана в 1979 году Марией Нью . С тех пор новички изучали способы снижения избытка андрогенов и обнаружили, что лечение дексаметазоном в дозе 0,25 мг перорально каждый вечер обращает вспять акне и нерегулярные менструации за 3 месяца, но для лечения гирсутизма требуется до 30 месяцев. Дексаметазон обладает глюкокортикоидной активностью и мощными свойствами подавления АКТГ в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе . Снижение уровня АКТГ приводит к снижению выработки всех стероидов, включая андрогены. Согласно Руководству по клинической практике 2018 года, лечение глюкокортикоидами не рекомендуется лицам без симптомов, однако, если симптомы избытка андрогенов достаточны, может быть назначено лечение дексаметазоном. Еще один вариант лечения – прием оральных контрацептивов.

Генетика

21-гидроксилаза CAH наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основная статья: 21-гидроксилаза

Ген CYP21A2 фермента P450c21 (также известного как 21-гидроксилаза ) находится в положении 6p21.3. среди генов HLA B и HLA DR, кодирующих основные локусы гистосовместимости человека ( HLA ). Ген , кодирующий белок CYP21A2, может сопровождаться одной или несколькими копиями нефункционального псевдогена CYP21A1P . множество аномальных аллелей CYP21A2 гомологичных Было зарегистрировано , большинство из которых возникают в результате рекомбинаций областей CYP21A2 и CYP21A1P . Дефицит 21-гидроксилазы может быть вызван макроделециями размером около 30 т.п.н., которые включают не только большую часть 5'-области гена CYP21A2 , но также весь ген C4B и 3'-области псевдогена CYP21A1P . Дупликации псевдогена CYP21A1P и гена C4B часто связаны с неклассической недостаточностью 21-гидроксилазы.

Из-за высокой степени гомологии между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P , а также сложности локуса исследование на молекулярном уровне затруднено.

Различия в остаточной активности ферментов различных аллелей объясняют различную степень тяжести заболевания. Наследование всех форм 21-гидроксилазы CAH аутосомно-рецессивное . за исключением некоторых вариантов, вызывающих легкие заболевания, таких как p.V281L, которые, по-видимому, оказывают доминирующее негативное влияние на ферментативную активность.

Лица, пораженные любыми формами заболевания, имеют два аномальных аллеля, и оба родителя обычно являются гетерозиготами (или носителями ). Когда оба родителя являются носителями аномального аллеля, у каждого ребенка есть 25%-ная вероятность заболеть этим заболеванием, 50%-ная вероятность быть носителем, как и родители, и 25%-ная вероятность иметь два нормальных гена.

можно Проверить гетерозиготность путем измерения повышения уровня 17OHP после стимуляции АКТГ .

более 200 вызывающих заболевания вариантов гена CYP21A2 , которые приводят к дефициту 21-гидроксилазы. На сегодняшний день идентифицировано У большинства пациентов по крайней мере два из этих вариантов представлены в виде компаунд-гетерозигот .

Существуют некоторые легкие варианты, вызывающие заболевания, которые, по-видимому, оказывают доминирующее негативное влияние на ферментативную активность, даже если они присутствуют в виде одиночных гетерозигот. Одним из примеров является точечная мутация в экзоне 7 CYP21A2 (p.V281L), которая обычно встречается в аллелях, связанных с LOCAH. Носители этой мутации сохраняют 20–50% активности 21-гидроксилазы. но подвергаются более высокому риску симптомов избытка андрогенов, чем носители тяжелых мутаций, и имели более высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего 17OHP, предполагая, что коэкспрессия мутантного белка V281L с ферментом дикого типа (здорового) приводила к очевидному доминирующему отрицательному влиянию на ферментативную активность.

Существует хорошая корреляция между генотипом и фенотипом. В результате генотипирование CYP21A2 имеет высокую диагностическую ценность. Однако генотипирование гена CYP21A2 подвержено ошибкам, особенно из-за близко расположенного и высоко гомологичного псевдогена CYP21A1P , а также сложных дупликаций, делеций и перестроек внутри хромосомы 6p21.3. Вот почему генотипирование CYP21A2 , интерпретация результатов и адекватное генетическое консультирование пациентов и их семей требуют глубокого понимания генетики CYP21A2 .

Псевдоген CYP21A1P гена сохраняет 98% идентичности экзонной последовательности функционального CYP21A2 . и высокая степень сходства последовательностей между ними указывает на то, что эти два гена развиваются в тандеме посредством межгенного обмена ДНК. Оба гена расположены на хромосоме 6 в главном комплексе гистосовместимости III (MHC класс III). близок к компонента 4 комплемента генам C4A и C4B , тенасцина X гену TNXB и STK19 . Класс III MHC — это наиболее насыщенная генами область человеческого генома, содержащая множество генов, функция или структура которых еще неизвестна.

Ген CYP21A2 расположен внутри кластера RCCX (аббревиатура, состоящая из названий генов RP (прежнее название серин/треониновой киназы 19 STK19 ), C4 , CYP21 и TNX ), Это самый сложный кластер генов в геноме человека. Число сегментов RCCX в хромосоме варьируется от одного до четырех . с распространенностью примерно 15% мономодулярных, 75% бимодулярных ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), и 10% для тримодуля в Европе. Квадримодульная структура блока RCCX встречается очень редко. В мономодульной структуре все гены являются функциональными, т.е. кодирующими белок , но если количество модулей равно двум или более, существует только одна копия каждого функционального гена, остальные являются некодирующими псевдогенами, за исключением гена C4 , который всегда имеет активные копии.

Из-за высокой степени гомологии между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21P1 затруднено , что иногда дает неточные или неубедительные результаты. и сложности локуса изучение гена CYP21A2 на молекулярном уровне Метод целевого длинного секвенирования направлен на повышение точности результатов. однако клиническое применение этого метода ограничено.

Загадочная . форма (CAH) относится к состоянию, при котором у человека генетически предопределен неклассический вариант CAH, но не наблюдается каких-либо очевидных симптомов Термин «загадочный» используется из-за отсутствия симптоматики у этих людей. У большинства мужчин и некоторых женщин с неклассической ВГКН клинические признаки или симптомы не проявляются. Однако точная распространенность бессимптомных лиц среди людей с генетически идентифицированной неклассической ВГКН в настоящее время неизвестна. Следовательно, также неясно, какая часть этой популяции представляет загадочную форму ВГКН.

Патофизиология

Стероидогенез . Дефицит 21-гидроксилазы (зеленая вертикальная полоса, видимая вверху в центре) приводит к накоплению прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона ; чрезмерное накопление этих стероидов приводит к их превращению в андрогены (внизу слева), тогда как выработка минералкортикоидов и глюкокортикоидов (вверху слева), включая кортизол , снижается.

Фермент P450c21, обычно называемый 21-гидроксилазой (21-OH), встроен в гладкую эндоплазматическую сеть клеток коры надпочечников . Он катализирует гидроксилирование 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) до 11-дезоксикортизола в глюкокортикоидном пути, который начинается с прегненолона и заканчивается кортизолом . Он также катализирует гидроксилирование прогестерона до 11-дезоксикортикостерона (DOC) в минералокортикоидном пути на пути от прегненолона к альдостерону .

Дефицитная активность этого фермента снижает эффективность синтеза кортизола с последующей гиперплазией коры надпочечников и повышением уровня АКТГ . АКТГ стимулирует поглощение холестерина и синтез прегненолона. Предшественники стероидов, включая прогестерон, 17α-гидроксипрегненолон и особенно 17OHP, накапливаются в коре надпочечников и в циркулирующей крови. Уровни 17OHP в крови могут превышать нормальную концентрацию в 10–1000 раз.

Поскольку активность 21-гидроксилазы не участвует в синтезе андрогенов , значительная часть больших количеств 17α-гидроксипрегненолона направляется на синтез ДГЭА , андростендиона и других андрогенов надпочечникового происхождения, начиная с третьего месяца внутриутробной жизни у обоих полов. .

Синтез альдостерона также зависит от активности 21-гидроксилазы. Хотя производство плода нарушается, это не вызывает никаких пренатальных последствий, поскольку плацентарная связь позволяет материнской крови « диализовать » плод и поддерживать как электролитный баланс, так и объем крови.

Диагностика

Поскольку ВГКН является аутосомно-рецессивным заболеванием, большинство детей с ВГКН рождаются у родителей, не знающих о риске и не имеющих семейного анамнеза. Вероятность рождения каждого ребенка с этим заболеванием составляет 25%.

Классификация

Это состояние можно разделить на «солетеряющую», «простую вирилизирующую» и «неклассическую» формы.

Тип	половых стероидов Эффекты	Другие эффекты
Тяжелый дефицит 21-гидроксилазы приводит к потере соли CAH	Наиболее частая причина неоднозначных гениталий вследствие пренатальной вирилизации генетически женских (XX) младенцев.	Опасная для жизни рвота и обезвоживание, возникающие в течение первых нескольких недель жизни. Уровни альдостерона и кортизола снижаются.
Умеренный дефицит 21-гидроксилазы называют простой вирилизирующей ВГК.	Обычно считается причиной вирилизации у детей препубертатного возраста.	Кортизол снижается, а альдостерон — нет.
Еще более легкие формы дефицита 21-гидроксилазы называют неклассической ВГКН.	Может вызывать андрогенные эффекты и бесплодие у подростков и взрослых женщин.	Кортизол слегка снижается в зависимости от генотипа. но альдостерон - нет.
Пациенты, у которых генетически выявлена ​​неклассическая ВГКН, но протекают бессимптомно.	Симптомов избытка андрогенов нет, уровень андрогенов в пределах нормы.	Ни альдостерон, ни кортизол не снижаются.

Типы, теряющие соль, и простые вирилизирующие типы иногда группируются как «классические».

Скрининг новорожденных

Условия, оправдывающие скрининг новорожденных на какое-либо заболевание, включают (1) простой тест с приемлемой чувствительностью и специфичностью , (2) тяжелые последствия, если не диагностировано на ранней стадии, (3) эффективное лечение в случае установления диагноза и (4) частота в популяции достаточно высока, чтобы оправдать затраты. В последнее десятилетие все больше штатов и стран проводят скрининг новорожденных на ВГКН, вызывающую солеотделение, из-за дефицита 21-гидроксилазы, который, если его не распознать, приводит к смерти в первый месяц жизни.

Форма ВГКН, связанная с потерей соли, встречается у 1 на 15 000 новорожденных и при отсутствии лечения потенциально приводит к летальному исходу в течение месяца. Замещение стероидов — простой и эффективный метод лечения. Однако сам скрининговый тест не идеален из-за низкой специфичности и высокого уровня ложноположительных результатов, а это означает, что тесты иногда дают неверные результаты, говорящие о наличии у ребенка ВГК, хотя на самом деле это не так. Это может заставить семью волноваться и тратить деньги на посещение больницы и дополнительные анализы, в которых нет необходимости. При скрининге новорожденных уровни 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) обычно измеряются по заранее установленному пороговому значению, которое зависит от метода измерения. Хотя уровень 17OHP легко измерить и он чувствителен (редко пропускают реальные случаи), тест имеет меньшую специфичность, что дает высокий уровень ложноположительных результатов. Программы скрининга в Соединенных Штатах сообщают, что 99% положительных результатов при обследовании младенца оказываются ложноположительными. Это более высокий уровень ложноположительных результатов, чем при скрининговых тестах на многие другие врожденные заболевания обмена веществ .

Измерение 17OHP с помощью ЖХ-МС/МС снижает уровень ложноположительных результатов при скрининге новорожденных по сравнению с измерением с помощью иммуноанализа. Предшественники стероидов 17OHP и их сульфатированные конъюгаты, которые присутствуют в первые два дня после рождения у здоровых младенцев и дольше у недоношенных новорожденных, в иммуноанализе дают перекрестную реакцию с 17OHP, давая ложно высокие уровни 17OHP.

При выявлении положительного результата ребенка необходимо направить к детскому эндокринологу для подтверждения или опровержения диагноза. Поскольку большинство детей с ХАГ, вызывающей солеотделение, становятся критически больными к 2-недельному возрасту, оценку необходимо проводить быстро, несмотря на высокий уровень ложноположительных результатов.

Уровни 17OHP , андростендиона и кортизола могут играть роль при скрининге.

Дополнительные маркеры

Хотя 17OHP со стимуляцией АКТГ или без нее является основным маркером дефицита 21-гидроксилазы, были предложены и другие маркеры с различной степенью признания:

• Уровень 21-дезоксикортизола повышается при дефиците 21-гидроксилазы. Однако он не повышен у недоношенных детей или при других формах врожденной гиперплазии надпочечников. В отличие от 17OHP, 21-дезоксикортизол не вырабатывается в гонадах и вырабатывается исключительно надпочечниками. Следовательно, 21-дезоксикортизол является более специфическим маркером дефицита 21-гидроксилазы, чем 17ОНР. Несмотря на это, измерение 21-дезоксикортизола обычно не проводилось в лабораториях до 2019 года. Тем не менее, 21-дезоксикортизол может быть ключевым маркером дефицита 21-гидроксилазы при скрининге новорожденных.
• 21-дезоксикортикостерон , также известный как 11β-гидроксипрогестерон (11β-OHP), был предложен в качестве маркера в 1987 году. Исследование 2017 года показало, что у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы концентрация 11β-ОНР в сыворотке крови колеблется от 0,012 до 3,37 нг/мл, тогда как в контрольной группе она была ниже предела обнаружения 0,012 нг/мл. Этот маркер не получил признания из-за того, что тест на уровень этого стероида обычно не предлагается диагностическими лабораториями.
• Уровни прогестерона выше у субъектов с ВГК. В результате исследования установлено, что концентрация прогестерона в сыворотке крови у мальчиков (от 10 дней до 18 лет) с дефицитом 21-гидроксилазы достигает уровня до 10,14 нг/мл, т.е. соответствует лютеиновым показателям у женщин, тогда как в контрольной группе мальчиков средний уровень составляет 0,07. нг/мл (0,22 нмоль/л) со значениями в диапазоне от 0,05 до 0,40 нг/мл. Авторы исследования предлагают использовать прогестерон в качестве дополнительного маркера дефицита 21-гидроксилазы. Исследование показывает, что уровни прогестерона у женщин с ВГКН и без ВГКН такие же, как у мужчин с ВГКН и без ВГКН соответственно – именно это состояние влияет на уровень прогестерона, а не пол, но для женщин между менархом и менопаузой прогестерон должен чтобы иметь диагностическую ценность, необходимо измерять на 3–5-й день цикла – то же самое условие применимо и для 17OHP. Специфичность прогестерона как маркера дефицита 21-гидроксилазы, в отличие от дефицита других ферментов, участвующих в стероидных путях, до сих пор недостаточно изучена.
• Кортизол является одним из двух основных конечных продуктов 21-гидроксилазы, и дефицит этого фермента может привести к определенной степени дефицита кортизола. Уровни кортизола в среднем ниже у пациентов с ВГК. однако в более легких случаях уровень кортизола может быть нормальным, но это еще недостаточно изучено. Измерение кортизола с помощью иммуноанализа склонно к перекрестной реактивности с различными веществами, включая 21-дезоксикортизол , уровень которого повышается из-за дефицита 21-гидроксилазы, что приводит к ложно высоким уровням кортизола, тогда как истинный уровень кортизола на самом деле низкий. Селективность, обеспечиваемая жидкостной хроматографией и тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), в значительной степени преодолевает эти ограничения. В результате использование ЖХ-МС/МС вместо иммуноанализа при измерении кортизола направлено на обеспечение большей специфичности.
• 11-Дезоксикортизол является прямым продуктом 17α-гидроксипрогестерона, реакция которого катализирует 21-гидроксилаза, и промежуточным продуктом на пути кортизола. Снижение активности 21-гидроксилазы приводит к снижению уровня 11-дезоксикортизола, но не все лаборатории указывают минимальное эталонное значение, поскольку он в основном используется в качестве биомаркера дефицита 11β-гидроксилазы , при котором уровни 11-дезоксикортизола резко повышаются, поэтому лаборатории могут указывайте только максимальное опорное значение.

Уход

Пренатальное лечение

В Руководстве по клинической практике рекомендуется, чтобы врачи продолжали рассматривать пренатальную терапию как экспериментальную.

Поскольку период, в течение которого гениталии плода могут стать вирилизованными, начинается примерно через 6 недель после зачатия, пренатальное лечение, чтобы избежать вирилизации, должно быть начато через 6–7 недель.

Применение дексаметазона в пренатальном лечении

Надпочечники плодов женского пола с ХАГ начинают вырабатывать избыток андрогенов. к 9-й неделе беременности. Наиболее важные аспекты вирилизации (закрытие мочеполовой системы и фаллической уретры) происходят между 8 и 12 неделями. Теоретически, если бы достаточное количество глюкокортикоидов к 9-й неделе плода можно было обеспечить для снижения биосинтеза андрогенов надпочечниками, можно было бы предотвратить вирилизацию и избежать сложного решения о сроках операции .

Задача предотвращения тяжелой вирилизации девочек двоякая: выявление ВГКН в начале беременности и доставка эффективного количества глюкокортикоидов плоду без причинения вреда матери.

Первая проблема еще не полностью решена, но было показано, что если дексаметазон , его достаточное количество может проникнуть через плаценту и подавить функцию надпочечников плода. беременная женщина принимает

В настоящее время не существует программы скрининга риска в семьях, в которых еще не родился ребенок с ВГКН. Для семей, желающих избежать вирилизации второго ребенка, текущая стратегия состоит в том, чтобы начать прием дексаметазона, как только беременность будет подтверждена, даже несмотря на то, что на этом этапе вероятность рождения девочки с ВГКН составляет всего 12,5%. Мать принимает дексаметазон каждый день до тех пор, пока не будет безопасно установлено, вынашивает ли она больную девочку.

Является ли плод пораженной девочкой, можно определить с помощью биопсии ворсин хориона на 9–11 неделе беременности или с помощью амниоцентеза на 15–18 неделе беременности. В каждом случае пол плода можно определить быстро, и если плод мужского пола, прием дексаметазона можно отменить. Если женщина, ДНК плода анализируется, чтобы определить, является ли она носителем одного из известных аномальных аллелей гена CYP21 . В этом случае прием дексаметазона продолжают до конца беременности в дозе около 1 мг в день.

Большинство матерей, которые следовали этому плану лечения, испытали, по крайней мере, легкий кушингоидный эффект от глюкокортикоида, но родили дочерей, гениталии которых гораздо менее вирилизованы.

Дексаметазон используется не по назначению в качестве раннего пренатального лечения симптомов ВГК у плодов женского пола, но он не лечит основное врожденное заболевание. Шведское клиническое исследование 2007 года показало, что лечение может вызвать когнитивные и поведенческие дефекты, но небольшое количество испытуемых означает, что исследование нельзя считать окончательным. Американское исследование 2012 года не выявило отрицательных краткосрочных результатов, но выявило «снижение когнитивных процессов у девочек и женщин с ХАГ, длительно подвергавшихся воздействию дексаметазона». Назначение пренатального дексаметазона было предметом споров по вопросам информированного согласия , а также потому, что лечение должно предшествовать клиническому диагнозу ВГК у плода женского пола. особенно потому, что внутриутробно дексаметазон может вызвать метаболические проблемы, которые проявляются только в более позднем возрасте; Шведские клиники прекратили набор участников для исследований в 2010 году.

Лечение также вызвало обеспокоенность в сообществах ЛГБТ и биоэтики после публикации эссе, опубликованного на форуме Центра Гастингса , и исследования в журнале Bioethical Inquiry, которое показало, что пренатальное лечение плодов женского пола было предложено для предотвращения таких плодов. от того, чтобы стать лесбиянками после рождения, может повысить вероятность того, что они будут заниматься «традиционно» женским поведением и карьерой, а также будут более заинтересованы в рождении и воспитании детей. Ссылаясь на известную попытку мужчины, использовавшего свои знания об эффекте братского порядка рождения , чтобы избежать рождения сына -гомосексуалиста с помощью суррогатной матери , эссеисты (профессор Элис Дрегер из Медицинской школы Фейнберга Северо-Западного университета, профессор Эллен Федер из Американского университета и адвокат Энн Тамар-Мэттис ) предполагают, что пренатальное лечение дексаметазоном представляет собой первую известную попытку использовать внутриутробные протоколы для снижения заболеваемости гомосексуальностью и бисексуальностью у людей. Исследования по использованию пренатальной гормональной терапии для предотвращения гомосексуализма начались в начале 1990-х годов или раньше.

Поскольку ВГК является рецессивным геном, и мать, и отец должны быть рецессивными носителями ВГК, чтобы ребенок имел ВГК. Благодаря достижениям современной медицины пары с рецессивными генами ВГК имеют возможность предотвратить ВГК у своего потомства с помощью преимплантационной генетической диагностики (ПГД). При ПГД яйцеклетка оплодотворяется вне тела женщины в чашке Петри (ЭКО). На 3-й день, когда эмбрион развился от одной клетки до примерно 4-6 клеток , одну из этих клеток удаляют из эмбриона, не причиняя ему вреда. Эмбрион продолжает расти до 5-го дня, после чего его либо замораживают, либо имплантируют матери. Тем временем удаленную клетку анализируют, чтобы определить, есть ли у эмбриона ВГК. Если установлено, что эмбрион имеет ВГКН, родители могут принять решение о том, хотят ли они имплантировать его матери или нет.

Метаанализ исследований, подтверждающих использование дексаметазона у плодов с риском ВГКН, показал, что «менее половины одного процента опубликованных «исследований» этого вмешательства были расценены как достаточно высокого качества, чтобы предоставить значимые данные для мета-анализа. Даже эти четыре исследования были низкого качества... настолько небрежными, что нарушали профессиональные стандарты медицинской этики». и «не было данных о долгосрочном наблюдении за физическими и метаболическими последствиями у детей, подвергшихся воздействию дексаметазона».

Долгосрочное ведение ВГКН

Ведение младенцев и детей с ВГК сложное и требует длительного лечения в детской эндокринологической клинике . После подтверждения диагноза и предотвращения или устранения любого кризиса, связанного с потерей соли, основные проблемы управления включают в себя:

1. Начало и мониторинг заместительной гормональной терапии
2. Освещение стресса, предотвращение кризисов, обучение родителей
3. Реконструктивная хирургия
4. Оптимизация роста
5. Оптимизация подавления андрогенов и фертильности у женщин с ВГКН

Лечение взрослых с ВГКН должно учитывать побочные эффекты длительного воздействия глюкокортикоидов, такие как сердечно-сосудистые заболевания.

Замена гормонов

Основными целями заместительной гормональной терапии являются защита от надпочечниковой недостаточности и подавление чрезмерной выработки андрогенов надпочечниками .

Глюкокортикоиды назначаются всем детям и взрослым со всеми формами ХАГ, кроме самых легких и последних. Глюкокортикоиды обеспечивают надежную замену кортизола , тем самым снижая уровень АКТГ . Снижение уровня АКТГ также снижает стимулы для продолжения гиперплазии и перепроизводства андрогенов. Другими словами, заместительная терапия глюкокортикоидами является основным методом снижения чрезмерного производства андрогенов надпочечниками у обоих полов. Для терапевтического применения доступен ряд глюкокортикоидов. Гидрокортизон или жидкий преднизолон предпочтительнее в младенчестве и детстве, а преднизолон или дексаметазон часто более удобны для взрослых.

Дозу глюкокортикоидов обычно начинают с нижней границы физиологической замены (6–12 мг/м2). ² ) но корректируется на протяжении всего детства, чтобы предотвратить как подавление роста из-за слишком большого количества глюкокортикоидов, так и выход андрогенов из-за слишком малого количества. сывороточные уровни 17OHP , тестостерона , андростендиона Для получения дополнительной информации отслеживают и других стероидов надпочечников, но они не могут быть полностью нормализованы даже при оптимальном лечении. Поскольку необходим регулярный мониторинг, пациентов можно контролировать неинвазивно путем измерения 17OHP и андростендиона в слюне. ( см . «Глюкокортикоиды Подробнее по этой теме ». ) Однако используемые в настоящее время методы терапии глюкокортикоидами могут привести к нефизиологическим дозам, которые, помимо проблем, вызванных чрезмерным воздействием андрогенов, могут нанести вред здоровью. Различные клинические результаты, помимо стероидов, требуют регулярного контроля. Негативные последствия в первую очередь являются результатом нефизиологической замены глюкокортикоидов. Во время болезни, физического или умственного стресса потребность в кортизоле может увеличиваться, что иногда приводит к кризу надпочечников. Поскольку современные схемы терапии глюкокортикоидами не способны воспроизводить физиологический циркадный ритм, а глюкокортикоиды часто назначают в более высоких дозах для лечения избытка андрогенов, долгосрочные последствия терапии, такие как снижение плотности костной ткани и повышенный профиль кардиометаболического риска, следует решить; следует принимать во внимание другие последствия ВГК, такие как ухудшение качества жизни и ухудшение психического здоровья; периодические оценки и наблюдение за пациентами должны проводиться в специализированных центрах для раннего выявления и лечения потенциальных осложнений. В настоящее время проводятся клинические исследования, чтобы найти способы лучше имитировать нормальный циркадный ритм секреции кортизола и снизить общую дозу глюкокортикоидов.

Минералокортикоиды заменяют всем детям с солевой потерей и большинству пациентов с повышенным уровнем ренина . Флудрокортизон является единственным фармацевтически доступным минералокортикоидом и обычно применяется в дозах от 0,05 до 2 мг в день. электролитов , ренина и артериального давления . Для оптимизации дозы контролируют уровень

Освещение стресса, предотвращение кризисов, обучение родителей

Даже после постановки диагноза и начала лечения небольшой процент детей и взрослых с ХАГ в младенческом или детском возрасте умирают от надпочечникового криза. Смерти от этого можно полностью избежать, если ребенок и семья понимают, что ежедневный прием глюкокортикоидов не может быть прерван болезнью. Когда человек здоров, пропуск дозы или даже нескольких доз может не вызвать немедленных симптомов. Однако потребность в глюкокортикоидах увеличивается во время болезни и стресса, а пропущенные дозы во время таких заболеваний, как грипп или вирусный гастроэнтерит, могут в течение нескольких часов привести к снижению артериального давления, шоку и смерти.

Чтобы предотвратить это, всех лиц, принимающих заместительные глюкокортикоиды, учат увеличивать их дозы в случае болезни, хирургического вмешательства, тяжелой травмы или сильного истощения. Что еще более важно, их учат, что рвота требует инъекции гидрокортизона (например, СолуКортефа) или другого глюкокортикоида в течение нескольких часов. Эта рекомендация касается как детей, так и взрослых. Поскольку маленькие дети более подвержены рвотным заболеваниям, чем взрослые, детские эндокринологи обычно учат родителей делать инъекции гидрокортизона.

В качестве дополнительной меры предосторожности лицам с надпочечниковой недостаточностью рекомендуется носить медицинскую идентификационную бирку или иметь при себе карточку-бумажник, чтобы предупредить тех, кто может оказывать неотложную медицинскую помощь, о срочной необходимости в глюкокортикоидах.

Реконструктивная хирургия

Никогда не следует рассматривать хирургическое вмешательство для младенцев генетически мужского пола (XY), поскольку избыток андрогенов не приводит к анатомическим аномалиям. Однако хирургическое вмешательство у младенцев с тяжелой вирилизацией ХХ часто проводится и стало предметом дискуссий .

Хирургическая реконструкция аномальных гениталий предлагается родителям сильно вирилизированных девочек с ВГКН с первой половины 20 века. Цели хирургического вмешательства обычно заключались в сочетании следующих мер:

1. Чтобы наружные половые органы выглядели скорее женскими, чем мужскими;
2. Чтобы дать возможность этим девочкам участвовать в нормальных половых отношениях , когда они вырастут;
3. Чтобы улучшить их шансы на фертильность;
4. Для снижения частоты инфекций мочевыводящих путей.

В 1950-х и 1960-х годах хирургическое вмешательство часто включало клиторэктомию (удаление большей части клитора) — операцию, которая также уменьшала чувствительность гениталий. В 1970-х годах были разработаны новые оперативные методы сохранения иннервации и функции клитора. Однако ряд ретроспективных исследований, проведенных за последнее десятилетие, показывают, что (1) сексуальное удовольствие снижается у многих женщин даже после нервосберегающих процедур, и (2) женщины с ВГКН, не перенесшие операцию, также имеют значительный уровень сексуальной дисфункции. . ( см . в разделе «Интерсекс-хирургия» Обзор процедур и потенциальных осложнений , а также «Историю интерсекс-хирургии» для более полного обсуждения разногласий. ) Многие защитники интересов пациентов и хирурги выступают за отсрочку операции до подросткового возраста или позже, в то время как некоторые хирурги продолжают утверждать, что хирургия младенцев имеет преимущества.

Оптимизация роста CAH

Неясно, какая концентрация андрогенов надпочечников лучше всего подходит для нормального роста, полового созревания и здоровья костей.

Одним из сложных аспектов долгосрочного лечения является оптимизация роста, чтобы ребенок с ВГК достиг своего потенциала роста, поскольку как недостаточное, так и чрезмерное лечение могут замедлить рост или оставшееся время для роста. Хотя глюкокортикоиды необходимы для здоровья, их дозировка всегда является приблизительным. Даже в слегка чрезмерных количествах глюкокортикоиды замедляют рост. С другой стороны, андрогены надпочечников легко превращаются в эстрадиол , который ускоряет созревание костей и может привести к раннему закрытию эпифизов . Эту узкую цель оптимальной дозы еще труднее достичь из-за несовершенного воспроизведения нормальных суточных уровней кортизола в плазме, вырабатываемых 2 или 3 пероральными дозами гидрокортизона. Как следствие, при традиционном ведении сообщалось о средней потере роста примерно на 4 дюйма (10 см).

Традиционно детские эндокринологи пытались оптимизировать рост, измеряя ребенка каждые несколько месяцев, чтобы оценить текущие темпы роста, проверяя костный возраст каждый год или два, периодически измеряя уровни 17OHP и тестостерона как индикаторы подавления надпочечников и используя гидрокортизон. длительного действия для замены глюкокортикоидов, а не преднизолона или дексаметазона .

Проблема роста еще более усугубляется при простых вирилизирующих формах ВГК, которые выявляются при преждевременном появлении волос на лобке в детстве, поскольку костный возраст часто опережает возраст постановки диагноза на несколько лет. Хотя мальчик (или девочка) с простой вирилизирующей ВГК на этом этапе выше своих сверстников, ему остается гораздо меньше лет для роста, и он может превратиться из очень высокого 7-летнего ребенка в 62-дюймового 13-летнего ребенка. -старый, завершивший рост. Даже при подавлении надпочечников у многих из этих детей уже будет центральное преждевременное половое созревание , вызванное длительным воздействием на гипоталамус надпочечниковых андрогенов и эстрогенов. Если это уже началось, может быть полезно подавить половое созревание с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, таких как лейпролид, чтобы замедлить продолжающееся созревание костей.

В последние годы были исследованы и начинают использоваться некоторые новые подходы к оптимизации роста. Уменьшить воздействие андрогенов на организм можно, блокируя рецепторы антиандрогеном, например флутамидом , и уменьшая превращение тестостерона в эстрадиол. Это преобразование опосредуется ароматазой и может ингибироваться блокаторами ароматазы, такими как тестолактон . Блокирование эффектов и превращений эстрогенов позволит использовать более низкие дозы глюкокортикоидов с меньшим риском ускорения созревания костей. Другие предложенные вмешательства включали двустороннюю адреналэктомию для удаления источников андрогенов или лечение гормоном роста для ускорения роста.

Предотвращение гиперандрогении и оптимизация фертильности

По мере прекращения роста ведение девочек с ВГК меняет фокус на оптимизацию репродуктивной функции. Как избыток андрогенов надпочечников, так и чрезмерное лечение глюкокортикоидами могут нарушить овуляцию , что приведет к нерегулярности менструаций или аменорее , а также к бесплодию . Постоянный мониторинг гормонального баланса и тщательная коррекция дозы глюкокортикоидов обычно могут восстановить фертильность, но в целом женщины с ВГК имеют более низкий уровень фертильности, чем сопоставимая популяция.

Классическая ВГКН мало влияет на мужскую фертильность, если взрослый человек полностью не прекращает прием глюкокортикоидов на длительное время, и в этом случае избыток андрогенов надпочечников может снизить выработку яичек, а также сперматогенез. Что касается неклассической ВГКН, терапия глюкокортикоидами обычно не требуется для лечения на протяжении всей жизни. Однако в некоторых случаях это лечение может потребоваться для решения проблем с фертильностью, таких как олигоменорея, аменорея или трудности с зачатием. Около 90% женщин с неклассической ВГК остаются невыявленными. После попытки зачатия примерно 83% женщин с неклассической ВГКН успешно достигают беременности в течение одного года, независимо от того, получают они терапию глюкокортикоидами или нет, но терапия снижает риск выкидыша.

Психосексуальное развитие и проблемы

Почти все млекопитающие демонстрируют пол-диморфное репродуктивное и половое поведение (например, лордоз и крепление у грызунов ). Многие исследования показали, что пренатальные и ранние постнатальные андрогены играют роль в дифференцировке мозга большинства млекопитающих. Экспериментальные манипуляции с уровнями андрогенов внутриутробно или вскоре после рождения могут изменить репродуктивное поведение взрослых.

Девочки и женщины с ВГК составляют большинство генетических женщин с нормальными внутренними репродуктивными гормонами, которые подвергались воздействию мужских уровней андрогенов на протяжении всей внутриутробной жизни. Более легкие степени продолжающегося воздействия андрогенов продолжаются в детстве и подростковом возрасте вследствие несовершенства современного лечения ВГК глюкокортикоидами. Психосексуальное развитие этих девочек и женщин было проанализировано как свидетельство роли андрогенов в половодиморфном поведении человека.

По сравнению с незатронутыми лицами у пациентов с классической ВГКН чаще наблюдаются тревожные расстройства, депрессивные расстройства, злоупотребление алкоголем, расстройства личности и суицидальные тенденции у мужчин, тогда как женщины более склонны к расстройствам адаптации. По сравнению с населением в целом, люди с ХАГ имеют более высокую распространенность злоупотребления психоактивными веществами и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Это особенно наблюдается у женщин с наиболее тяжелым нулевым генотипом и мужчин, которым диагноз поставлен после неонатального периода.

Сообщалось, что девочки с ВГКН проводят больше времени с «нетипичными для секса» игрушками и «грубыми» играми, чем сестры, не затронутые этим заболеванием. Эти различия сохраняются и в подростковом возрасте, что выражается в социальном поведении, досуге и карьерных интересах. Интерес к детям и материнству значительно ниже по большинству показателей. Избегание романтических отношений часто встречается у женщин и мужчин с классической ВГК.

Гендерная идентичность девочек и женщин с ВГК чаще всего является женской. Сексуальная ориентация более смешанная, хотя большинство из них гетеросексуальны. В одном исследовании 27% женщин с ВГКН были признаны бисексуальными по своей ориентации.

Опрос, проведенный в 2020 году среди 57 женщин с ВГКН на протяжении всей жизни и 132 родителей женщин с ВГКН в Соединенных Штатах, показал, что большинство участников не считают женщин с ВГКН интерсексуальными и выступают против юридического определения интерсексуальных женщин с ВГКН.

Когнитивные эффекты менее очевидны. Изменение воздействия андрогенов на плод и после рождения, а также терапия глюкокортикоидами влияют на развитие и функцию мозга. По сравнению со здоровыми девочками, женщины с классической ВГК имеют более агрессивное поведение, но обладают лучшими способностями к пространственной навигации, а паттерны активации миндалевидного тела различаются у пораженных и здоровых девочек. Глюкокортикоидная терапия при ХАГ ухудшает рабочую память и вызывает изменения в мозге, включая гиперинтенсивность белого вещества, что позволяет предположить снижение структурной целостности белого вещества. Когнитивные нарушения, если они наблюдались, иногда объяснялись гипогликемией и электролитным дисбалансом при первоначальном обращении. Популяционное когортное исследование 2023 года, в котором приняли участие 714 пациентов с классической ВГК и 71 400 субъектов из контрольной группы, прогнозирует, что у пациентов с ВГКН наблюдается повышенная распространенность травм и несчастных случаев, особенно у женщин, но причина неизвестна.

Повышенная распространенность депрессивных и тревожных расстройств, а также назначение практикующими врачами антидепрессантов среди молодежи с ХАГ по сравнению с населением в целом указывает на потенциальную необходимость скрининга симптомов депрессии и тревоги в этой конкретной популяции.

Учитывая, что у людей с ВГКН наблюдается более высокая частота и тяжесть поведенческих симптомов, и что проявление этих поведенческих проблем можно объяснить чрезмерным воздействием эндогенных андрогенов и побочными эффектами терапии глюкукортикоидами, акцент следует делать на ранней оптимизации лечения ВГК, чтобы смягчить возможные психологические последствия.

Прогноз

Исходы и прогноз ВГКН (врожденной гиперплазии надпочечников) могут варьироваться в зависимости от нескольких факторов, таких как конкретный тип ВГКН, ее тяжесть, раннее выявление и правильное лечение. При соответствующей медицинской помощи и постоянном лечении люди с ВГКН могут вести здоровый образ жизни. Последовательный мониторинг и соблюдение режима лечения имеют решающее значение для достижения оптимальных результатов.

У детей с ВГКН часто наблюдается увеличение роста в раннем детстве, но их окончательный взрослый рост обычно оказывается ниже ожидаемого. Этому результату способствуют ускоренный костный возраст и раннее слияние пластинок роста из-за избытка андрогенов. Кроме того, лечение ВГКГ глюкокортикоидами может повлиять на рост и привести к снижению конечного роста. Экспериментальное лечение с использованием гормона роста и аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона показало некоторый успех в увеличении среднего прироста роста примерно на 7,3 см. Большинство детей с ВГКН имеют нормальное нейропсихологическое развитие, хотя могут быть различия в гендерной игровой активности, на которую влияет пренатальное воздействие половых стероидов.

Хотя плотность костной ткани у большинства пациентов обычно нормальная, метаболические нарушения, такие как ожирение, резистентность к инсулину, дислипидемия (аномальный уровень липидов в крови) и синдром поликистозных яичников, более распространены либо из-за самого заболевания, либо из-за длительного лечения глюкокортикоидами.

Фертильность возможна как у мужчин, так и у женщин с ВГКН, но может быть снижена из-за множества факторов, включающих биологию, психологию, социальные влияния и сексуальные аспекты.

Лечение ВГК требует сотрудничества между специалистами разных узких специальностей, учитывая сложную природу осложнений заболевания и долгосрочные последствия.

Заболеваемость и варианты

Согласно большинству исследований, глобальная заболеваемость классическими формами колеблется примерно от 1:14 000 до 1:18 000 рождений, основываясь на программах скрининга новорожденных и национальных регистрах случаев, но эта ситуация чаще встречается в небольших генетически изолированных популяциях с небольшими генофондами. У 10% больных с классическими формами ХАГ имеется синдром ХАГ-Х , который характеризуется наличием признаков ХАГ наряду с признаками, указывающими на синдром Элерса-Данлоса гипермобильного типа . Это состояние возникает в результате последовательной делеции генов, которая влияет как на гены CYP21A2 , так и на TNXB .

Частота неклассических форм ВГН составляет от 1:200 до 1:1000 по разным оценкам, а также выше в группах людей с высокой частотой браков между родственниками - до 1:50. Неклассическая ВГК может быть выявлена ​​случайно при обследовании олигоменореи , аменореи и бесплодия у женщин. Однако значительная часть, примерно 90%, женщин с неклассической ВГКН остается невыявленной. Что касается мужчин с неклассической ВГКН, то их бессимптомный характер обычно приводит к гиподиагностике.

История

В 19 веке были зарегистрированы случаи ВГК, что привело к пониманию того, что надпочечники влияют на сексуальные фенотипы, а также загадочным образом необходимы для выживания.

В 1865 году CAH в его форме, не приводящей к потере соли, был впервые подробно описан неаполитанским патологом Луиджи Де Креккьо. Однако за прошедшие годы были достигнуты значительные успехи в понимании и лечении этого заболевания.

В начале 20 века было выделено множество стероидов надпочечников, а биоанализы в конечном итоге выявили глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены.

В 1950 году Уилкинс, Бартер и Олбрайт произвели революцию в клинической эндокринологии, применив кортизон для лечения ВГКН, и открыли продуктивную эру педиатрических исследований надпочечников. Благодаря тщательным клиническим исследованиям Уилкинс разработал современные методы лечения ВГК.

В 1957 году Альфред Бонджованни заметил дефект 21-гидроксилирования при ВГК, за которым следовали дефекты 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и 11β-гидроксилазы.

Ферменты P450 были описаны с 1962 по 1964 год, и 21-гидроксилирование было первой выявленной активностью P450.

В последней четверти 20-го века среди известных ученых, которые внесли свой вклад в развитие знаний о ВГК, были Ганс Селье, который изучал реакции на стресс и функцию надпочечников, а также Мария Нью , которая провела обширное исследование вариантов пренатального лечения ВГК.

С 1984 по 2004 год методы молекулярной генетики применялись для выяснения генетических и биохимических основ ВГК.

Общество и культура

Понимание обществом ВГКН может сильно различаться, что приводит к различному восприятию и отношению к людям с этим заболеванием. Недостаточная осведомленность или неправильные представления о ВГК могут способствовать стигме или дискриминации.

Дискуссии вокруг интерсекс -состояний развивались с течением времени по мере развития общественного понимания. Существует мнение, что классическая ВГК является интерсексуальным заболеванием. Однако в отношении неклассического ВГК ведутся споры о том, можно ли считать его интерсекс-состоянием. Энн Фаусто-Стерлинг , американский сексолог, в книге 2000 года «Сексинг тела» пришла к выводу, что люди с интерсексуальными расстройствами составляют 1,7% от общей численности населения. Эту оценку приводят ряд известных организаций по защите интересов интерсексуалов. из этих интерсексуалов 88% страдают неклассической ВГК. По данным Фаусто-Стерлинга, Леонард Сакс , американский психолог и семейный врач, раскритиковал эти цифры в обзоре, опубликованном в 2002 году в « Журнале сексуальных исследований» , заявив, что с точки зрения врача неклассическая ВГК не является интерсекс-состоянием. Включение неклассического ВГК в оценки распространенности интерсексуалов было процитировано Джоэлом Бестом , профессором социологии и уголовного правосудия, в книге 2013 года «Обнаружение статистики: практическое руководство по выявлению сомнительных данных» как пример вводящей в заблуждение статистической практики.

Различные культурные контексты могут формировать взгляды на гендерную идентичность , сексуальность и медицинские вмешательства при интерсекс-состояниях. Лица с видимыми различиями или уникальными потребностями в отношении здоровья, связанными с ВГКН, могут столкнуться с социальной стигматизацией из-за недостаточной осведомленности, предубеждений или предвзятых представлений об интерсексуальности.

См. Также: § Проблемы и споры о назначении пола.

Активисты, такие как Хида Вилориа , родившаяся с формой ВГКН, выступают за сострадательную заботу о людях, рожденных интерсексуалами.

Направления исследований

Основная статья: Генная терапия

Генная терапия — это экспериментальный терапевтический подход, целью которого является исправление основного генетического дефекта, ответственного за определенное состояние. В контексте ХАГ, вызванной мутациями гена CYP21A2, генозаместительная терапия включает введение функциональной копии этого гена в клетки, где этот ген экспрессируется. Цель состоит в том, чтобы нормализовать выработку 21-гидроксилазы, фермента, кодируемого CYP21A2. Предоставление рабочей копии этого гена может улучшить синтез гормонов надпочечников и впоследствии нормализовать выработку кортизола и альдостерона.

В настоящее время генно-заместительная терапия ВГН все еще находится на ранней стадии исследований и разработок. В настоящее время изучаются различные подходы, в том числе использование вирусных векторов, несущих здоровую копию гена CYP21A2, для доставки ее в клетки-мишени. Другой подход основан на использовании эмбриональных стволовых клеток человека (чЭСК) или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) для создания клеток, продуцирующих стероиды, которые потенциально могут заменить или дополнить дисфункциональную ткань надпочечников у людей с ХАГ. Однако остается неясным, как можно протестировать новые подходы, поскольку пока нет даже экспериментальных моделей этого заболевания для генной терапии.

См. также

• Врожденные нарушения метаболизма стероидов
• Врожденная гиперплазия надпочечников
• Надпочечниковая недостаточность
• Нарушения полового развития
• Интерсексуальность , псевдогермафродитизм и неоднозначные гениталии.
• 21-гидроксилаза

Ссылки

• В эту статью включен текст , доступный по лицензии CC BY-SA 4.0 .

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о врожденной гиперплазии надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы
• Запись OMIM о врожденной гиперплазии надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы