Оксистеролсвязывающий белок
| Оксистеролсвязывающий белок | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура оксистеринсвязывающего белка (радужный рисунок, N-конец = синий, С-конец = красный), связанного с 7-гидроксихолестерином (диаграмма, углерод = белый, кислород = красный). [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Оксистерин_BP | ||
| Пфам | PF01237 | ||
| ИнтерПро | ИПР000648 | ||
| PROSITE | PDOC00774 | ||
| Суперсемейство OPM | 164 | ||
| белок OPM | 1zi7 | ||
| Мембраном | 484 | ||
| |||
Белки , родственные оксистеролсвязывающему белку (OSBP) белков - , представляют собой семейство переносчиков липидов (LTP). Конкретно, они составляют семейство стеролы и фосфоинозитиды, белков, связывающих и переносящих у эукариот. [ 2 ] которые сохраняются от дрожжей до человека. Они представляют собой липидсвязывающие белки, участвующие во многих клеточных процессах, связанных с оксистерином , включая передачу сигналов, везикулярный транспорт, липидный метаболизм и невезикулярный транспорт стеринов.
В дрожжевых клетках некоторые ОВП могут функционировать как переносчики стеринов или липидов, хотя штаммы дрожжей, лишенные ОВП, не имеют значительных дефектов в транспорте стеринов между эндоплазматической сетью и плазматической мембраной. [ 3 ] Хотя предполагается, что перенос стерола происходит в областях, где мембраны органелл близко прилегают друг к другу, нарушение мест контакта эндоплазматического ретикулума с плазматической мембраной не оказывает существенного влияния на перенос стерола, хотя гомеостаз фосфолипидов нарушается. [ 4 ] Различные ОВП ограничиваются сайтами мембранных контактов (MCS), где эндоплазматический ретикулум (ЭР) соприкасается с другими мембранами, ограничивающими органеллы. Дрожжевые ОВП также участвуют в везикулярном транспорте, в котором они влияют на Sec14-зависимый биогенез везикул Гольджи. [ 5 ] и, позднее, при экзоцитозе после Гольджи, они влияют на зависимые от комплекса экзоцист везикулы, прикрепляющиеся к плазматической мембране. [ 6 ] В клетках млекопитающих некоторые ОВП действуют как сенсоры стерола, которые регулируют сборку белковых комплексов в ответ на изменения уровня холестерина. [ 7 ] Таким образом, ОВП, скорее всего, влияют на липидный состав мембран органелл, оказывая влияние на передачу сигналов и транспорт везикул, а также на клеточный липидный метаболизм. [ 8 ]
Оксистерин — это метаболит холестерина , который может вырабатываться ферментативными или радикальными процессами. Оксистерины, являющиеся 27-углеродными продуктами окисления холестерина как ферментативными, так и неферментативными механизмами, составляют большое семейство липидов, участвующих во множестве физиологических процессов. Исследования, определяющие специфические клеточные мишени оксистерина, показывают, что некоторые оксистерины могут быть регуляторами клеточного липидного метаболизма посредством контроля транскрипции генов. Кроме того, было показано, что они участвуют в других процессах, таких как иммунорегуляторные функции и гомеостаз мозга . [ 9 ] [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]
Все белки, родственные оксистерину (ORP), содержат основной липидсвязывающий домен (ORD), который имеет характерную аминокислотную последовательность EQVSHHPP. Наиболее изученными являются ОВП человека и дрожжей, а единственным OSBP-ORP, структура которого полностью известна, является Kes1p, также называемый Osh4p, дрожжевой. шесть различных белковых доменов и типов структурных мотивов . В OSBP-ORP обнаружено [ 11 ]
мотив FFAT
[ редактировать ]Это два фенилаланина в кислотном тракте. Он связывается эндоплазматическим ретикулумом со многими белками, участвующими в липидном обмене. Он содержится в большинстве ОВП млекопитающих и примерно в 40% ОВП дрожжей.
Анкириновый мотив
[ редактировать ]Считается, что он принимает участие в белок-белковых взаимодействиях, но достоверно это не известно. В некоторых белках это также способствует локализации каждого белка в месте контакта с мембраной (зоне тесного контакта между эндоплазматической сетью и второй органеллой).
Трансмембранный домен
[ редактировать ]Он присутствует только в некоторых белках человека. Это гидрофобная область, которая удерживает белок на клеточной мембране.
Домен PH (гомология плекстрина)
[ редактировать ]Он связывает фосфоинозитиды, обычно только те, которые имеют низкое сродство, и другие лиганды. Он также распознает органеллы, обогащенные PIP.
Домен GOLD (динамика Гольджи)
[ редактировать ]Как и мотив анкирина, он, вероятно, опосредует взаимодействия между белками. Он обнаружен только в одном дрожжевом белке и не обнаружен ни в одном ОВП человека.
ORD (домен, связанный с OSBP)
[ редактировать ]Он содержит последовательность EQVSHHPP. Он имеет гидрофобный карман, который связывает стерол, а также содержит несколько мембранных связывающих поверхностей, которые позволяют белку иметь способность вызывать агрегацию липосом.
Основные функции
[ редактировать ]
Являясь частью семейства белков-переносчиков липидов (LTP), ОВП выполняют разные и разнообразные функции. Эти функции включают передачу сигналов, везикулярный транспорт , липидный обмен и невезикулярный транспорт стеринов. [ 12 ] ОВП были изучены в клетках многих организмов, таких как клетки человека или дрожжи. Было высказано предположение, что у дрожжей, мембраны органелл которых тесно примыкают друг к другу, ОВП действуют как переносчики стеринов, хотя лишь немногие ОВП действительно связывают стерины, и в целом ОВП дрожжей незаменимы для переноса стеринов in vivo. Они также являются частью везикулярного транспорта от Гольджи к плазматической мембране, но их роль еще не ясна. У млекопитающих ОВП играют роль сенсоров стерола. Эти сенсоры регулируют сборку белковых комплексов при колебаниях уровня холестерина. [ 13 ]
Они используют следующие механизмы:
1. Они могли извлекать и доставлять липиды из одной мембраны в другую. Вероятно, в месте контакта с мембраной .
2 -ОВП помогают установить мембрану, когда происходят временные изменения в распределении липидов. Они добавляют или удаляют липиды в разных областях мембраны. Исключение определенных липидов в определенных областях приводит к таким процессам, как связывание с мембраной или передача сигналов.
3. Они работают как липидные сенсоры, изменяя взаимодействие с другими белками за счет связывания или высвобождения липидных лигандов. Это происходит главным образом в местах первичного контакта органелл.
4 – Доступ других липидсвязывающих белков к мембране регулируется ОВП двумя способами. Одним из способов является представление липида второму липидсвязывающему белку. (5) Другой способ — предотвратить доступ липидсвязывающего белка к липиду в мембране. Эти два механизма не являются взаимоисключающими, поэтому ORP могут использовать оба.
OSBP-ORPs человеческие белки
[ редактировать ]У человека имеется 12 генов ОВП, и в результате сплайсинга образуется 16 различных белковых продуктов. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
| Символ | Имя | Длина (аа) | хромосома | Молекулярная функция |
|---|---|---|---|---|
| ОСБП [ 17 ]
(ОСБП1) |
Оксистеролсвязывающий белок 1 | 807 | 11q12.1 |
|
| ОСБП2 [ 18 ]
(КИАА1664, ОРП-4, ОРП4) |
Оксистеролсвязывающий белок 2 | 916 | 22q12.2 |
|
| ОСБПЛ1А [ 19 ]
(ОРП-1, ОРП1) |
Белок 1, родственный оксистеролсвязывающему белку | 950 | 18q11.2 |
|
| ОСБПЛ2 [ 20 ]
"(KIAA0772, ORP2)" [ 21 ] |
Белок 2, родственный оксистеринсвязывающему белку | 480 | 20q13.33 |
|
| ОСБПЛ3 [ 22 ]
(ОРП-3, ОРП3, КИАА0704) |
Белок 3, родственный оксистерол-связывающему белку | 887 | 7п15.3 |
|
| ОСБПЛ5 [ 23 ]
(КИАА1534, ОРП5) |
Белок 5, родственный оксистерол-связывающему белку | 879 | 11п15.4 |
|
| ОСБПЛ6 [ 24 ]
(ОРП6) |
Белок 6, родственный оксистеролсвязывающему белку | 934 | 2q31.2 |
|
| ОСБПЛ7 [ 25 ]
(ОРП7, MGC71150) |
Белок 7, родственный оксистеролсвязывающему белку | 842 | 17q21 |
|
| ОСБПЛ8 [ 26 ]
(ОСБП10, ОРП8, МСТ120, МСТП120) |
Белок 8, родственный оксистерол-связывающему белку | 889 | 12q14 |
|
| ОСБПЛ9 [ 27 ]
(ОРП9, ОСБП4) |
Белок 9, родственный оксистерол-связывающему белку | 736 | 1p32.3 |
|
| ОСБПЛ10 [ 28 ]
(ОРП10, ОСБП9) |
Белок 10, родственный оксистерол-связывающему белку | 764 | 3p23 |
|
| ОСБПЛ11 [ 29 ]
(ORP-11, ORP11, FLJ13012, FLJ13164) |
Белок 11, родственный оксистерол-связывающему белку | 747 | 3q21.2 |
|
OSBP-ORPs дрожжевые белки
[ редактировать ]У дрожжей ( Saccharomyces cerevisiæ ) мы можем обнаружить 7 генов ОВП, называемых OSH1-7, но у них также есть несколько дополнительных названий. [ 30 ] [ 31 ]
| Символ | Имя | Длина (аа) | Молекулярная функция | Субклеточное расположение |
|---|---|---|---|---|
| ОШ1 [ 32 ]
(SWH1, YAR042W, YAR044W) |
Гомолог 1 оксистеролсвязывающего белка | 1188 |
|
|
| ОШ2 [ 33 ]
(YDL019C, D2845) |
Гомолог 2 оксистеролсвязывающего белка | 1283 |
|
|
| ОШ3 [ 34 ]
(YHR073W) |
Гомолог 3 оксистеролсвязывающего белка | 996 |
|
|
| ОШ4 [ 35 ]
(КЕС1, YPL145C, LPI3C, P2614) |
Гомолог оксистеролсвязывающего белка 4 | 434 |
|
|
| ОШ5 [ 36 ]
(HES1, YOR237W, O5234) |
Гомолог 5 оксистеролсвязывающего белка | 434 |
|
- |
| ОШ6 [ 37 ]
(YKR003W, YK102) |
Гомолог 6 оксистеролсвязывающего белка | 448 |
|
|
| ОШ7 [ 38 ]
(YHR001W) |
Гомолог 7 оксистеролсвязывающего белка | 437 |
|
|
Роль в болезни
[ редактировать ]Было обнаружено, что некоторые оксистерины способствуют воспалению и окислительному повреждению, а также гибели клеток при появлении и особенно развитии некоторых наиболее важных хронических заболеваний , таких как атеросклероз , нейродегенеративные заболевания, воспалительные заболевания кишечника , возрастное макулярное заболевание. дегенерация и другие патологические состояния, связанные с всасыванием холестерина . [ 39 ]
Кроме того, недавнее исследование предлагает метод скрининга и диагностики болезни Нимана-Пика С с помощью скрининга оксистерола в плазме, который оказался менее инвазивным, более чувствительным, специфичным и более экономичным, чем нынешняя практика. [ 40 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ПДБ : 1ЖТ ; Я Ю.Дж., Райчаудхури С., Принц В.А., Херли Дж.Х. (сентябрь 2005 г.). «Структурный механизм восприятия и транспорта стерола белками, родственными OSBP» . Природа . 437 (7055): 154–8. Бибкод : 2005Natur.437..154I . дои : 10.1038/nature03923 . ПМК 1431608 . ПМИД 16136145 .
- ^ Вебер-Бойват М., Чжун В., Ян Д., Олкконен В.М. (июль 2013 г.). «Оксистерол-связывающие белки: функции регуляции клеток, выходящие за рамки липидного метаболизма». Биохимическая фармакология . 86 (1): 89–95. дои : 10.1016/j.bcp.2013.02.016 . ПМИД 23428468 .
- ^ Георгиев, АГ (2011). «Ош-белки регулируют организацию мембранных стеринов, но не необходимы для перемещения стеринов между ЭР и ПМ» . Трафик . 12 (10): 1341–55. дои : 10.1111/j.1600-0854.2011.01234.x . ПМК 3171641 . ПМИД 21689253 .
- ^ Куон, Э (2018). «Участки контакта эндоплазматического ретикулума с плазматической мембраной интегрируют регуляцию стерола и фосфолипидов» . ПЛОС Биология . 16 (5): e2003864. дои : 10.1371/journal.pbio.2003864 . ПМЦ 5983861 . ПМИД 29782498 .
- ^ Ли, X (апрель 2002 г.). «Анализ функции гомолога оксистеролсвязывающего белка Kes1p в регуляции Sec14p-зависимого транспорта белка из дрожжевого комплекса Гольджи» . Дж. Клеточная Биол . 157 (1): 63–77. дои : 10.1083/jcb.200201037 . ПМК 2173257 . ПМИД 11916983 .
- ^ Альфаро, Дж. (2011). «Стерол-связывающий белок Kes1/Osh4p является регулятором поляризованного экзоцитоза» . Трафик . 12 (11): 1521–36. дои : 10.1111/j.1600-0854.2011.01265.x . ПМИД 21819498 .
- ^ Райчаудхури С., Принц Вашингтон (10 ноября 2010 г.). «Разнообразные функции оксистеролсвязывающих белков» . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 26 : 157–77. doi : 10.1146/annurev.cellbio.042308.113334 . ПМЦ 3478074 . ПМИД 19575662 .
- ^ Вебер-Бойват М., Чжун В., Ян Д., Олкконен В.М. (июль 2013 г.). «Оксистерол-связывающие белки: функции регуляции клеток, выходящие за рамки липидного метаболизма». Биохимическая фармакология . 86 (1): 89–95. дои : 10.1016/j.bcp.2013.02.016 . ПМИД 23428468 .
- ^ Мутемберези В., Гийемо-Легрис О., Муччиоли Г.Г. (октябрь 2016 г.). «Оксистерины: от метаболитов холестерина к ключевым медиаторам». Прогресс в исследованиях липидов . 64 : 152–169. дои : 10.1016/j.plipres.2016.09.002 . ПМИД 27687912 .
- ^ ван Рейк Д.М., Браун Эй.Дж., Хультен Л.М., Дин Р.Т., Джессап В. (1 января 2006 г.). «Оксистерины в биологических системах: источники, метаболизм и патофизиологическая значимость» . Редокс-отчет . 11 (6): 255–62. дои : 10.1179/135100006X155003 . ПМИД 17207307 .
- ^ Райчаудхури С., Принц Вашингтон (10 ноября 2010 г.). «Разнообразные функции оксистеролсвязывающих белков» . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 26 : 157–77. doi : 10.1146/annurev.cellbio.042308.113334 . ПМЦ 3478074 . ПМИД 19575662 .
- ^ Нго М., Риджуэй, Северная Дакота (март 2009 г.). «Белок 9, родственный оксистерол-связывающему белку (ORP9), представляет собой белок-переносчик холестерина, который регулирует структуру и функцию аппарата Гольджи» . Молекулярная биология клетки . 20 (5): 1388–99. doi : 10.1091/mbc.E08-09-0905 . ПМЦ 2649274 . ПМИД 19129476 .
- ^ Райчаудхури С., Принц Вашингтон (10 ноября 2010 г.). «Разнообразные функции оксистеролсвязывающих белков» . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 26 : 157–77. doi : 10.1146/annurev.cellbio.042308.113334 . ПМЦ 3478074 . ПМИД 19575662 .
- ^ Лехто М, Лайтинен С, Чинетти Г, Йоханссон М, Энхольм С, Сталс Б, Иконен Э, Олкконен ВМ (август 2001 г.). «Семейство белков, связанных с OSBP, у человека» . Журнал исследований липидов . 42 (8): 1203–13. дои : 10.1016/S0022-2275(20)31570-4 . ПМИД 11483621 .
- ^ «Семейство генов оксистеролсвязывающих белков (OSBP) | Комитет по номенклатуре генов HUGO» . www.gennamemes.org . Проверено 11 октября 2016 г.
- ^ « Белки, связывающие оксистерол, в UniProtKB» . www.uniprot.org . Проверено 11 октября 2016 г.
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P22059 для «OSBP - оксистерол-связывающий белок 1 - Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q969R2 для «Оксистерол-связывающего белка 2 - Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9BXW6 для «OSBPL1A — белок 1, родственный оксистеринсвязывающему белку — Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9H1P3 для «OSBPL2 — белок 2, родственный оксистеринсвязывающему белку — Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Эскахадилло Т., Ван Х., Ли Л., Ли Д., Sewer MB (май 2016 г.). «Белок-2, связанный со связыванием оксистерола (ORP2), регулирует биосинтез кортизола и гомеостаз холестерина» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 427 : 73–85. дои : 10.1016/j.mce.2016.03.006 . ПМЦ 4833515 . ПМИД 26992564 .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9H4L5 для «OSBPL3 — белок 3, родственный оксистеринсвязывающему белку — Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9H0X9 для «OSBPL5 — белок 5, родственный оксистеринсвязывающему белку — Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9BZF3 для «OSBPL6 - белок 6, родственный оксистерол-связывающему белку - Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9BZF2 для «OSBPL7 — белок 7, родственный оксистерол-связывающему белку — Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9BZF1 для «OSBPL8 - белок 8, родственный оксистерол-связывающему белку - Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q96SU4 для «Белок 9, родственный оксистерол-связывающему белку - Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9BXB5 для «Белка 10, родственного оксистерол-связывающему белку - Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9BXB4 для «OSBPL11 — белок 11, родственный оксистерол-связывающему белку — Homo sapiens (Human)» на UniProt .
- ^ Бех КТ, Кул Л., Филлипс Дж., Райн Дж. (март 2001 г.). «Перекрывающиеся функции гомологов дрожжевого оксистеролсвязывающего белка» . Генетика . 157 (3): 1117–40. дои : 10.1093/генетика/157.3.1117 . ПМЦ 1461579 . ПМИД 11238399 .
- ^ « Белки, связывающие оксистерол, в UniProtKB» . www.uniprot.org . Проверено 17 октября 2016 г.
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P35845 для «SWH1 - гомолог 1 оксистеролсвязывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» в UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q12451 для «OSH2 - гомолог 2 оксистеролсвязывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» в UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P38713 для «OSH3 - гомолог 3 оксистеролсвязывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» в UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P35844 для «Гомолога оксистеролсвязывающего белка 4 - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P35843 для «Белка HES1 - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q02201 для «OSH6 - гомолог 6 оксистеролсвязывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» в UniProt .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P38755 для «OSH7 - гомолог оксистеролсвязывающего белка 7 - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» в UniProt .
- ^ Поли Дж., Биаси Ф., Леонардуцци Дж. (январь 2013 г.). «Оксистерины в патогенезе основных хронических заболеваний» . Редокс-биология . 1 (1): 125–30. дои : 10.1016/j.redox.2012.12.001 . ПМЦ 3757713 . ПМИД 24024145 .
- ^ ван Карнебек С.Д., Мохаммади Т., Цао Н., Синклер Г., Сиррс С., Стоклер С., Марра С. (февраль 2015 г.). «Санитарно-экономическая оценка скрининга оксистерола в плазме при диагностике болезни Нимана-Пика типа C среди людей с ограниченными умственными способностями с использованием моделирования дискретных событий». Молекулярная генетика и обмен веществ . 114 (2): 226–32. дои : 10.1016/j.ymgme.2014.07.004 . ПМИД 25095726 .