Мембраны, связанные с митохондриями
Мембраны, ассоциированные с митохондриями (МАМ), представляют собой области эндоплазматического ретикулума (ЭР), которые обратимо связаны с митохондриями . Эти мембраны участвуют в импорте определенных липидов из ЭР в митохондрии и в регуляции гомеостаза кальция , функции митохондрий, аутофагии и апоптоза . Они также играют роль в развитии нейродегенеративных заболеваний и гомеостазе глюкозы . [1]
Роль
[ редактировать ]В клетках млекопитающих образование этих сайтов связывания важно для некоторых клеточных событий, включая:
Гомеостаз кальция
[ редактировать ]Мембраны, ассоциированные с митохондриями, участвуют в транспорте кальция из ЭР в митохондрии. Это взаимодействие важно для быстрого поглощения кальция митохондриями через потенциалзависимые анионные каналы (VDAC) , которые расположены на внешней митохондриальной мембране (OMM). Этот транспорт регулируется шаперонами и регуляторными белками, которые контролируют образование соединения ЭР-митохондрии. Перенос кальция из ЭР в митохондрии зависит от высокой концентрации кальция в межмембранном пространстве, а митохондриальный унипортер кальция (MCU) накапливает кальций в митохондриальном матриксе по электрохимическому градиенту. [1]
Регуляция липидного обмена
[ редактировать ]Транспорт фосфатидилсерина в митохондрии из ЭР для декарбоксилирования до фосфатидилэтаноламина через ЭР-митохондриальный липид, который превращает фосфатидилсерин (ПА) в фосфатидилсерин (ФС) с помощью фосфатидилсеринсинтаз 1 и 2 (PSS1, PSS2) в ЭР, а затем переносит ФС в митохондрии. , где фосфатидилсериндекарбоксилаза (PSD) превращается в фосфатидилэтаноламин (PE). PE, который синтезируется в митохондриях, возвращается в ER, где фосфатидилэтаноламинметилтрансфераза 2 (PEMT2) синтезирует PC (фосфатидилхолин). [2]
Регуляция аутофагии и митофагии
[ редактировать ]Образование аутофагосом посредством координации белков ATG (связанных с аутофагией) и везикулярного транспорта с помощью MAM. [ нужна ссылка ]
Регуляция морфологии: динамика и функции митохондрий, выживаемость клеток
[ редактировать ]
Эти места контакта с мембраной связаны с тонким балансом между жизнью и смертью клетки.Изолирующие мембраны являются начальным этапом формирования аутофагосом. Эти закрытые мембраны имеют двойную мембранную связь, внутри которой находятся лизосомы . Основной функцией этих мембран является деградация, поскольку они играют роль в клеточном гомеостазе . Однако происхождение их осталось неясным.Возможно, это плазматическая мембрана , эндоплазматическая сеть (ЭР) и митохондрии. Но сайт контакта ER с митохондриями имеет маркеры, маркер аутофагосомы ATG14 и маркер образования аутофагосомы ATG5, пока образование аутофагосомы не завершится. Тогда как отсутствие точек ATG14 обусловлено разрушением места контакта ЭР с митохондриями. [3] Окислительный стресс и начало стресса эндоплазматической сети (ЭР) происходят одновременно; стресс ER имеет ключевой сенсор, обогащенный митохондриально-ассоциированными мембранами ER (MAM). Этим ключом является PERK (РНК-зависимая протеинкиназа (PKR)-подобная ER-киназа), PERK вносит двойной вклад в апоптоз, поддерживая уровни проапоптотического гомологичного белка C/EBP (CHOP). [4] Плотный контакт ЭР с митохондриями является неотъемлемой частью механизмов, контролирующих клеточный апоптоз и межорганелльных сигналов Ca2+. Мембраны ЭР, ассоциированные с митохондриями (МАМ), играют роль в модуляции гибели клеток. Пермеабилизация внешней мембраны митохондрий (MOMP) является причиной более высоких уровней матрикса Ca2 +, который действует как триггер апоптоза. МОМР – процесс, предшествующий апоптозу, который сопровождается проницаемостью внутренней мембраны митохондрий (ВММ). Открытие поры перехода проницаемости (ПТР) вызывает набухание митохондрий и разрыв внешней мембраны митохондрий (ОММ). Более того, открытие PTP вызывает высвобождение факторов, активирующих каспазу, и апоптоз. Факторы, активирующие каспазу, индуцированные цитохромом C, связываются с IP3R, что приводит к более высокому переносу Ca2+ из ЭР в митохондрии, усиливая апоптотический сигнал. [5]
Болезнь Альцгеймера (БА)
[ редактировать ]MAMS играют важную роль в гомеостазе Ca+2 , метаболизме фосфолипидов и холестерина . Исследования связали изменение этих функций МАМ с болезнью Альцгеймера . [6] митохиндриально-ассоциированные мембраны, связанные с болезнью Альцгеймера, Сообщалось, что обладают повышающей регуляцией липидов, синтезируемых при сопоставлении MAM, и повышающей регуляцией белковых комплексов, присутствующих в области контакта между ER и митохондриями. Исследования показали, что сайты MAM являются основными сайтами активности γ-секретазы и локализации белка-предшественника амилоида (APP) наряду с белками пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2). γ-секретаза участвует в расщеплении белка бета-APP. [5] Пациенты с диагнозом болезни Альцгеймера представили результаты, указывающие на накопление бета-амилоидного пептида в мозге, что, в свою очередь, приводит к предположению о амилоидном каскаде. [7] Также (FAD) наблюдалось увеличение количества связей между ER и митохондриями у пациентов с диагнозом семейной AD в участках MAM за счет увеличения мест контакта. У этих людей были обнаружены мутации в белках PS1, PS2 и APP в сайтах MAM. [6] Это увеличение связности также вызвало аномалию в передаче сигналов Ca+2 между нейронами . Также, что касается роли МАМ в метаболизме фосфолипидов, у пациентов с диагнозом БА наблюдаются изменения уровней фосфатедилсерина и фосфатедилэтаноламина в ЭР и митохондриях соответственно, что приводит к внутриклеточным клубкам, содержащим гиперфосфорилированные формы белка, ассоциированного с микротрубочками. тау в тканях. [7]
Болезнь Паркинсона (БП)
[ редактировать ]Одной из причин болезни Паркинсона являются мутации в генах, кодирующих различные белки, локализованные в сайтах МАМ. мутации в генах, которые кодируют белки Parkin, PINK1 , альфа-синуклеин (α-Syn) или белок дегликазу DJ-1 . В результате исследований с этим заболеванием связывают [8] Однако все еще рассматриваются дальнейшие исследования, чтобы определить прямую корреляцию этих генов с болезнью Паркинсона. Считается, что в нормальных условиях эти гены ответственны за способность клеток разрушать митохондрии, которые стали нефункциональными в результате процесса, известного как митофагия . Однако мутации в генах Parkin и Pink1 связаны с тем, что клетки становятся неспособными разрушать дефектные митохондрии. [9] Было показано, что белки альфа-синуклеин (α-Syn) и DJ-1 способствуют функциональному взаимодействию MAM между ЭР и митохондриями. Ген дикого типа , который кодирует α-Syn, способствует физическому соединению между ER и митохондриями путем связывания с областями липидного рафта MAM. Однако мутантная форма этого гена имеет низкое сродство к областям липидного рафта, тем самым уменьшая контакт между ЭР и митохондриями и вызывая накопление α-Син в тельцах Леви , что является основной характеристикой БП. [8] Дальнейшие исследования связи БП с изменениями в МАМ все еще разрабатываются. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Вэнс, Джин Э. (2014). «МАМ (мембраны, связанные с митохондриями) в клетках млекопитающих: липиды и не только». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (4): 595–609. дои : 10.1016/j.bbalip.2013.11.014 . ПМИД 24316057 .
- ^ Наон Д., Скоррано Л. (2014). «На правильном расстоянии: сопоставление ЭР-митохондрий в жизни и смерти клеток» . Биохим Биофиз Акта . 1843 (10): 2184–94. дои : 10.1016/j.bbamcr.2014.05.011 . ПМИД 24875902 .
- ^ Хамасаки, Мацу, Нобумичи, Незу, Акико, Фудзита, Наонобу, Хироко, Харагути, Хираока, Амано, Ацуо; ER и митохондрий». Nature . 495 7441): 389–393. : 2013Natur.495..389H doi . : 10.1038 / . PMID 23455425 «Аутофагосомы образуются в местах контакта Bibcode nature11910 (
- ^ Верфайли Т., Рубио Н., Гарг А.Д., Бултинк Г., Риццуто Р., Декайпер Дж.П.; и др. (2012). «PERK необходим в местах контакта ER с митохондриями для передачи апоптоза после стресса ER, вызванного АФК» . Гибель клеток отличается . 19 (11): 1880–91. дои : 10.1038/cdd.2012.74 . ПМК 3469056 . ПМИД 22705852 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б Ван Влит, Александр Р.; Верфайи, Том; Агостинис, Патриция (2014). «Новые функции митохондриально-ассоциированных мембран в клеточной передаче сигналов» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1843 (10): 2253–2262. дои : 10.1016/j.bbamcr.2014.03.009 . ПМИД 24642268 .
- ^ Перейти обратно: а б Хедског, Л.; Пиньо, СМ; Филади, Р.; Роннбак, А.; Хертвиг, Л.; Вихагер, Б.; Ларссен, П.; Геллхаар, С.; Сандебринг, А.; Вестерлунд, М.; Графф, К.; Винблад, Б.; Галтер, Д.; Бехбахани, Х.; Пиццо, П.; Глейзер, Э.; Анкаркрона, М. (2013). «Модуляция интерфейса эндоплазматической сети и митохондрий при болезни Альцгеймера и связанных с ней моделях» . Труды Национальной академии наук . 110 (19): 7916–7921. Бибкод : 2013PNAS..110.7916H . дои : 10.1073/pnas.1300677110 . ПМЦ 3651455 . ПМИД 23620518 .
- ^ Перейти обратно: а б Шон, Эрик А.; Район-Гомез, Эстела (2013). «Мембраны ЭР, ассоциированные с митохондриями, при болезни Альцгеймера» . Молекулярная и клеточная нейронаука . 55 : 26–36. дои : 10.1016/j.mcn.2012.07.011 . ПМИД 22922446 . S2CID 12180757 .
- ^ Перейти обратно: а б Кролс, Михель; Ван Истердал, Герт; Ассельберг, Боб; Кремер, Анна; Липпенс, Саския; Тиммерман, Винсент; Янссенс, Софи (2016). «Митохондрии-ассоциированные мембраны как центры нейродегенерации» . Акта Нейропатологика . 131 (4): 505–523. дои : 10.1007/s00401-015-1528-7 . ПМЦ 4789254 . ПМИД 26744348 .
- ^ Эйяма, Акинори; Окамото, Кодзи (2015). «PINK1/Паркин-опосредованная митофагия в клетках млекопитающих». Современное мнение в области клеточной биологии . 33 : 95–101. дои : 10.1016/j.ceb.2015.01.002 . ПМИД 25697963 .