Пиразинамид
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Рифатер, Тебразид и др. [1] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682402 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | >90% |
| Метаболизм | печень |
| Период полувыведения | от 9 до 10 часов |
| Экскреция | почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.002.470 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 5 Н 5 Н 3 О |
| Молярная масса | 123.115 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Пиразинамид — препарат, используемый для лечения туберкулеза . [2] При активном туберкулезе его часто используют с рифампицином , изониазидом и стрептомицином или этамбутолом . [3] Обычно его не рекомендуют для лечения латентного туберкулеза. [2] Его принимают внутрь . [1]
Общие побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, а также сыпь. [2] [4] Более серьезные побочные эффекты включают подагру , токсичность для печени и чувствительность к солнечному свету. [2] Не рекомендуется пациентам со значительными заболеваниями печени или порфирией . [3] Неясно, ли использование во время беременности безопасно , но, вероятно, это допустимо во время грудного вскармливания . [3] Пиразинамид относится к классу антимикобактериальных препаратов. [2] Как это работает, не совсем понятно. [2]
Пиразинамид был впервые получен в 1936 году, но широкое применение не получил до 1972 года. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6] Пиразинамид доступен как непатентованный препарат. [2]
Медицинское использование
[ редактировать ]Пиразинамид используется только в сочетании с другими препаратами, такими как изониазид и рифампицин, при лечении микобактерий туберкулеза и в качестве терапии под непосредственным наблюдением (DOT). [4] Он никогда не используется сам по себе. Других показаний для медицинского применения он не имеет . В частности, он не используется для лечения других микобактерий ; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae обладают врожденной устойчивостью к пиразинамиду.
Пиразинамид применяют в первые 2 мес лечения для сокращения необходимой продолжительности лечения. [7] Схемы, не содержащие пиразинамид, следует принимать в течение 9 месяцев и более.
Пиразинамид — мощный антиурикозурический препарат . [8] и, следовательно, используется не по назначению для диагностики причин гипоурикемии и гиперурикозурии . [9] Он действует на URAT1 . [9]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частым (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида являются боли в суставах (артралгия), но они обычно не настолько сильны, чтобы пациентам приходилось прекращать его прием. [10] [11] Пиразинамид может спровоцировать обострение подагры за счет снижения почечной экскреции мочевой кислоты. [12]
Наиболее опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность , которая зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг/кг в день, а частота развития лекарственного гепатита значительно снизилась после снижения рекомендуемой дозы до 12–30 мг/кг в день. При стандартной схеме лечения четырьмя препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита. [13] Клинически отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином, невозможно; требуется тестовое дозирование (подробно это обсуждается в лечении туберкулеза ) [ нужна ссылка ]
Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту , анорексию , сидеробластную анемию , кожную сыпь , крапивницу , зуд , дизурию , интерстициальный нефрит , недомогание , редко порфирию и лихорадку . [ нужна ссылка ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Пиразинамид хорошо всасывается при пероральном приеме. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является важной частью лечения туберкулезного менингита . Метаболизируется в печени , продукты метаболизма выводятся почками. [ нужна ссылка ]
Пиразинамид обычно используется при беременности в Великобритании и остальном мире; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать его во время беременности; и обширный клинический опыт показывает, что это безопасно. В США пиразинамид не применяется при беременности из-за недостаточности доказательств безопасности. [14] Пиразинамид выводится при гемодиализе , поэтому дозу всегда следует вводить в конце сеанса диализа. [ нужна медицинская ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]Пиразинамид — пролекарство , останавливающее рост M.tuberculosis . [ нужна ссылка ]
Пиразинамид диффундирует в гранулему M.tuberculosis , где туберкулезный фермент пиразинамидаза превращает пиразинамид в активную форму пиразиновой кислоты . [15] В кислых условиях с pH от 5 до 6 медленно вытекающая пиразиновая кислота превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как полагают, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Конечный эффект заключается в том, что при кислом pH внутри бациллы накапливается больше пиразиновой кислоты, чем при нейтральном pH. [15] [16]
Считалось, что пиразиновая кислота ингибирует фермент синтазу жирных кислот (FAS) I, который необходим бактериям для синтеза жирных кислот. [17] хотя это было со скидкой. [18] [19] Было также высказано предположение, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и мешает выработке энергии, необходимой для выживания M. Tuberculosis в кислом месте инфекции. Однако, поскольку кислая среда не является существенной для чувствительности к пиразинамиду, а обработка пиразинамидом не приводит ни к внутрибактериальному закислению, ни к быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также не принимается во внимание. [20] Было высказано предположение, что пиразиновая кислота связывается с рибосомальным белком S1 (RpsA) и ингибирует транстрансляцию . [21] но более детальные эксперименты показали, что он не обладает такой активностью. [22]
Текущая гипотеза состоит в том, что пиразиновая кислота блокирует синтез А. кофермента Пиразиноевая кислота слабо связывается с аспартатдекарбоксилазой ( PanD ), вызывая ее деградацию. [23] Это необычный механизм действия, поскольку пиразинамид не блокирует прямо действие своей мишени, а косвенно запускает ее разрушение. [ нужна ссылка ]
Сопротивление
[ редактировать ]Мутации в pncA гене M.tuberculosis , который кодирует пиразинамидазу и превращает пиразинамид в его активную форму пиразиновой кислоты, ответственны за большую часть устойчивости к пиразинамиду у штаммов M.tuberculosis . [24] несколько штаммов, устойчивых к пиразинамиду, с мутациями в гене rpsA . Также было идентифицировано [21] Однако прямая связь между этими мутациями rpsA и устойчивостью к пиразинамиду не установлена. Устойчивый к пиразинамиду штамм M.tuberculosis DHMH444, который несет мутацию в кодирующей карбокси-концевой области rpsA , полностью чувствителен к пиразиновой кислоте, а устойчивость этого штамма к пиразинамиду ранее ассоциировалась со снижением активности пиразинамидазы. [25] Кроме того, на мышиной модели туберкулеза было обнаружено, что этот штамм чувствителен к пиразинамиду. [26] Таким образом, текущие данные указывают на то, что мутации rpsA вряд ли связаны с устойчивостью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивают в присутствии возрастающих концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутации в гене pncA туберкулеза. [15] Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической устойчивости может привести к завышенной оценке количества устойчивых штаммов. [27] [28]
По оценкам, глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду наблюдается в 16% всех случаев. [ когда? ] и 60% людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью . [15]
Сокращения
[ редактировать ]Аббревиатуры PZA и Z являются стандартными и широко используются в медицинской литературе, хотя передовая практика не рекомендует сокращать названия лекарств во избежание ошибок. [ нужна медицинская ссылка ]
Презентация
[ редактировать ]Пиразинамид является дженериком и доступен в самых разных формах выпуска. Таблетки пиразинамида составляют самую объемную часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторым людям их невозможно проглотить: можно использовать сироп пиразинамида. [ нужна ссылка ]
Пиразинамид также доступен в составе комбинаций с фиксированными дозами с другими противотуберкулезными препаратами, такими как изониазид и рифампицин ( Рифатер ). например, [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Пиразинамид был впервые обнаружен и запатентован в 1936 году, но не использовался для лечения туберкулеза до 1952 года. [19] Его открытие в качестве противотуберкулезного агента было примечательным, поскольку он не обладает активностью против туберкулеза in vitro из-за неактивности при нейтральном pH, поэтому обычно не ожидается, что он будет работать in vivo . [29] Однако было известно, что никотинамид обладает активностью против туберкулеза, и считалось, что пиразинамид оказывает аналогичный эффект. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и его быстро начали использовать на людях. [29]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Гамильтон Р. (2015). Карманная фармакопея Tarascon, издание Deluxe Lab-Coat, 2015 г. Джонс и Бартлетт Обучение. п. 415. ИСБН 9781284057560 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Пиразинамид» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ . Всемирная организация здравоохранения. стр. 136, 140, 594, 608. HDL : 10665/44053 . ISBN 978-9241547659 .
- ^ Перейти обратно: а б Льюис С.М., Дирксен С.Р., Хайткемпер М.М., Бухер Л., Хардинг М. (5 декабря 2013 г.). Медико-хирургический уход: оценка и решение клинических проблем (9-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби. ISBN 978-0-323-10089-2 . OCLC 228373703 .
- ^ Дональд П.Р., Ван Хелден П.Д. (2011). Противотуберкулезная химиотерапия . Каргерское медицинское и научное издательство. п. 8. ISBN 978-3805596282 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Контролируемое испытание четырех схем лечения трижды в неделю и ежедневной схемы лечения туберкулеза легких в течение 6 месяцев». Ланцет . 1 (8213): 171–174. Январь 1981 г. doi : 10.1016/S0140-6736(02)95623-0 . ПМИД 6109855 .
- ^ Спая С., Магула И., Цапас Г., Вайонас Г. (2000). «Влияние пиразинамида и пробенецида на кинетику перитонеального транспорта уратов во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа» . Международный институт перитонеального диализа . 20 (1): 47–52. дои : 10.1177/089686080002000109 . ПМИД 10716583 . S2CID 19352495 .
- ^ Перейти обратно: а б Ичида К., Хосоямада М., Хисатоме И., Эномото А., Хикита М., Эндо Х., Хосоя Т. (январь 2004 г.). «Клинический и молекулярный анализ пациентов с почечной гипоурикемией в Японии – влияние гена URAT1 на экскрецию уратов с мочой» . Журнал Американского общества нефрологов . 15 (1): 164–173. дои : 10.1097/01.ASN.0000105320.04395.D0 . ПМИД 14694169 .
- ^ «Контролируемое клиническое исследование 4 схем короткого курса химиотерапии (три 6-месячных и одна 8-месячная) при туберкулезе легких». Туберкул . 64 (3): 153–166. Сентябрь 1983 г. doi : 10.1016/0041-3879(83)90011-9 . ПМИД 6356538 .
- ^ Британское торакальное общество (октябрь 1984 г.). «Контролируемое исследование 6-месячной химиотерапии при туберкулезе легких. Итоговый отчет: результаты в течение 36 месяцев после окончания химиотерапии и после него. Британское торакальное общество». Британский журнал болезней грудной клетки . 78 (4): 330–336. дои : 10.1016/0007-0971(84)90165-7 . ПМИД 6386028 .
- ^ Американское торакальное общество; CDC; Американское общество инфекционистов (июнь 2003 г.). «Лечение туберкулеза» (PDF) . ММВР. Рекомендации и отчеты . 52 (РР-11): 1–77. ПМИД 12836625 .
- ^ Йи Д., Валикетт С., Пеллетье М., Паризьен И., Роше И., Мензис Д. (июнь 2003 г.). «Частота серьезных побочных эффектов от противотуберкулезных препаратов первой линии среди пациентов, лечившихся от активного туберкулеза». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 167 (11): 1472–1477. дои : 10.1164/rccm.200206-626OC . ПМИД 12569078 .
- ^ Блумберг Х.М., Берман В.Дж., Чейссон Р.Э., Дейли К.Л., Эткинд С.К., Фридман Л.Н. и др. (февраль 2003 г.). «Американское торакальное общество/Центры по контролю и профилактике заболеваний/Американское общество инфекционных заболеваний: лечение туберкулеза». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 167 (4): 603–662. дои : 10.1164/rccm.167.4.603 . ПМИД 12588714 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Уитфилд М.Г., Сотерс Х.М., Уоррен Р.М., Йорк Т., Сэмпсон С.Л., Штрейхер Э.М. и др. (28 июля 2015 г.). «Глобальный взгляд на устойчивость к пиразинамиду: систематический обзор и метаанализ» . ПЛОС ОДИН . 10 (7): e0133869. Бибкод : 2015PLoSO..1033869W . дои : 10.1371/journal.pone.0133869 . ПМЦ 4517823 . ПМИД 26218737 .
- ^ Чжан Ю, Митчисон Д. (январь 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор» . Международный журнал туберкулеза и болезней легких . 7 (1): 6–21. ПМИД 12701830 .
- ^ Зимхони О, Кокс Дж. С., Уэлч Дж. Т., Вильчез К., Джейкобс В. Р. (сентябрь 2000 г.). «Пиразинамид ингибирует эукариоподобную синтетазу I жирных кислот (FASI) микобактерии туберкулеза». Природная медицина . 6 (9): 1043–1047. дои : 10.1038/79558 . ПМИД 10973326 . S2CID 7409751 .
- ^ Бошофф Х.И., Мизрахи В., Барри С.Э. (апрель 2002 г.). «Влияние пиразинамида на синтез жирных кислот цельными микобактериальными клетками и очищенной синтазой жирных кислот I» . Журнал бактериологии . 184 (8): 2167–2172. дои : 10.1128/JB.184.8.2167-2172.2002 . ПМК 134955 . ПМИД 11914348 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан Ю, Ши В, Чжан В, Митчисон Д (2014). «Механизмы действия и резистентности пиразинамида» . Микробиологический спектр . 2 (4): 1–12. doi : 10.1128/microbiolspec.mgm2-0023-2013 . ПМЦ 4268777 . ПМИД 25530919 .
- ^ Петерсон Н.Д., Розен Б.К., Диллон Н.А., Бон А.Д. (декабрь 2015 г.). «Развязка pH окружающей среды и внутрибактериального подкисления от чувствительности микобактерий туберкулеза к пиразинамиду» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (12): 7320–7326. дои : 10.1128/aac.00967-15 . ПМЦ 4649215 . ПМИД 26369957 .
- ^ Перейти обратно: а б Ши В., Чжан Х., Цзян Х., Юань Х., Ли Дж.С., Барри К.Э. и др. (сентябрь 2011 г.). «Пиразинамид ингибирует транстрансляцию микобактерий туберкулеза» . Наука . 333 (6049): 1630–1632. Бибкод : 2011Sci...333.1630S . дои : 10.1126/science.1208813 . ПМК 3502614 . ПМИД 21835980 .
- ^ Диллон Н.А., Петерсон Н.Д., Фига Х.А., Кейлер К.К., Бон А.Д. (июль 2017 г.). «Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от транстрансляции и RpsA» . Научные отчеты . 7 (1): 6135. Бибкод : 2017НатСР...7.6135Д . дои : 10.1038/s41598-017-06415-5 . ПМЦ 5522395 . ПМИД 28733601 .
- ^ Гопал П., Сарати Дж.П., Йи М., Рагунатан П., Шин Дж., Бхушан С. и др. (апрель 2020 г.). «Пиразинамид вызывает деградацию целевой аспартатдекарбоксилазы» . Природные коммуникации . 11 (1): 1661. Бибкод : 2020NatCo..11.1661G . дои : 10.1038/s41467-020-15516-1 . ПМЦ 7125159 . ПМИД 32245967 .
- ^ Скорпион А, Чжан И (июнь 1996 г.). «Мутации в pncA, гене, кодирующем пиразинамидазу/никотинамидазу, вызывают устойчивость туберкулезной палочки к противотуберкулезному препарату пиразинамиду». Природная медицина . 2 (6): 662–667. дои : 10.1038/nm0696-662 . ПМИД 8640557 . S2CID 8579133 .
- ^ Спирс Р.Дж., Уэлч Дж.Т., Сайнамон М.Х. (июнь 1995 г.). «Активность н-пропилпиразиноата в отношении устойчивых к пиразинамиду микобактерий туберкулеза: исследование механизма действия и механизма устойчивости к пиразинамиду» . Антимикробные средства и химиотерапия . 39 (6): 1269–1271. дои : 10.1128/aac.39.6.1269 . ПМЦ 162725 . ПМИД 7574514 .
- ^ Клеменс С.П., Шарп К.А., Сайнамон М.Х. (январь 1996 г.). «Активность пиразинамида на мышиной модели против изолятов микобактерий туберкулеза с различными уровнями чувствительности in vitro» . Антимикробные средства и химиотерапия . 40 (1): 14–16. дои : 10.1128/AAC.40.1.14 . ПМК 163048 . ПМИД 8787871 .
- ^ Чедор П., Бертуччи Л., Вулф Дж., Шарма М., Джеймисон Ф. (январь 2010 г.). «Возможность получения ошибочных результатов, указывающих на резистентность, при использовании системы Bactec MGIT 960 для тестирования чувствительности микобактерий туберкулеза к пиразинамиду» . Журнал клинической микробиологии . 48 (1): 300–301. дои : 10.1128/JCM.01775-09 . ПМК 2812260 . ПМИД 19923479 .
- ^ Пьерсимони С., Мустаццолу А., Якобино А., Джаннони Ф., Санторо Г., Герарди Г. и др. (декабрь 2016 г.). «Тестирование чувствительности к пиразинамиду: предлагаемый новый стандарт с системой BACTECTM MGITTM 960». Международный журнал туберкулеза и болезней легких . 20 (12): 1677–1680. дои : 10.5588/ijtld.16.0360 . ПМИД 27931346 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан Ю, Митчисон Д. (январь 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор». Международный журнал туберкулеза и болезней легких . 7 (1): 6–21. ПМИД 12701830 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Пиразинамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
