Общий синтез холестерина
Полный синтез холестерина в химии описывает полный синтез сложной биомолекулы холестерина и считается большим научным достижением. [1] Исследовательская группа Роберта Робинсона с Джоном Корнфортом ( Оксфордский университет ) опубликовала свой синтез в 1951 году. [2] и Роберта Бернса Вудворда с Францем Сондхаймером ( Гарвардский университет ) в 1952 году. [3] Обе группы боролись за первую публикацию с 1950 года: Робинсон начал в 1932 году, а Вудворд - в 1949 году. По словам историка Грега Малхейрн, усилиям Робинсона препятствовал его стиль руководства на микроуровне, а усилиям Вудворда во многом способствовали его хорошие отношения с химической промышленностью. . Примерно в 1949 году стероиды, такие как кортизон, производились из природных ресурсов, но были дорогими. Химические компании Merck & Co. и Monsanto увидели коммерческие возможности синтеза стероидов и не только финансировали Вудворда, но и предоставили ему большие количества определенных химических промежуточных продуктов с пилотных заводов. Упорная работа также помогла усилиям Вудворда: одно из промежуточных соединений было названо Кристмастероном, поскольку оно было синтезировано Сондхаймером на Рождество 1950 года.
Были разработаны и другие схемы холестерина: рацемический холестерин был синтезирован в 1966 году У.С. Джонсоном, [4] об энантиомере природного холестерина сообщили в 1996 году Рыхновский и Микус, [5] в 2002 году Цзян и Кови [6] и снова в 2008 году Рыхновский и Белани. [7]
Молекула
[ редактировать ]Холестерин представляет собой тетрациклический спирт и разновидность стерина . К стероловому каркасу со спиртовой группой в положении 3 добавлены 2 метильные группы в положениях углерода 10 и 13 и 2-изооктильная группа в положении 17. Молекула ненасыщена в положении 5,6 алкеновой группой . Общее количество стереоцентров — 8. Неприродная молекула холестерина, которая также была синтезирована, называется энт-холестерином . 
Синтез Робинсона
[ редактировать ]Синтез Робинсона является примером так называемого релейного синтеза. Поскольку многие химические промежуточные соединения (все стероиды) уже были известны и доступны из природных ресурсов, все, что было необходимо для формального синтеза, — это доказательство того, что эти промежуточные соединения могут быть связаны друг с другом посредством химического синтеза. Отправной точкой для синтеза Робинсона стал 1,6-дигидроксинафталин 1 , который примерно за 20 стадий превратился в уже известный тогда андростерон 4 . Ружицка уже продемонстрировал в 1938 году, что андростерон может превращаться в андростендион- 5. [8] и Робинсон продемонстрировал его превращение в дегидроэпиандростерон 6 (обратите внимание на эпимеризованную гидроксильную группу), также уже известное соединение. [9] Превращение 6 в прегненолон 7 , а затем в аллопрегнанолон 8 позволило добавить хвостовую группу в виде ацетата в 9 и затем преобразовать в холестанол 10 .
Превращение холестанола в холестерин уже было продемонстрировано путем окисления кетона, бромирования до бромкетона и элиминирования до енона .
Превращение холестенона в холестерин по методу Добена и Истэма (1950). [10] состоял из восстановления ацетата енола ( алюминийгидрида лития ) и фракционирования дигитонином для выделения правильного изомера.
Синтез Вудворда
[ редактировать ]Отправной точкой для синтеза Вудворда стал гидрохинон 1 , который был превращен в цис-бицикл 2 в реакции Дильса-Альдера с бутадиеном . Превращение в желаемый транс-изомер 5 осуществляли синтезом енолята натрия 4 ( бензол , гидрид натрия ) с последующим подкислением. Восстановление ( литийалюминийгидрид ) затем давало диол 6 , дегидратация ( HCl /вода) давала кетол 7 , дезоксигенирование его ацетата элементарным цинком давало енон 8 , формилирование ( этилформиат ) давало енол 9 , Михаэля этилвинилкетона присоединение ( т калия -бутоксид / т-бутанол ) дал дион 11 , который при реакции с КОН в диоксане дал трицикл 12 в результате альдольной конденсации с отщеплением формильной группы. В следующей серии стадий окисление ( тетроксид осмия ) дало диол 13 , защита ( ацетон / сульфат меди ) дала ацетонид 14, гидрирование ( карбонат палладия-стронция ) дало 15 , формилирование ( этилформиат ) дало енол 16, который защищал как енамин 17. ( N -метиланилин / метанол ) давал через анион калия 18 , карбоновая кислота 19 по реакции с цианоэтиленом с использованием тритона B в качестве основания.
Кислоту 19 переводили в лактон 20 ( уксусный ангидрид , ацетат натрия ), а реакция с метилмагнийхлоридом давала тетрациклический кетон 21 . Обработка периодной кислотой (диоксан) и ацетатом пиперидина (бензол) давала альдегид 24 через диол 22 (окисление) и диальдегид 23 (альдольная конденсация). Окисление бихромата натрия дает карбоновую кислоту 25 , обработка диазометаном дает метиловый эфир 26 и боргидрид натрия - аллиловый спирт 27 . Хиральное разделение этого рацемического соединения с помощью дигитонина дает хиральный 28 , а при окислении Оппенауэра - хиральный 29 . Гидрирование ( катализатор Адамса ) дало спирт 30 , хромовой кислоты окисление дало кетон 31 , боргидрида натрия стереоселективное восстановление дало спирт 32 , гидролиз с последующим ацилированием дал ацетат 33 , обработка тионилхлоридом дала ацилхлорид 34 и метилкадмий - кетон 35 .
На заключительных стадиях реакция 35 с изогексилмагнийбромидом 36 привела к диолу 37 , уксусной кислотой обработка привела к дегидратации , а затем гидрированию - к ацетату 38 . Гидролиз этого эфира дал холестанол 39 . Путь от холестанола к холестерину уже был известен (см.: Синтез Робинсона).
Внешние ссылки
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Робинсон, Вудворд и синтез холестерина Грег Малхейрн Endeavour, том 24, выпуск 3, 1 сентября 2000 г., страницы 107-110 два : 10.1016/S0160-9327(00)01310-7
- ^ Кардвелл, HME, Корнфорт, Дж. В., Дафф, С. Р., Холтерманн, Х., Робинсон, Роберт, Химия и промышленность, 1951, 389–90.
- ^ Полный синтез стероидов Р.Б. Вудворд, Франц Сондхаймер, Дэвид Тауб, Карл Хойслер, WM McLamore J. Am. хим. Соц. , 1952 , 74 (17), стр. 4223–4251. два : 10.1021/ja01137a001
- ^ Полный синтез стероидов - гидрохризеновый подход - XVI: Рацемический конессин, прогестерон, холестерин и некоторые родственные натуральные продукты У. С. Джонсон, Дж. А. Маршалл, Дж. Ф. В. Киана, Р. В. Франк, Д. Г. Мартин и Дж. В. Бауэр Тетраэдр, том 22, Приложение 8, 1966, страницы 541 -601 два : 10.1016/S0040-4020(01)90961-5
- ^ Синтез энт-холестерина, неестественного энантиомера Скотт Д. Рыхновский, Дэниел Э. Микус J. Org. хим. , 1992 , 57 (9), стр. 2732–2736. два : 10.1021/jo00035a036
- ^ Полный синтез энт-холестерина с помощью синтона боковой цепи C и D-кольца стероида Синь Цзян и Дуглас Ф. Кови J. Org. хим. , 2002 , 67 (14), стр. 4893–4900. дои : 10.1021/jo025535k
- ^ Краткий синтез энт-холестерина Скотт Д. Рыхновский, Джитендра Д. Белани J. Org. хим. , 2008 , 73 (7), стр. 2768–2773. дои : 10.1021/jo702694g
- ^ Ружичка Л., Платтнер П.А. и Эшбахер Р. (1938), О стероидах и половых гормонах. 44. Обратите внимание. Для удаления бромистого водорода из 2-бромхолестанона и 2-бромандростандиона. Helvetica Chimica Acta, 21: 866–872. два : 10.1002/hlca.193802101113
- ^ Кувада и Накамура (1938) J. Pharm. Соц. 58 японских 235
- ^ О ПРЕОБРАЗОВАНИИ ХОЛЕСТЕНОНА В ХОЛЕСТЕРИН Уильям Г. Добен, Джером Ф. Истэм Дж. Ам. хим. Сок., 1950, 72 (5), с. 2305 два : 10.1021/ja01161a532