Липиды II

Липиды II
Имена
	Систематическое название ИЮПАК (2 Р ,5 Р ,8 С ,13 Р ,16 С ,19 Р )-19-{[(2 Р ,3 Р ,4 Р ,5 С ,6 Р )-3-Ацетамидо-5-{[( 2 С , 3 Р , 4 Р , 5 С , 6 Р )-3-ацетамидо-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)оксан-2-ил]окси}-2-[(1,3-дигидрокси-1,3-диоксо-3-{[(2 Z , 6 Z , 10 Z , 14 Z , 18 Z , 22 Z , 26 Z , 30 Z , 34 E , 38 E , 42 E )-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-ундекаметилтетратетраконта-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-ундекаен- 1-ил]окси}-1λ 5 ,3 мин 5 -дифосфоксан-1-ил)окси]-6-(гидроксиметил)оксан-4-ил]окси}-8-(4-аминобутил)-13-карбокси-2,5,16-триметил-4,7,10, 15,18-пентаоксо-3,6,9,14,17-пентаазаикозан-1-овая кислота
Идентификаторы
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Справочник Байльштейна	9039417
КЭБ	ЧЕБИ:27692 ;
ХимическийПаук	26333143 ;
КЕГГ	C05893 ; G10553 ;
ПабХим CID	46173749 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID701032114 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 94 Ч 156 Н 8 О 26 П 2
Молярная масса	1876.23 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Липид II является молекулой-предшественником в синтезе клеточной стенки бактерий. Это пептидогликан , который является амфипатическим и назван в честь его углеводородной цепи бактопренола , которая действует как липидный якорь, внедряясь в мембрану бактериальной клетки . Липид II должен транслоцироваться через клеточную мембрану, чтобы доставить и включить свой дисахарид-пентапептидный «строительный блок» в пептидогликановую сетку. Липид II является мишенью нескольких антибиотиков .

Ряд аналогичных соединений вырабатывается сходным путем у некоторых бактерий, вызывая модификации клеточной стенки. см. в EC 2.4.1.227 . Дополнительную информацию ^{[ 1 ]}

Синтез

Путь биосинтеза пептидогликана

Липид II является конечным промежуточным продуктом синтеза пептидогликана . Он образуется, когда трансфераза MurG катализирует присоединение N -ацетилглюкозамина (GlcNAc) к липиду I, в результате чего образуется полный дисахарид-пентапептидный мономер с бактопренол-пирофосфатным якорем. Это происходит на внутренней стороне цитоплазматической мембраны, где цепь бактопренола встроена во внутренний листок бислоя. Затем липид II транспортируется через мембрану с помощью флипазы , обнажая дисахарид-пентапептидный мономер, который представляет собой пентапептидный стебель, состоящий из L-Ala-γ-D-Glu-m-DAP-D-Ala-D-Ala между GlcNAc. и N -ацетилмураминовая кислота (MurNAc) для полимеризации и сшивания в пептидогликан. Оставшийся бактопренол-пирофосфат затем возвращается внутрь мембраны. Липид II называют «челноком» «строительных блоков» пептидогликана. ^{[ 2 ]}

Основная флиппаза MurJ , которая транспортирует липид II через цитоплазматическую мембрану, была опубликована только в июле 2014 года, после десятилетий поисков. ^{[ 3 ]} Открытие остается несколько спорным, поскольку результаты анализов противоречивы; FtsW ( EC 2.4.1.129 ) был предложен в качестве альтернативы, и с 2019 года имеются доказательства в пользу стороны MurJ. ^{[ 4 ]}

Искусственное производство

Описан метод искусственного получения липида II. ферменты MraY , MurG и ундекапренол киназу . Для синтеза липида II из пентапептида UDP-MurNAc и ундекапренола можно использовать ^{[ 5 ]} Синтетические аналоги липида II используются в экспериментах по изучению того, как он взаимодействует с молекулами и связывает их. ^{[ 6 ]} Значительные количества важного предшественника пептидогликана также были выделены после накопления в бактериальных клетках. ^{[ 7 ]}

Функции

Полимеры липида II образуют линейную гликановую цепь. Эта реакция катализируется гликозилтрансферазами семейства 51 (GT51). Транспептидазы сшивают цепи и образуют сетчатую макромолекулу пептидогликана. Образующийся гликопептид является неотъемлемой частью оболочки многих бактерий. Было подсчитано, что липид II существует в концентрации менее 2000 молекул на бактериальную клетку. ^{[ 8 ]}

Биосинтез липида II функционален и необходим даже у организмов без клеточной стенки, таких как хламидии и вольбахии . Была выдвинута гипотеза, что поддержание биосинтеза липида II отражает его роль в делении клеток прокариот . ^{[ 9 ]}

В открытии и механизме сборки пилей у грамположительных бактерий Липид II принимал участие в качестве важнейшей структурной молекулы. Он закрепляет пили во время или после полимеризации компонентов пилуса. ^{[ 10 ]}

Антибиотики

Поскольку липид II должен быть выброшен за пределы цитоплазматической мембраны перед включением его дисахаридно-пептидной единицы в пептидогликан, он является относительно доступной мишенью для антибиотиков. Эти антибиотики борются с бактериями, либо напрямую ингибируя синтез пептидогликана, либо связываясь с липидом II, образуя деструктивные поры в цитоплазматической мембране. ^{[ 11 ]} Примеры антибиотиков, нацеленных на липид II, включают:

Ванкомицин и его синтетические производные ^{[ 11 ]}
Рамоплан ^{[ 11 ]}
Несколько лантибиотиков , в том числе пищевой консервант низин. ^{[ 12 ]}
Тейксобактин ^{[ 13 ]}
Копсин
человека Альфа-дефензины

Связывание

Конец D-Ala-D-Ala используется гликопептидным антибиотиком ванкомицином для ингибирования синтеза пептидогликана, потребляющего липид I и липид II; в штаммах, устойчивых к ванкомицину, ванкомицин не может связываться, поскольку теряется решающая водородная связь. Оритаванцин также использует конец D-Ala-D-Ala, но, кроме того, он использует перекрестный мостик и D-изоглутамин в положении 2 стволового пептида липида II, который присутствует у ряда грамположительных патогенов, таких как стафилококки и энтерококки . Повышенное связывание оритаванцина за счет амидирования липида II может компенсировать потерю важной водородной связи у штаммов, устойчивых к ванкомицину. ^{[ 14 ]}

Лантибиотики распознают липид-II по его пирофосфату . ^{[ 2 ]}

Липид II взаимодействует с человеческими альфа-дефенсинами , классом антимикробных пептидов , такими как дефенсин, альфа-1 . Последний был использован для описания и прогнозирования связывания синтетических низкомолекулярных соединений, созданных в качестве возможных терапевтических средств при лечении грамположительных инфекций. ^{[ 15 ]}

Пенициллинсвязывающий белок 4 обменивает d-аминокислоты на липид II (и липид I), действуя in vitro как транспептидаза. ^{[ 16 ]}

Ссылки

^ «МетаЦик ЕС 2.4.1.227» . biocyc.org .
^ Jump up to: ^а ^б Антон Чугунов; Дарья Пыркова; Дмитрий Нольде; Антон Полянский; Владимир Пентковский; Роман Ефремов (16 апреля 2013 г.). «Липид-II образует потенциальную «посадочную площадку» для лантибиотиков в моделируемой бактериальной мембране» . наук. Представитель . 3 : 1678. Бибкод : 2013NatSR...3E1678C . дои : 10.1038/srep01678 . ПМК 3627190 . ПМИД 23588060 .
^ Лок-То Шам; Эмили К. Батлер; Мэтью Д. Лебар; и др. (11 июля 2014 г.). «MurJ — это флиппаза связанных с липидами предшественников биогенеза пептидогликана» . Наука . 345 (6193): 220–222. Бибкод : 2014Sci...345..220S . дои : 10.1126/science.1254522 . ПМЦ 4163187 . ПМИД 25013077 .
^ «TCDB 2.A.66.4.3» . tcdb.org .
^ Хуан Л.И., Хуан Ш., Чанг Ю.К., Ченг В.К., Ченг Т.Дж., Вонг CH (28 июля 2014 г.). «Ферментативный синтез липида II и аналогов». Angew Chem Int Ed Engl . 53 (31): 8060–5. дои : 10.1002/anie.201402313 . ПМИД 24990652 .
^ t Харт П., Оппедейк С., Брейкинк Э., Мартин Н.И. (2016). «Новое понимание антибактериального механизма низина, выявленное в ходе исследований связывания с синтетическими аналогами липида II». Биохимия . 55 (1): 232–7. doi : 10.1021/acs.biochem.5b01173 . ПМИД 26653142 .
^ Цяо Ю., Срисукнимит В., Рубино Ф., Шефер К., Нуис Р., Уокер С., Кане Д. (2017). «Перепроизводство липида II позволяет напрямую оценить ингибирование транспептидазы b-лактамами» . Химическая биология природы . 13 (7): 793–798. дои : 10.1038/nchembio.2388 . ПМЦ 5478438 . ПМИД 28553948 .
^ Ю. ван Хейеноорт; М. Гомес; М. Дерриен; Дж. Айала; Дж. ван Хейеноорт (1992). «Мембранные промежуточные продукты метаболизма пептидогликана Escherichia coli: возможная роль PBP 1b и PBP 3» . Дж. Бактериол . 174 (11): 3549–3557. дои : 10.1128/jb.174.11.3549–3557.1992 . ПМК 206040 . ПМИД 1592809 .
^ Хенрихфрайзе Б., Шифер А., Шнайдер Т. и др. (сентябрь 2009 г.). «Функциональная консервация пути биосинтеза липида II у бактерий без клеточной стенки Chlamydia и Wolbachia: зачем нужен липид II?» . Мол Микробиол . 73 (5): 913–23. дои : 10.1111/j.1365-2958.2009.06815.x . ПМИД 19656295 .
^ Пили в грамположительных патогенах, Nature, том 4, стр. 513.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Хейеноорт Дж. (декабрь 2007 г.). «Липидные промежуточные соединения в биосинтезе бактериального пептидогликана» . Микробиол Мол Биол Rev. 71 (4): 620–635. дои : 10.1128/MMBR.00016-07 . ПМК 2168651 . ПМИД 18063720 .
^ де Круйфф Б., ван Дам В., Брейкинк Э. (12 ноября 2008 г.). «Липид II: центральный компонент синтеза клеточной стенки бактерий и мишень для антибиотиков». Простагландины Лейкот Незаменимые жирные кислоты . 79 (3–5): 117–21. дои : 10.1016/j.primary.2008.09.020 . hdl : 1874/33263 . ПМИД 19008088 .
^ Райт, Джерард (7 января 2015 г.). «Антибиотики: неотразимая новинка» . Природа . 517 (7535): 442–444. Бибкод : 2015Natur.517..442W . дои : 10.1038/nature14193 . ПМИД 25561172 . S2CID 4464402 .
^ Мюнх Д., Энгельс И., Мюллер А., Редер-Крист К., Фалькенштейн-Пауль Х., Бирбаум Г., Грейн Ф., Бендас Г., Саль Х.Г., Шнайдер Т. (17 ноября 2014 г.). «Структурные вариации предшественника липида II клеточной стенки - Влияние на связывание и активность липогликопептидного антибиотика оритаванцина» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (2): 772–781. дои : 10.1128/AAC.02663-14 . ПМЦ 4335874 . ПМИД 25403671 .
^ Варни К.М., Бонвин А.М., Пажье М. и др. (2013). «Превращение защиты в нападение: миметики дефенсина как новые антибиотики, нацеленные на липид II» . ПЛОС Патог . 9 (11): e1003732. дои : 10.1371/journal.ppat.1003732 . ПМЦ 3820767 . ПМИД 24244161 .
^ Цяо Ю., Лебар, доктор медицинских наук, Ширнер К., Шефер К., Цукамото Х., Кане Д., Уокер С. (22 октября 2014 г.). «Обнаружение предшественников липидсвязанных пептидогликанов с использованием неожиданной транспептидазной реакции» . J Am Chem Soc . 136 (42): 14678–81. дои : 10.1021/ja508147s . ПМК 4210121 . ПМИД 25291014 .

Внешние ссылки

Липид + II в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] «МетаЦик ЕС 2.4.1.227» . biocyc.org .

[sim-2] Jump up to: ^а ^б Антон Чугунов; Дарья Пыркова; Дмитрий Нольде; Антон Полянский; Владимир Пентковский; Роман Ефремов (16 апреля 2013 г.). «Липид-II образует потенциальную «посадочную площадку» для лантибиотиков в моделируемой бактериальной мембране» . наук. Представитель . 3 : 1678. Бибкод : 2013NatSR...3E1678C . дои : 10.1038/srep01678 . ПМК 3627190 . ПМИД 23588060 .

[science-3] Лок-То Шам; Эмили К. Батлер; Мэтью Д. Лебар; и др. (11 июля 2014 г.). «MurJ — это флиппаза связанных с липидами предшественников биогенеза пептидогликана» . Наука . 345 (6193): 220–222. Бибкод : 2014Sci...345..220S . дои : 10.1126/science.1254522 . ПМЦ 4163187 . ПМИД 25013077 .

[4] «TCDB 2.A.66.4.3» . tcdb.org .

[acie-5] Хуан Л.И., Хуан Ш., Чанг Ю.К., Ченг В.К., Ченг Т.Дж., Вонг CH (28 июля 2014 г.). «Ферментативный синтез липида II и аналогов». Angew Chem Int Ed Engl . 53 (31): 8060–5. дои : 10.1002/anie.201402313 . ПМИД 24990652 .

[6] t Харт П., Оппедейк С., Брейкинк Э., Мартин Н.И. (2016). «Новое понимание антибактериального механизма низина, выявленное в ходе исследований связывания с синтетическими аналогами липида II». Биохимия . 55 (1): 232–7. doi : 10.1021/acs.biochem.5b01173 . ПМИД 26653142 .

[7] Цяо Ю., Срисукнимит В., Рубино Ф., Шефер К., Нуис Р., Уокер С., Кане Д. (2017). «Перепроизводство липида II позволяет напрямую оценить ингибирование транспептидазы b-лактамами» . Химическая биология природы . 13 (7): 793–798. дои : 10.1038/nchembio.2388 . ПМЦ 5478438 . ПМИД 28553948 .

[JBac-8] Ю. ван Хейеноорт; М. Гомес; М. Дерриен; Дж. Айала; Дж. ван Хейеноорт (1992). «Мембранные промежуточные продукты метаболизма пептидогликана Escherichia coli: возможная роль PBP 1b и PBP 3» . Дж. Бактериол . 174 (11): 3549–3557. дои : 10.1128/jb.174.11.3549–3557.1992 . ПМК 206040 . ПМИД 1592809 .

[MM-9] Хенрихфрайзе Б., Шифер А., Шнайдер Т. и др. (сентябрь 2009 г.). «Функциональная консервация пути биосинтеза липида II у бактерий без клеточной стенки Chlamydia и Wolbachia: зачем нужен липид II?» . Мол Микробиол . 73 (5): 913–23. дои : 10.1111/j.1365-2958.2009.06815.x . ПМИД 19656295 .

[10] Пили в грамположительных патогенах, Nature, том 4, стр. 513.

[mmbr-11] Jump up to: ^а ^б ^с Хейеноорт Дж. (декабрь 2007 г.). «Липидные промежуточные соединения в биосинтезе бактериального пептидогликана» . Микробиол Мол Биол Rev. 71 (4): 620–635. дои : 10.1128/MMBR.00016-07 . ПМК 2168651 . ПМИД 18063720 .

[plefa-12] де Круйфф Б., ван Дам В., Брейкинк Э. (12 ноября 2008 г.). «Липид II: центральный компонент синтеза клеточной стенки бактерий и мишень для антибиотиков». Простагландины Лейкот Незаменимые жирные кислоты . 79 (3–5): 117–21. дои : 10.1016/j.primary.2008.09.020 . hdl : 1874/33263 . ПМИД 19008088 .

[teixo-13] Райт, Джерард (7 января 2015 г.). «Антибиотики: неотразимая новинка» . Природа . 517 (7535): 442–444. Бибкод : 2015Natur.517..442W . дои : 10.1038/nature14193 . ПМИД 25561172 . S2CID 4464402 .

[aac-14] Мюнх Д., Энгельс И., Мюллер А., Редер-Крист К., Фалькенштейн-Пауль Х., Бирбаум Г., Грейн Ф., Бендас Г., Саль Х.Г., Шнайдер Т. (17 ноября 2014 г.). «Структурные вариации предшественника липида II клеточной стенки - Влияние на связывание и активность липогликопептидного антибиотика оритаванцина» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (2): 772–781. дои : 10.1128/AAC.02663-14 . ПМЦ 4335874 . ПМИД 25403671 .

[PLoS-15] Варни К.М., Бонвин А.М., Пажье М. и др. (2013). «Превращение защиты в нападение: миметики дефенсина как новые антибиотики, нацеленные на липид II» . ПЛОС Патог . 9 (11): e1003732. дои : 10.1371/journal.ppat.1003732 . ПМЦ 3820767 . ПМИД 24244161 .

[JACS-16] Цяо Ю., Лебар, доктор медицинских наук, Ширнер К., Шефер К., Цукамото Х., Кане Д., Уокер С. (22 октября 2014 г.). «Обнаружение предшественников липидсвязанных пептидогликанов с использованием неожиданной транспептидазной реакции» . J Am Chem Soc . 136 (42): 14678–81. дои : 10.1021/ja508147s . ПМК 4210121 . ПМИД 25291014 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]