Миколевая кислота

Миколевые кислоты — длинные жирные кислоты, обнаруженные в клеточных стенках таксона Mycobacteriales , группы бактерий , в которую входит Mycobacterium Tuberculosis , возбудитель заболевания туберкулезом . Они составляют основной компонент клеточной стенки многих видов Mycobacteriales. ^[1] Несмотря на свое название, миколовые кислоты не имеют биологической связи с грибами ; Название происходит от нитевидного вида, который придает Mycobacteriales их присутствие при большом увеличении. Присутствие миколевых кислот в клеточной стенке также придает Mycobacteriales отчетливый морфологический признак, известный как « шнуровость ». Миколевые кислоты были впервые выделены Stodola et al. в 1938 г. из экстракта М.tuberculosis .

Миколевые кислоты состоят из более длинной бета-гидрокси -цепи с более короткой альфа- алкильной боковой цепью . Каждая молекула содержит от 60 до 90 атомов углерода . Точное количество атомов углерода варьируется в зависимости от вида и может использоваться в качестве средства идентификации. Большинство миколовых кислот также содержат различные функциональные группы .

Миколиновые кислоты М.tuberculosis

M.tuberculosis продуцирует три основных типа миколовых кислот: альфа-, метокси- и кето-. Альфа-миколевые кислоты составляют не менее 70% миколевых кислот организма и содержат несколько циклопропановых колец. Метоксимиколевые кислоты, содержащие несколько метоксигрупп , составляют от 10% до 15% миколевых кислот в организме. Остальные 10–15% миколовых кислот представляют собой кетомиколевые кислоты, содержащие несколько кетоновых групп.

Миколевые кислоты придают M.tuberculosis уникальные свойства, которые не поддаются лечению. Они делают организм более устойчивым к химическому повреждению и обезвоживанию, ограничивают эффективность гидрофильных антибиотиков и биоцидов . ^[2] Миколевые кислоты также позволяют бактериям расти внутри макрофагов хозяина , эффективно скрывая их от иммунной системы . Биосинтез миколатов имеет решающее значение для выживания и патогенеза M.tuberculosis . Путь и ферменты были выяснены и подробно описаны. ^[3]^[4] Здесь задействованы пять различных этапов. Они были резюмированы следующим образом: ^[5]

Синтез насыщенных C26 жирных кислот с прямой цепью с помощью фермента синтазы жирных кислот -I (FAS-I) для получения α-алкильной ветви миколовых кислот;
Синтез жирных кислот C56 с помощью FAS-II, обеспечивающих меромиколатный остов;
Введение функциональных групп в меромиколатную цепь многочисленными циклопропансинтазами;
Реакция конденсации, катализируемая поликетидсинтазой Pks13 между α-ветвью и меромиколатной цепью, перед окончательным восстановлением ферментом corynebacterineae миколатредуктазой A (CmrA). ^[6] для образования миколевой кислоты; и
Перенос миколовых кислот на арабиногалактан и другие акцепторы, такие как трегалоза, через комплекс антигена 85.

Пути синтазы жирных кислот-I и синтазы жирных кислот-II, продуцирующие миколовые кислоты, связаны ферментом бета-кетоацил-(ацил-белок-носитель) синтазой III , часто обозначаемым как mtFabH. Новые ингибиторы этого фермента потенциально могут быть использованы в качестве терапевтических средств.

Миколиновые кислоты проявляют интересные свойства контроля воспаления. Природные миколовые кислоты способствовали четкому толерогенному ответу при экспериментальной астме . ^[7] Однако натуральные экстракты химически гетерогенны и обладают воспалительными свойствами. Путем органического синтеза различные гомологи из природной смеси можно получить в чистом виде и проверить на биологическую активность. Один подкласс оказался очень хорошим средством подавления астмы благодаря совершенно новому механизму действия. Эти соединения сейчас находятся на стадии дальнейшего исследования. Второй подкласс запускает клеточный иммунный ответ ( Th1 и Th17 продолжаются ), поэтому исследования по использованию этого подкласса в качестве адъюванта для вакцинации .

Точная структура миколовых кислот, по-видимому, тесно связана с вирулентностью организма, поскольку модификация функциональных групп молекулы может привести к замедлению роста in vivo . Кроме того, у людей с мутациями в генах, ответственных за синтез миколевой кислоты, наблюдается измененное кордирование.

Клиническая значимость

Международное многоцентровое исследование доказало, что деламанид (OPC-67683), новый агент, полученный из класса соединений нитро-дигидро-имидазооксазола, который ингибирует синтез миколевой кислоты, может увеличивать скорость конверсии культуры мокроты в полирезистентные клетки. туберкулез (МЛУТБ) через 2 месяца. ^[8]

За пределами М. туберкулеза

Миколевые кислоты разных размеров и химических модификаций встречаются во всех Mycobacteriales. ^[9]

Микобактерия

Наибольшее внимание традиционно уделялось миколовым кислотам видов Mycobacterium , которые имеют большие различия по длине и модификациям. Модификации, не наблюдаемые у M.tuberculosis, включают: ^[9]

Двойные связи (цис и транс) у M. smegmatis (с ответвлением от UmaA1) и M. alvei.
ω-1 метокси, у M. alvei
транс -эпоксидная группа у M. smegmatis
Эфир воска в S- или цис -положении у M. avium.

Родококк

Миколиновые кислоты представителей рода Rhodococcus во многом отличаются от кислот M.tuberculosis . Они не содержат функциональных групп, но вместо этого могут иметь несколько ненасыщенных связей . Существуют два разных профиля миколовых кислот Rhodococcus . Первый имеет от 28 до 46 атомов углерода с 0 или 1 ненасыщенными связями. Второй имеет от 34 до 54 атомов углерода с от 0 до 4 ненасыщенных связей. Сатклифф (1998) предположил, что они связаны с остальной частью клеточной стенки молекулами арабиногалактана .

Ссылки

^ Гупта, Рэдхи С. (22 февраля 2019 г.). «Комментарий: таксономическая классификация типа актинобактерий на основе генома» . Границы микробиологии . 10 . дои : 10.3389/fmicb.2019.00206 . ПМК 6395429 . Миколиновые кислоты являются важными компонентами клеточных оболочек большинства представителей.
^ Ламберт, Пенсильвания (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». J Appl Микробиол . 92 : 46С–54С. дои : 10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x . ПМИД 12000612 . S2CID 24067247 .
^ Такаяма, К.; Ван, К.; Бесра, Г.С. (2005). «Путь синтеза и переработки миколевых кислот в микобактериях туберкулеза» . Обзоры клинической микробиологии . 18 (1): 81–101. дои : 10.1128/CMR.18.1.81-101.2005 . ПМК 544180 . ПМИД 15653820 .
^ Раман, К.; Раджагопалан, П.; Чандра, Н. (2005). «Анализ баланса потоков пути миколевой кислоты: мишени для противотуберкулезных препаратов» . PLOS Вычислительная биология . 1 (5): е46. Бибкод : 2005PLSCB...1...46R . дои : 10.1371/journal.pcbi.0010046 . ПМК 1246807 . ПМИД 16261191 .
^ Бхатт, А.; Молле, В.; Бесра, Г.С.; Джейкобс, WR; Кремер, Л. (2007). «Конденсирующие ферменты Mycobacterium Tuberculosis FAS-II: их роль в биосинтезе миколевой кислоты, кислотоустойчивости, патогенезе и в будущей разработке лекарств» . Молекулярная микробиология . 64 (6): 1442–1454. дои : 10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x . ПМИД 17555433 . S2CID 32586686 .
^ Ли-Смит, Дэвид Дж; Джеймс С. Пайк; Дедрея Талл; Малкольм Дж. МакКонвилл; Росс Л. Коппел; Пол К. Креллин (2007). «Редуктаза, которая катализирует синтез миколового мотива, необходима для эффективного присоединения миколовых кислот к арабиногалактану» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11000–11008. дои : 10.1074/jbc.M608686200 . ПМИД 17308303 .
^ Корф, Дж. Э.; Пинаерт, Г.; Турнуа, К.; Бунефаес, Т.; Ван Остерхаут, А.; Гинеберге, Д.; Хегеман, А.; Вершур, Дж.А.; Де Бецелье, П.; Гроутен, Дж. (2006). «Перепрограммирование макрофагов с помощью миколевой кислоты способствует толерогенной реакции при экспериментальной астме». Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 174 (2): 152–160. дои : 10.1164/rccm.200507-1175OC . ПМИД 16675779 .
^ Глер, Монтана; Скрипконока, В.; Санчес-Гаравито, Э.; Сяо, Х.; Кабрера-Риверо, JL; Варгас-Васкес, Делавэр; Гао, М.; Авад, М.; Парк, СК; Шим, Т.С.; Эх, Джи; Даниловиц, М.; Огата, Х.; Курве, А.; Чанг, Дж.; Сузуки, К.; Тупаси, Т.; Кох, WJ; Сиворт, Б.; Гейтер, LJ; Уэллс, CD (2012). «Деламанид для лечения легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (23): 2151–2160. дои : 10.1056/NEJMoa1112433 . ПМИД 22670901 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Марракчи, Хедия; Ланеэль, Мария-Антуанетта; Даффе, Мамаду (январь 2014 г.). «Миколевые кислоты: структуры, биосинтез и не только» . Химия и биология . 21 (1): 67–85. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.11.011 .

Дальнейшее чтение

Барри III, CE; Ли, Р.Э.; Мдлули, К.; Сэмпсон, А.Е.; Шредер, Б.Г.; Слейден, РА; Юань, Ю. (1998). «Миколевые кислоты: строение, биосинтез и физиологические функции» . Прогресс в исследованиях липидов . 37 (2–3): 143–179. дои : 10.1016/S0163-7827(98)00008-3 . ПМИД 9829124 .
Нисиучи, Ю.; Баба, Т.; Яно, И. (2000). «Миколиновые кислоты родококка, гордонии и диетции». Журнал микробиологических методов . 40 (1): 1–9. дои : 10.1016/S0167-7012(99)00116-5 . ПМИД 10739337 .
Сатклифф, IC (1998). «Состав и организация клеточной оболочки рода Rhodococcus ». Антони ван Левенгук . 74 (1–3): 49–58. дои : 10.1023/А:1001747726820 . PMID 10068788 . S2CID 785035 .
Лэнгфорд, КВ; Пеньков Б.; Деррингтон, ИМ; Гундлах, Дж. Х. (2010). «Безосновные плоские липидные мембраны, образованные из миколовых кислот микобактерий туберкулеза» . Журнал исследований липидов . 52 (2): 272–277. дои : 10.1194/jlr.M012013 . ПМЦ 3023547 . ПМИД 21076119 .

Внешние ссылки

Миколевая + кислота Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[1] Гупта, Рэдхи С. (22 февраля 2019 г.). «Комментарий: таксономическая классификация типа актинобактерий на основе генома» . Границы микробиологии . 10 . дои : 10.3389/fmicb.2019.00206 . ПМК 6395429 . Миколиновые кислоты являются важными компонентами клеточных оболочек большинства представителей.

[2] Ламберт, Пенсильвания (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». J Appl Микробиол . 92 : 46С–54С. дои : 10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x . ПМИД 12000612 . S2CID 24067247 .

[3] Такаяма, К.; Ван, К.; Бесра, Г.С. (2005). «Путь синтеза и переработки миколевых кислот в микобактериях туберкулеза» . Обзоры клинической микробиологии . 18 (1): 81–101. дои : 10.1128/CMR.18.1.81-101.2005 . ПМК 544180 . ПМИД 15653820 .

[4] Раман, К.; Раджагопалан, П.; Чандра, Н. (2005). «Анализ баланса потоков пути миколевой кислоты: мишени для противотуберкулезных препаратов» . PLOS Вычислительная биология . 1 (5): е46. Бибкод : 2005PLSCB...1...46R . дои : 10.1371/journal.pcbi.0010046 . ПМК 1246807 . ПМИД 16261191 .

[5] Бхатт, А.; Молле, В.; Бесра, Г.С.; Джейкобс, WR; Кремер, Л. (2007). «Конденсирующие ферменты Mycobacterium Tuberculosis FAS-II: их роль в биосинтезе миколевой кислоты, кислотоустойчивости, патогенезе и в будущей разработке лекарств» . Молекулярная микробиология . 64 (6): 1442–1454. дои : 10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x . ПМИД 17555433 . S2CID 32586686 .

[6] Ли-Смит, Дэвид Дж; Джеймс С. Пайк; Дедрея Талл; Малкольм Дж. МакКонвилл; Росс Л. Коппел; Пол К. Креллин (2007). «Редуктаза, которая катализирует синтез миколового мотива, необходима для эффективного присоединения миколовых кислот к арабиногалактану» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11000–11008. дои : 10.1074/jbc.M608686200 . ПМИД 17308303 .

[7] Корф, Дж. Э.; Пинаерт, Г.; Турнуа, К.; Бунефаес, Т.; Ван Остерхаут, А.; Гинеберге, Д.; Хегеман, А.; Вершур, Дж.А.; Де Бецелье, П.; Гроутен, Дж. (2006). «Перепрограммирование макрофагов с помощью миколевой кислоты способствует толерогенной реакции при экспериментальной астме». Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 174 (2): 152–160. дои : 10.1164/rccm.200507-1175OC . ПМИД 16675779 .

[8] Глер, Монтана; Скрипконока, В.; Санчес-Гаравито, Э.; Сяо, Х.; Кабрера-Риверо, JL; Варгас-Васкес, Делавэр; Гао, М.; Авад, М.; Парк, СК; Шим, Т.С.; Эх, Джи; Даниловиц, М.; Огата, Х.; Курве, А.; Чанг, Дж.; Сузуки, К.; Тупаси, Т.; Кох, WJ; Сиворт, Б.; Гейтер, LJ; Уэллс, CD (2012). «Деламанид для лечения легочного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (23): 2151–2160. дои : 10.1056/NEJMoa1112433 . ПМИД 22670901 .

[Marrakchi-9] Перейти обратно: ^а ^б Марракчи, Хедия; Ланеэль, Мария-Антуанетта; Даффе, Мамаду (январь 2014 г.). «Миколевые кислоты: структуры, биосинтез и не только» . Химия и биология . 21 (1): 67–85. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.11.011 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]