2F5 антитело
2F5 -это широко нейтрализующее моноклональное антитело человека (MAB), которое, как было показано, связывается и нейтрализует ВИЧ-1 in vitro, что делает его потенциальным кандидатом для использования в синтезе вакцины. [ 1 ] [ 2 ] 2F5 распознает эпитоп во внешней области мембраны (MPER) ВИЧ-1 GP41 . 2F5 затем связывается с этим эпитопом, и его постоянная область взаимодействует с вирусной липидной мембраной, которая нейтрализует вирус. [ 3 ]
Фон
[ редактировать ]Вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) является наиболее распространенным штаммом ВИЧ. Он содержит три структурных гена и шесть регуляторных генов . Одним из структурных генов является ENV , который кодирует поверхностные белки GP120 и GP41. GP41, чей ген является мишенью для 2F5, является трансмембранным белком, который ассоциируется с GP120 для связывания вируса с CD4 , а Chemokine Co-рецептор на клетке-мишени и его заражает. [ 4 ] 2F5 связывается с переменными областями E NV и нейтрализует вирус, прежде чем он заражает клетки -мишени. [ 5 ]
Эпитоп
[ редактировать ]2F5 распознает специфический ядро эпитоп, Eldkwas, аминокислотная последовательность из положений 662 до 668 Env GP41. Мутации в каждом из этих аминокислотных положений эпитопа показали снижение или потерю аффинности связывания 2F5. [ 6 ] Дальнейшие исследования расширили идеальный эпитоп за пределами Eldkwas и показали, что расширенный линейный эпитоп Neqelldkwaslwn [ 7 ] Увеличение 2F5 аффинность. [ 8 ] Считается, что 3D-структура ВИЧ-1 меняется на этапах вируса; 2F5 имеет наивысшую аффинность связывания для его начальных и промежуточных структур, а также наименьшее сродство к ее поздней постфузионной структуре. [ 9 ] Область DKW основного эпитопа должна находиться в конформации β-поворота и иметь правильные положения боковой цепь для связывания и нейтрализации 2F5. [ 10 ]
Механизм
[ редактировать ]Исследования показали, что для связывания и нейтрализации необходим двухэтапный процесс: распознавание эпитопа на GP41 и гидрофобное взаимодействие с липидной мембраной вируса с помощью петли 2F5 CDR H3. [ 3 ] [ 11 ] Структура антитела такова, что он легко связывается с мембранно-проксимальным эпитопом, неразреженным стерическим препятствием. [ 9 ] Это предотвращает инфекцию путем тесного связывания с консервативными структурными областями и блокирует слияние мембраны вирусом ВИЧ. [ 10 ] 2F5 также может быть в состоянии активировать систему комплемента и ADCC для убийства инфицированных клеток. [ 12 ]
Вакцинация последствий
[ редактировать ]2F5 не единственное, что ВИЧ-1-нейтрализующее антитело, найденное; Тем не менее, это самая широкая и предотвращает вирусную инфекцию при пассивном переносе в макаки, инфицированные химерным вирусом иммунодефицита-симумана (SHIV), что делает его сосредоточенным на исследованиях вакцины против ВИЧ-1. [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ]
В последнее время основной целью при вакцинациях ВИЧ-1 является выявление широко нейтрализующих антител до того, как вирус будет фактически установлен, поскольку вирус интегрируется в ДНК хозяина. [ 10 ] Испытания вакцины были в значительной степени неудачными при выявлении ответа, используя имитации области E NV , потенциально из -за его высокой генетической изменчивости. [ 14 ]
The ELDKWAS sequence is conserved in 72% of HIV-1 isolates,[ 1 ] что делает его потенциально хорошим кандидатом для целей вакцинации. При создании вакцины изотип, по-видимому, имеет значение: по сравнению с IgG изотип IgA связал эпитоп с более высокой аффинностью, блокированной передачи ВИЧ с клетками-мишенями и ингибировал эндоцитоз ВИЧ-1 дендритными клетками, хотя у него была более низкая активность ADCC , чем IgG. [ 15 ] [ 16 ] Studies in thermodynamics have further supported this: IgG has a much higher binding affinity than just the Fab region of the antibody, suggesting the constant region is important to neutralization.[17] This also indicates, as Fab is much smaller than IgG, that steric hindrance is not a problem for 2F5 and in fact may increase binding affinity.[9] Besides the conformation of the linear epitope, 2F5-like responses to vaccine are complicated by the fact that antibody recognition of the epitope may also be dependent on interactions with other areas of the env region, accessibility, or interactions with membrane lipids on target cells.[10]
See also
[edit]References
[edit]- ^ Jump up to: a b Muster, T.; Steindl, F.; Purtscher, M.; Trkola, A.; Klima, A.; Himmler, G.; Rüker, F.; Katinger, H. (1993-11-01). "A conserved neutralizing epitope on gp41 of human immunodeficiency virus type 1". Journal of Virology. 67 (11): 6642–6647. doi:10.1128/JVI.67.11.6642-6647.1993. ISSN 0022-538X. PMC 238102. PMID 7692082.
- ^ Shen, Xiaoying; Parks, Robert J.; Montefiori, David C.; Kirchherr, Jennifer L.; Keele, Brandon F.; Decker, Julie M.; Blattner, William A.; Gao, Feng; Weinhold, Kent J. (2009-04-15). "In Vivo gp41 Antibodies Targeting the 2F5 Monoclonal Antibody Epitope Mediate Human Immunodeficiency Virus Type 1 Neutralization Breadth". Journal of Virology. 83 (8): 3617–3625. doi:10.1128/JVI.02631-08. ISSN 0022-538X. PMC 2663270. PMID 19193787.
- ^ Jump up to: a b Ofek, Gilad; McKee, Krisha; Yang, Yongping; Yang, Zhi-Yong; Skinner, Jeff; Guenaga, F. Javier; Wyatt, Richard; Zwick, Michael B.; Nabel, Gary J. (2010-03-15). "Relationship between Antibody 2F5 Neutralization of HIV-1 and Hydrophobicity of Its Heavy Chain Third Complementarity-Determining Region". Journal of Virology. 84 (6): 2955–2962. doi:10.1128/JVI.02257-09. ISSN 0022-538X. PMC 2826063. PMID 20042512.
- ^ Judith A. Owen; Jenni Punt; Sharon A. Stranford; Patricia P. Jones; Janis Kuby (2013-01-01). Kuby Immunology. W.H. Freeman. pp. A–1, 612. ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC 820117219.
- ^ Jaworski, Juan Pablo; Vendrell, Alejandrina; Chiavenna, Sebastián Matias (2017-01-11). "Neutralizing Monoclonal Antibodies to Fight HIV-1: On the Threshold of Success". Frontiers in Immunology. 7: 661. doi:10.3389/fimmu.2016.00661. ISSN 1664-3224. PMC 5225137. PMID 28123384.
- ^ Yang, Guang; Holl, T. Matt; Liu, Yang; Li, Yi; Lu, Xiaozhi; Nicely, Nathan I.; Kepler, Thomas B.; Alam, S. Munir; Liao, Hua-Xin (2013-02-11). "Identification of autoantigens recognized by the 2F5 and 4E10 broadly neutralizing HIV-1 antibodies". The Journal of Experimental Medicine. 210 (2): 241–256. doi:10.1084/jem.20121977. ISSN 0022-1007. PMC 3570098. PMID 23359068.
- ^ Serrano, Soraya; Araujo, Aitziber; Apellániz, Beatriz; Bryson, Steve; Carravilla, Pablo; Arada, Igor de la; Huarte, Nerea; Rujas, Edurne; Pai, Emil F. (2014-03-07). "Structure and Immunogenicity of a Peptide Vaccine, Including the Complete HIV-1 gp41 2F5 Epitope IMPLICATIONS FOR ANTIBODY RECOGNITION MECHANISM AND IMMUNOGEN DESIGN". Journal of Biological Chemistry. 289 (10): 6565–6580. doi:10.1074/jbc.M113.527747. ISSN 0021-9258. PMC 3945320. PMID 24429284.
- ^ Parker, Carol E.; Deterding, Leesa J.; Hager-Braun, Christine; Binley, James M.; Schülke, Norbert; Katinger, Hermann; Moore, John P.; Tomer, Kenneth B. (2001-11-15). "Fine Definition of the Epitope on the gp41 Glycoprotein of Human Immunodeficiency Virus Type 1 for the Neutralizing Monoclonal Antibody 2F5". Journal of Virology. 75 (22): 10906–10911. doi:10.1128/JVI.75.22.10906-10911.2001. ISSN 0022-538X. PMC 114670. PMID 11602730.
- ^ Jump up to: a b c Ofek, Gilad; Tang, Min; Sambor, Anna; Katinger, Hermann; Mascola, John R.; Wyatt, Richard; Kwong, Peter D. (2004-10-01). "Structure and Mechanistic Analysis of the Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Antibody 2F5 in Complex with Its gp41 Epitope". Journal of Virology. 78 (19): 10724–10737. doi:10.1128/JVI.78.19.10724-10737.2004. ISSN 0022-538X. PMC 516390. PMID 15367639.
- ^ Jump up to: a b c d e Huarte, Nerea; Araujo, Aitziber; Arranz, Rocio; Lorizate, Maier; Quendler, Heribert; Kunert, Renate; Valpuesta, José M.; Nieva, José L. (2012-12-21). "Recognition of Membrane-Bound Fusion-Peptide/MPER Complexes by the HIV-1 Neutralizing 2F5 Antibody: Implications for Anti-2F5 Immunogenicity". PLOS ONE. 7 (12): e52740. Bibcode:2012PLoSO...752740H. doi:10.1371/journal.pone.0052740. ISSN 1932-6203. PMC 3528738. PMID 23285173.
- ^ Alam, S. Munir; McAdams, Mildred; Boren, David; Rak, Michael; Scearce, Richard M.; Gao, Feng; Camacho, Zenaido T.; Gewirth, Daniel; Kelsoe, Garnett (2007-04-01). "The Role of Antibody Polyspecificity and Lipid Reactivity in Binding of Broadly Neutralizing Anti-HIV-1 Envelope Human Monoclonal Antibodies 2F5 and 4E10 to Glycoprotein 41 Membrane Proximal Envelope Epitopes". The Journal of Immunology. 178 (7): 4424–4435. doi:10.4049/jimmunol.178.7.4424. ISSN 0022-1767. PMC 2262928. PMID 17372000.
- ^ Jump up to: a b Stiegler, G. (2003-04-01). "Therapeutic potential of neutralizing antibodies in the treatment of HIV-1 infection". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 51 (4): 757–759. doi:10.1093/jac/dkg172. ISSN 0305-7453. PMID 12654737.
- ^ Hessell, Ann J.; Rakasz, Eva G.; Tehrani, David M.; Huber, Michael; Weisgrau, Kimberly L.; Landucci, Gary; Forthal, Donald N.; Koff, Wayne C.; Poignard, Pascal (2010-02-01). "Broadly neutralizing monoclonal antibodies 2F5 and 4E10 directed against the human immunodeficiency virus type 1 gp41 membrane-proximal external region protect against mucosal challenge by simian-human immunodeficiency virus SHIVBa-L". Journal of Virology. 84 (3): 1302–1313. doi:10.1128/JVI.01272-09. ISSN 1098-5514. PMC 2812338. PMID 19906907.
- ^ Bryson, Steve; Julien, Jean-Philippe; Hynes, Rosemary C.; Pai, Emil F. (2017-02-23). "Crystallographic Definition of the Epitope Promiscuity of the Broadly Neutralizing Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Antibody 2F5: Vaccine Design Implications". Journal of Virology. 83 (22): 11862–11875. doi:10.1128/JVI.01604-09. ISSN 0022-538X. PMC 2772703. PMID 19740978.
- ^ Tudor, Daniela; Drillet, Anne-Sophie; Schwartz-Cornil, Isabelle; Shen, Ruizhong; Smith, Phillip D; Bomsel, Morgane (2010-05-11). "The immunoglobulin CH1 constant region modulates antigen binding affinity and functional activities of the broadly neutralizing 2F5 HIV specific antibody". Retrovirology. 7 (Suppl 1): P23. doi:10.1186/1742-4690-7-S1-P23. ISSN 1742-4690. PMC 3315950.
- ^ Tudor, Daniela; Yu, Huifeng; Maupetit, Julien; Drillet, Anne-Sophie; Bouceba, Tahar; Schwartz-Cornil, Isabelle; Lopalco, Lucia; Tuffery, Pierre; Bomsel, Morgane (2012-07-31). "Isotype modulates epitope specificity, affinity, and antiviral activities of anti–HIV-1 human broadly neutralizing 2F5 antibody". Proceedings of the National Academy of Sciences. 109 (31): 12680–12685. doi:10.1073/pnas.1200024109. ISSN 0027-8424. PMC 3412007. PMID 22723360.
- ^ Crespillo, Sara; Casares, Salvador; Mateo, Pedro L.; Conejero-Lara, Francisco (2014-01-10). "Thermodynamic Analysis of the Binding of 2F5 (Fab and Immunoglobulin G Forms) to Its gp41 Epitope Reveals a Strong Influence of the Immunoglobulin Fc Region on Affinity". Journal of Biological Chemistry. 289 (2): 594–599. doi:10.1074/jbc.C113.524439. ISSN 0021-9258. PMC 3887187. PMID 24302742.