Контактная площадка мембраны
Мембранные контактные сайты ( MCS ) представляют собой тесные соединения между двумя органеллами . Ультраструктурные исследования обычно выявляют межмембранное расстояние порядка размера одного белка , всего 10 нм или шире, без четкого верхнего предела. Эти зоны аппозиции высоко консервативны в эволюции . [1] Считается, что эти сайты важны для облегчения передачи сигналов и способствуют прохождению небольших молекул, включая ионы , липиды. [2] и (обнаруженные позже) активные формы кислорода . [3] [4] MCS важны для функции эндоплазматического ретикулума (ЭР), [5] поскольку это основной участок синтеза липидов внутри клеток. [6] ЭР находится в тесном контакте со многими органеллами, включая митохондрии , аппарат Гольджи , эндосомы , лизосомы , пероксисомы , хлоропласты и плазматическую мембрану . [7] И митохондрии, и сортирующие эндосомы претерпевают серьезные перестройки, приводящие к делению там, где они контактируют с ЭР. [5] Между большинством этих органелл также могут образовываться участки тесного прилегания, большинство парных комбинаций. [8] Первые упоминания об этих местах контакта можно найти в статьях, опубликованных в конце 1950-х годов, которые в основном визуализировались с помощью методов электронной микроскопии (ЭМ). Коупленд и Дальтон описали их как «высокоспециализированную трубчатую форму эндоплазматической сети в ассоциации с митохондриями и, по-видимому, в свою очередь, с сосудистой границей клетки». [9]
Плазматическая мембрана - места контакта эндоплазматической сети
[ редактировать ]MCSs между ER и PM существуют в различных типах клеток от нейронов до мышечных клеток , от Homo sapiens до Saccharomyces cerevisiae . Некоторые исследования показали, что в каждой дрожжевой клетке присутствует более 1000 мест контакта, а расстояние между липидным бислоем колеблется от 10 до 25 нм (порядок размера одного белка ). Сайты контактов PM-ER связаны с основными функциями MCS: синтезом липидов , транспортом липидов и гомеостазом кальция . [3] Был разработан набор молекулярных инструментов (например, LiMETER и MAPPER) для маркировки и управления образованием соединений ER-PM в живых клетках. [10] [11]
Биосинтез липидов
[ редактировать ]Неравномерное распределение стеринов среди мембран клетки органелл во многом зависит от невезикулярного пути переноса. Например, в ЭР, где они синтезируются, они составляют около 5%, но гораздо более сконцентрированы в ПМ, где на их долю приходится более 30% содержания липидов . [12]
Поскольку липиды нерастворимы в воде (например, стерины <100 нМ), а спонтанное межбислойное и трансбислойное движение липидов имеет период полувыведения от 1-2 ч до 10 ч. 3 h, общепринято, что транспорт липидов должен опосредоваться белками-переносчиками липидов (LTP) наряду с везикулярным транспортом, который не является основным путем для стеринов. Идентифицировано несколько семейств ЛТБ: они могут нести липидную молекулу, защищающую ее липофильные цепи от водной среды цитозоля . [7]
OSBP является наиболее широко изученным членом семейства белков, родственных оксистеролсвязывающему белку (OSBP) ( ORP ). Впервые он был описан как цитоплазматический рецептор 25-гидроксихолестерина. [13] и спустя более 20 лет было показано, что это белок, регулирующий уровень холестерина в комплексе с ERK . [14] Теперь, после описания структурной основы восприятия и транспорта стеринов, [15] ОВП Известно, что члены семейства белков необходимы для функций передачи сигналов стерола и транспорта стерола. Их своеобразная структура характеризуется консервативной β-барреля стеролсвязывающей складкой с дополнительными доменами , которые могут нацеливаться на мембраны многих органелл.
У дрожжей Osh4 является гомологом OSBP, кристаллическая структура которого, полученная как в связанном, так и в несвязанном со стеролом состояниях, представляет собой растворимый белок β-бочонка с гидрофильной внешней поверхностью и гидрофобным карманом, который может нести одну молекулу стерина. Семь гомологов OSBP ( белки OSH ) были идентифицированы у Saccharomyces cerevisiae , в которых их роль, как предполагается, более важна для организации стеринов в PM, а не для транспортировки стеринов из ER. [3] Кроме того, Стефан и др. показали, что белки OSH контролируют метаболизм PI4P посредством (PI) 4-фосфатазы Sac1 фосфатидилинозитол . Они также предложили механизм регуляции Sac1: высокие уровни фосфатидилинозитол-4-фосфата (PI4P) на плазматической мембране рекрутируют Osh3 в сайтах контакта PM-ER через его домен гомологии плекстрина (PH) ; Osh3 теперь активен и может взаимодействовать с резидентными в ER белками VAP Scs2 / Scs22 через свой мотив FFAT (два фенилаланина в кислом тракте), в конечном итоге активируя локализованный в ER Sac1 для снижения уровней PI. [16]
Белки, ассоциированные с VAMP ( VAP ), представляют собой высококонсервативные интегральные мембранные белки ЭР, участвующие в различных клеточных функциях. Они локализуются в ER, и их способность взаимодействовать с многочисленными липидпереносящими, липидсвязывающими или липидчувствительными белками, содержащими мотив FFAT , позволяет предположить, что VAPs играют роль в транспорте липидов в MCSs. СКС2 взаимодействует с Ош1, Ош2 и Ош3. Партнерами в местах контакта между разными органеллами могут быть разные ВАП. [17] [18]
Гомеостаз кальция
[ редактировать ]Контактные сайты PM-ER играют хорошо известную роль в контроле динамики кальция . Основным внутриклеточным пулом кальция является ЭР, и его высвобождение может запускаться различными стимулами. В возбудимых клетках связь между деполяризацией ПМ и высвобождением из внутриклеточных пулов необходима для генерации Ca 2+ сигнализация . В мышечных клетках , в триаде , юнктофилин , интегральный мембранный белок ЭР , участвует в стабилизации контакта ЭР-ПМ путем взаимодействия с PIP в ПМ. В этих местах контакта потенциалзависимый Ca 2+ каналы (VGCC) активируют близко расположенные рианодиновые рецепторы, экспрессируемые на ER, чтобы вызвать высвобождение кальция во время сопряжения возбуждения-сокращения .Однако уровень кальция необходимо строго контролировать во всех типах клеток. Невозбудимые клетки регулируют приток кальция через кальциевые каналы ПМ, определяя уровни кальция в люминальном ЭР ( каналы, активируемые высвобождением кальция ). ORAI1 является молекулярным компонентом CRAC и взаимодействует с STIM1, белком ER. STIM1 может быстро перемещаться к месту контакта PM-ER после истощения запасов ER. [3]
Митохондрии - места контакта эндоплазматической сети
[ редактировать ]Места контакта между внешней мембраной митохондрий и ЭР имеются у многих организмов . [2] Между ЭР и митохондриями на дрожжевую клетку существует около 100 таких мест контакта . [3] Фракция ЭР, которая очищается совместно с митохондриями, так называемая мембрана эндоплазматического ретикулума, связанная с митохондриями (МАМ), широко изучалась в течение последнего десятилетия. В « гипотезе МАМ » было высказано предположение, что в центре патогенеза болезни находится Альцгеймера нарушение мест контакта ЭР с митохондриями, а не амилоидные бляшки или нейрофибриллярные клубки . [19]
Биосинтез липидов
[ редактировать ]Наличие ферментов , участвующих в биосинтезе фосфолипидов во фракции МАМ, известно с 1970-х годов, причем синтез части фосфолипидов завершается в обеих органеллах. Например, путь биосинтеза фосфатидилхолина включает разные этапы: некоторые на ЭР, а некоторые на внутренней митохондриальной мембране . Коннерт и др. идентифицировали Ups1 как дрожжевой LTP, который может переносить фосфатидную кислоту (PA) между митохондриальными мембранами: они показали, что эффективный перенос липидов требует взаимодействия Ups1 с Mdm35 для превращения фосфатидной кислоты в кардиолипин во внутренней мембране . Более того, они предположили существование механизма регуляторной обратной связи , который ограничивает накопление кардиолипина в митохондриях: высокие концентрации кардиолипина в конечном итоге приводят к ингибированию его синтеза и импорта ПА в митохондрии. [20] Другое исследование Lahiri et al. продемонстрировали, что потеря контактов между ЭР и митохондриями приводит к серьезному снижению митохондриального биосинтеза фосфатидилэтаноламина (ФЭ) из-за снижения транспорта фосфатидилсерина (ПС), который является предшественником синтеза ФЭ. [21]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Левин Т. (сентябрь 2004 г.). «Внутриклеточный транспорт малых молекул на короткие расстояния через соединения эндоплазматического ретикулума». Тенденции в клеточной биологии . 14 (9): 483–90. дои : 10.1016/j.tcb.2004.07.017 . ПМИД 15350976 .
- ^ Jump up to: а б Принц, Уильям А.; Чоудхари, Винет; Лю, Ли-Ка; Лахири, Суджой; Каннан, Мутукумар (01 марта 2017 г.). «Синтез фосфатидилсерина в местах контакта с мембраной способствует его транспортировке из ЭР» . Журнал исследований липидов . 58 (3): 553–562. дои : 10.1194/jlr.M072959 . ISSN 0022-2275 . ПМЦ 5335585 . ПМИД 28119445 .
- ^ Jump up to: а б с д и Эльбаз Ю., Шульдинер М. (ноябрь 2011 г.). «Оставаясь на связи: молекулярная эра мест контакта органелл». Тенденции биохимических наук . 36 (11): 616–23. дои : 10.1016/j.tibs.2011.08.004 . ПМИД 21958688 .
- ^ Чордас Г., Уивер Д., Хайночки Г. (июль 2018 г.). «Эндоплазматический ретикулум-митохондриальная контактология: структура и сигнальные функции» . Тенденции в клеточной биологии . 28 (7): 523–540. дои : 10.1016/j.tcb.2018.02.009 . ПМК 6005738 . ПМИД 29588129 .
- ^ Jump up to: а б Филлипс М.Дж., Фельц Г.К. (февраль 2016 г.). «Структура и функции мест контакта мембраны ЭР с другими органеллами» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 17 (2): 69–82. дои : 10.1038/номер.2015.8 . ПМК 5117888 . ПМИД 26627931 .
- ^ Фельц Г.К., Роллс М.М., Рапопорт Т.А. (октябрь 2002 г.). «Структурная организация эндоплазматической сети» . Отчеты ЭМБО . 3 (10): 944–50. дои : 10.1093/embo-reports/kvf202 . ПМК 1307613 . ПМИД 12370207 .
- ^ Jump up to: а б Хелле С.К., Канфер Г., Колар К., Ланг А., Мишель А.Х., Корнманн Б. (ноябрь 2013 г.). «Организация и функции мест контакта с мембраной» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1833 (11): 2526–41. дои : 10.1016/j.bbamcr.2013.01.028 . ПМИД 23380708 .
- ^ Бонерт М., Шульдинер М. (май 2018 г.). «Выход за пределы зоны комфорта исследования места контакта с мембраной» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 19 (8): 483–484. дои : 10.1038/s41580-018-0022-1 . ПМК 6287737 . ПМИД 29765158 .
- ^ Коупленд Д.Э., Далтон А.Дж. (май 1959 г.). «Ассоциация митохондрий и эндоплазматической сети в клетках псевдожаберной железы костной кости» . Журнал биофизической и биохимической цитологии . 5 (3): 393–6. дои : 10.1083/jcb.5.3.393 . ПМК 2224680 . ПМИД 13664679 .
- ^ Цзин Дж, Хэ Л, Сунь А, Кинтана А, Дин Ю, Ма Г, Тан П, Лян Х, Чжэн Х, Чен Л, Ши Х, Чжан СЛ, Чжун Л, Хуан Ю, Донг MQ, Уокер CL, Хоган П.Г. , Ван Ю, Чжоу Ю (октябрь 2015 г.). «Протеомное картирование соединений ER-PM идентифицирует STIMATE как регулятор притока Ca²⁺» . Природная клеточная биология . 17 (10): 1339–47. дои : 10.1038/ncb3234 . ПМЦ 4589512 . ПМИД 26322679 .
- ^ Чанг С.Л., Се Т.С., Ян Т.Т., Ротберг К.Г., Азизоглу Д.Б., Волк Э., Ляо Дж.К., Лю Дж. (ноябрь 2013 г.). «Регуляция по обратной связи рецептор-индуцированной передачи сигналов Ca2+, опосредованной E-Syt1 и Nir2 в соединениях эндоплазматической сети и плазматической мембраны» . Отчеты по ячейкам . 5 (3): 813–25. дои : 10.1016/j.celrep.2013.09.038 . ПМИД 24183667 .
- ^ Месмин Б., Антоний Б., Дрин Г. (сентябрь 2013 г.). «Понимание механизмов транспорта стеринов между органеллами» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 70 (18): 3405–21. дои : 10.1007/s00018-012-1247-3 . ПМЦ 11113184 . ПМИД 23283302 . S2CID 18302513 .
- ^ Кандутч А.А., Томпсон Э.Б. (ноябрь 1980 г.). «Цитозольные белки, связывающие кислородсодержащие стерины. Клеточное распределение, специфичность и некоторые свойства» . Журнал биологической химии . 255 (22): 10813–21. дои : 10.1016/S0021-9258(19)70380-9 . ПМИД 7430156 .
- ^ Ван П.Ю., Венг Дж., Андерсон Р.Г. (март 2005 г.). «OSBP представляет собой каркасный белок, регулируемый холестерином и контролирующий активацию ERK 1/2». Наука . 307 (5714): 1472–6. Бибкод : 2005Sci...307.1472W . дои : 10.1126/science.1107710 . ПМИД 15746430 . S2CID 24956100 .
- ^ Я Ю.Дж., Райчаудхури С., Принц В.А., Херли Дж.Х. (сентябрь 2005 г.). «Структурный механизм восприятия и транспорта стерола белками, родственными OSBP» . Природа . 437 (7055): 154–8. Бибкод : 2005Natur.437..154I . дои : 10.1038/nature03923 . ПМК 1431608 . ПМИД 16136145 .
- ^ Стефан С.Дж., Мэнфорд А.Г., Бэрд Д., Ямада-Ханф Дж., Мао Ю., Эмр С.Д. (февраль 2011 г.). «Ошские белки регулируют метаболизм фосфоинозитидов в местах контакта ЭР с плазматической мембраной» . Клетка . 144 (3): 389–401. дои : 10.1016/j.cell.2010.12.034 . ПМИД 21295699 .
- ^ Лев С., Бен Халеви Д., Перетти Д., Дахан Н. (июнь 2008 г.). «Семейство белков VAP: от клеточных функций к заболеванию двигательных нейронов» . Тенденции в клеточной биологии . 18 (6): 282–90. дои : 10.1016/j.tcb.2008.03.006 . ПМИД 18468439 .
- ^ Лахири С., Тулмей А., Принц В.А. (апрель 2015 г.). «Мембранные контактные площадки, ворота липидного гомеостаза» . Современное мнение в области клеточной биологии . 33 : 82–87. дои : 10.1016/j.ceb.2014.12.004 . ПМК 4380522 . ПМИД 25569848 .
- ^ Шон Э.А., Ареа-Гомез Э. (июль 2013 г.). «Мембраны ЭР, ассоциированные с митохондриями, при болезни Альцгеймера» . Молекулярная и клеточная нейронауки . 55 : 26–36. дои : 10.1016/j.mcn.2012.07.011 . ПМИД 22922446 .
- ^ Коннерт М., Тацута Т., Хааг М., Клекер Т., Вестерманн Б., Лангер Т. (ноябрь 2012 г.). «Внутримитохондриальный транспорт фосфатидной кислоты в дрожжах с помощью белка-переносчика липидов» . Наука . 338 (6108): 815–8. Бибкод : 2012Sci...338..815C . дои : 10.1126/science.1225625 . ПМИД 23042293 . S2CID 206542939 .
- ^ Лахири С., Чао Дж.Т., Тавассоли С., Вонг А.К., Чоудхари В., Янг Б.П., Лоуэн С.Дж., Принц В.А. (октябрь 2014 г.). «Консервативный белковый комплекс мембраны эндоплазматического ретикулума (EMC) облегчает перенос фосфолипидов из ЭР в митохондрии» . ПЛОС Биология . 12 (10): e1001969. дои : 10.1371/journal.pbio.1001969 . ПМК 4196738 . ПМИД 25313861 .