Широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-1
Широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 (bNAbs) представляют собой нейтрализующие антитела , которые нейтрализуют несколько вирусных штаммов ВИЧ-1 . [ 1 ] bNAb уникальны тем, что они нацелены на консервативные эпитопы вируса, а это означает, что вирус может мутировать , но целевые эпитопы все равно будут существовать. [ 2 ] Напротив, не-bNAb специфичны для отдельных вирусных штаммов с уникальными эпитопами. Открытие bNAbs привело к важной области исследований, а именно к открытию вакцины, не ограничивающейся только ВИЧ , но и другими быстро мутирующими вирусами, такими как грипп . [ нужна ссылка ]
Характеристики
[ редактировать ]
В следующей таблице показаны характеристики различных bNAb ВИЧ-1. [ 3 ]
| Вирусный эпитоп | Характеристики связывания антител | Семейство клонов антител | Год публикации |
|---|---|---|---|
| MPER gp41 | Непрерывная последовательность | 2F5 | 1992 |
| Непрерывная последовательность | 4Е10 | 1994 | |
| Непрерывная последовательность | М66.6 | 2011 | |
| Непрерывная последовательность | КАП206-CH12 | 2011 | |
| Непрерывная последовательность | 10Е8 л | 2012 | |
| V1V2-гликан | Пептидогликан | PG9, PG16 | 2009 |
| Пептидогликан | CH01–04 | 2011 | |
| Пептидогликан | ПГТ 141–145 | 2011 | |
| Гликан внешнего домена | Только гликан | 2Г12 | 1994 |
| V3-гликан | Пептидогликан | ПГТ121–123 | 2011 |
| Пептидогликан | ПГТ125–131 | 2011 | |
| Пептидогликан | ПГТ135–137 | 2011 | |
| Сайт связывания CD4 | CDRH3 Петля | б12 | 1991 |
| Петля CDRH3 | HJ16 | 2010 | |
| Петля CDRH3 | CH103–106 | 2013 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | ВРК01–03 | 2010 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | ВРК-ПГ04, 04б | 2011 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | ВРК-СН30–34 | 2011 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 3БНК117, 3БНК60 | 2011 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | НИЗ45–46 | 2011 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 12А12, 12А21 | 2011 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 8АНЦ131, 134 | 2011, 2015 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 1NC9, 1B2530 | 2011, 2015 |
Известно, что помимо воздействия на консервативные эпитопы bNAb имеют длинные вариабельные области на изотипах и подклассах иммуноглобулинов (Ig). По сравнению с не-bNAb вариабельность последовательности изотипа иммуноглобулина зародышевой линии составляет 7 раз. Это означает, что bNAb развиваются в результате интенсивного созревания аффинности в зародышевых центрах , что является причиной высокой вариабельности последовательностей вариабельного домена Ig. Действительно, было показано, что пациенты с ВИЧ-1, у которых развиваются bNAb, имеют высокую активность зародышевого центра, о чем свидетельствуют сравнительно более высокие уровни CXCL13 в плазме , который является биомаркером активности зародышевого центра. [ нужна ссылка ]
Онлайн-базы данных, такие как bNAber [ 4 ] (ныне несуществующий) и LANL [ 5 ] постоянно сообщать и обновлять информацию об обнаружении новых bNAbs ВИЧ.
История bNAbs ВИЧ
[ редактировать ]В 1990 году исследователи идентифицировали первое bNAb ВИЧ, гораздо более мощное, чем любое антитело, встречавшееся ранее. Они описали точный вирусный компонент или эпитоп , который активировал антитело. За это ответственны шесть аминокислот на кончике поверхностного белка ВИЧ, gp120 . Первое bNAb оказалось клинически нерелевантным, но в 1994 году другая группа выделила bNAb, которое действовало на клетках, взятых у пациентов. Это антитело прикреплено к «консервативной» части gp120, которая сохраняется дольше многих его мутаций, влияя на 17 из 24 протестированных штаммов при низких дозах. Было обнаружено еще одно bNAb, которое действовало на белок gp41 во многих штаммах. Для запуска антител необходимы антигены, которые изначально не были идентифицированы. [ 6 ]
Со временем было выделено больше bNAb, а клонирование одноклеточных антител позволило получить большие количества антител для изучения. Низкие уровни bNAb в настоящее время обнаруживаются у 25% пациентов с ВИЧ. bNAb развиваются годами, накапливая примерно в три раза больше мутаций, чем другие антитела. [ 6 ]
К 2006 году исследователи выявили несколько так называемых «широко нейтрализующих антител» (bNAbs), которые действуют на несколько штаммов ВИЧ. Они проанализировали 1800 образцов крови ВИЧ-инфицированных людей из Африки, Южной Азии и англоязычного мира . , продуцирующих антитела, у одной женщины Они индивидуально исследовали 30 000 В-клеток и выделили две, которые смогли остановить развитие инфекции более чем у 70% из 162 различных штаммов ВИЧ. С 2009 года исследователи идентифицировали более 50 bNAb ВИЧ. [ 6 ]
В 2006 году малавийский мужчина присоединился к исследованию через несколько недель после заражения. В течение года он неоднократно сдавал кровь, которую исследователи использовали для создания временной шкалы изменений в gp120 его вируса, его реакции антител и окончательного появления bNAb. Исследователи хотят направить эту эволюцию на других субъектов для достижения аналогичных результатов. Скрининг массивных библиотек gp120 привел к тому, что они прочно связали как исходное антитело, так и зрелое bNAb, которое развилось из него. Введение пациентам модифицированного gp120, который содержит немного больше, чем эпитоп, на который нацелены оба антитела, может «задействовать» иммунную систему, с последующей ревакцинацией, содержащей шипы тримера в наиболее естественной возможной конфигурации. Однако все еще изучается, могут ли bNAbs предотвратить ВИЧ-инфекцию. [ 6 ]
В 2009 году исследователи выделили и охарактеризовали первые bNAb ВИЧ, обнаруженные за десятилетие. Двумя наиболее широкими нейтрализаторами были PGT151 и PGT152. Они смогли заблокировать около двух третей большой группы штаммов ВИЧ. В отличие от большинства других bNAb, эти антитела не связываются с известными эпитопами Env или субъединицами Env (gp120 или gp41). Вместо этого они прикрепляются к частям того и другого. Gp120 и gp41 собираются в тример. Сайт связывания bNAbs встречается только в тримерной структуре, форме Env, которая проникает в клетки-хозяева. [ 7 ]
В последние годы наблюдается рост числа открытий bNAb ВИЧ-1.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ерошкин А.М.; ЛеБлан, А; Уикс, Д; и др. (январь 2014 г.). «bNAber: база данных широко нейтрализующих антител к ВИЧ» . Нуклеиновые кислоты Рез . 42 (Проблема с базой данных): D1133–9. дои : 10.1093/нар/gkt1083 . ПМЦ 3964981 . ПМИД 24214957 . .
- ^ Шайд, Дж. Ф.; Муке, Х.; Фельдхан, Н.; Моряк, MS; Велинзон, К.; Питч, Дж.; Нусенцвейг, MC (2009). «Широкое разнообразие нейтрализующих антител, выделенных из В-клеток памяти у ВИЧ-инфицированных людей». Природа . 458 (7238): 636–40. Бибкод : 2009Natur.458..636S . дои : 10.1038/nature07930 . ПМИД 19287373 . S2CID 4399760 .
- ^ Маскола, младший ; Хейнс, Б.Ф. (2013). «Антитела, нейтрализующие ВИЧ-1: понимание природных путей» . Иммунол Рев . 254 (1): 225–44. дои : 10.1111/imr.12075 . ПМЦ 3738265 . ПМИД 23772623 .
- ^ "бНАбер" . 28 декабря 2013 г. Архивировано из оригинала 28 декабря 2013 г.
- ^ «Поиск в базе данных антител» . www.hiv.lanl.gov .
- ^ Jump up to: а б с д Коэн, Дж. (2013). «На пути к славе». Наука . 341 (6151): 1168–1171. Бибкод : 2013Sci...341.1168C . дои : 10.1126/science.341.6151.1168 . ПМИД 24030996 .
- ^ «Ученые находят новую точку атаки на ВИЧ для разработки вакцины» . Исследования и разработки . 24 апреля 2014 г. Проверено 11 июня 2016 г.