Уравнение биохимических систем

Уравнение биохимических систем представляет собой компактное уравнение нелинейных дифференциальных уравнений для описания кинетической модели любой сети связанных биохимических реакций и процессов транспорта. ^[1]^[2]

Уравнение выражается в следующем виде:

${\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)$

Обозначение зависимой переменной x у разных авторов различается. Например, некоторые авторы используют s , обозначая вид. ^[2] Здесь x используется для соответствия обозначениям пространства состояний , используемым в теории управления, но допускается любое из обозначений.

${\bf {N}}$ представляет собой матрицу стехиометрии, которая представляет собой $m$ к $n$ матрица коэффициентов стехиометрии. $m$ это количество видов и $n$ количество биохимических реакций. Обозначение для ${\bf {N}}$ также является переменной. При моделировании на основе ограничений символ ${\bf {N}}$ обычно используется для обозначения «стехиометрии». Однако в биохимическом динамическом моделировании ^[3] и анализ чувствительности , ${\bf {N}}$ обычно чаще используется для обозначения «числа». В области химии символ, используемый для матрицы стехиометрии, сильно варьируется, хотя символы S и N использовались в прошлом. ^[4]^[5]

${\bf {v}}$ представляет собой n-мерный вектор-столбец скоростей реакций, а $p$ — p-мерный вектор-столбец параметров.

Пример

Учитывая биохимическую сеть:

$X_{o}{\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}\ x_{1}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}\ x_{2}{\stackrel {v_{3}}{\longrightarrow }}\ x_{3}{\stackrel {v_{4}}{\longrightarrow }}\ X_{1}$

где $X_{o}$ и $X_{1}$ являются фиксированными видами, обеспечивающими открытость системы. Уравнение системы можно записать как: ^[1]^[6]

\mathbf {N} ={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}},\

\mathbf {v} ={\begin{bmatrix}v_{1}\\v_{2}\\v_{3}\\v_{4}\\\end{bmatrix}}

Так что:

${\begin{bmatrix}{\dfrac {dx_{1}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{2}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{3}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{4}}{dt}}\\[4pt]\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}}$ ${\begin{bmatrix}v_{1}\\v_{2}\\v_{3}\\v_{4}\\\end{bmatrix}}$

Элементами вектора скорости будут уравнения скорости, которые являются функциями одного или нескольких видов. $x_{i}$ и параметры, с. В данном примере это могут быть простые законы скорости действия масс, такие как $v_{2}=k_{2}x_{1}$ где $k_{2}$ – параметр константы скорости. Конкретные выбранные законы будут зависеть от конкретной изучаемой системы. Предполагая кинетику действия масс, приведенное выше уравнение можно записать в полной форме как:

${\begin{bmatrix}{\dfrac {dx_{1}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{2}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{3}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{4}}{dt}}\\[4pt]\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}}$ ${\begin{bmatrix}k_{1}X_{o}\\k_{2}x_{1}\\k_{3}x_{2}\\k_{4}x_{3}\\\end{bmatrix}}$

Анализ

Уравнение системы можно проанализировать, рассматривая линейный отклик уравнения в установившемся состоянии по отношению к параметру ${\bf {p}}$ . ^[7] В установившемся режиме уравнение системы устанавливается равным нулю и определяется выражением:

$0={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}({\bf {p}}),{\bf {p}})$

Дифференцируя уравнение по ${\bf {p}}$ и перестановка дает:

${\dfrac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}=-\left({\bf {N}}{\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {x} }}\right)^{-1}{\bf {N}}{\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {p} }}$

Этот вывод предполагает, что матрица стехиометрии имеет полный ранг. Если это не так, то и обратного не будет.

Пример

Например, рассмотрим ту же задачу из предыдущего раздела о линейной цепи. Матрица ${\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {x} }}$ — немасштабированная матрица эластичности :

{\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{m}}}\\\vdots &\ddots &\vdots \\{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial x_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial x_{m}}}\end{bmatrix}}.

В этой конкретной задаче есть 3 вида ( $m=3$ ) и 4 стадии реакции ( $n=4$ ), поэтому матрица эластичности представляет собой $m\times n=3\ {\mbox{by}}\ 4$ матрица. Однако количество записей в матрице будет равно нулю. Например $\partial v_{1}/\partial x_{3}$ будет равно нулю, так как $x_{3}$ не оказывает никакого влияния на $v_{1}$ . Таким образом, матрица будет содержать следующие записи:

{\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{1}}}&0&0\\{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x_{1}}}&{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x_{2}}}&0\\0&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial x_{2}}}&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial x_{3}}}\\0&0&{\dfrac {\partial v_{4}}{\partial x_{3}}}\\\end{bmatrix}}.

Матрица параметров зависит от того, какие параметры рассматриваются. В анализе метаболического контроля общим набором параметров является активность ферментов. Для аргументации можно приравнять константы скорости к параметрам активности фермента. Мы также предполагаем, что каждый фермент, $k_{i}$ , может влиять только свой шаг и никакой другой. Матрица ${\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {p} }}$ – немасштабированная матрица эластичности по параметрам. Поскольку существует 4 шага реакции и 4 соответствующих параметра, матрица будет иметь размер 4 на 4. Поскольку каждый параметр влияет только на одну реакцию, матрица будет диагональной:

{\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial k_{1}}}&0&0&0\\0&{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial k_{2}}}&0&0\\0&0&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial k_{3}}}&0\\0&0&&{\dfrac {\partial v_{4}}{\partial k_{4}}}\\\end{bmatrix}}.

Поскольку имеется 3 вида и 4 реакции, результирующая матрица ${\frac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}$ будет матрица 3 на 4

$D={\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})+{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}-{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}$

${\vphantom {}}$

${\frac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}={\frac {1}{D}}\left[{\begin{array}{ll}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}({\mathcal {E}}_{2}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})+{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4})&-{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}\\{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})&{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})\\{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}&{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}\\\end{array}}\right.$

$\qquad \qquad \qquad \quad \left.{\begin{array}{ll}{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}&{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{3}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}\\{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}({\mathcal {E}}_{1}^{1}-{\mathcal {E}}_{2}^{1})&{\mathcal {E}}_{3}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}({\mathcal {E}}_{2}^{1}-{\mathcal {E}}_{1}^{1})\\{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}&-{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}({\mathcal {E}}_{1}^{1}({\mathcal {E}}_{2}^{2}-{\mathcal {E}}_{2}^{3})+{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3})\\\end{array}}\right]$

Каждое выражение в матрице описывает, как данный параметр влияет на установившуюся концентрацию данного вида. Обратите внимание, что это немасштабированная производная. Часто производная масштабируется по параметру и концентрации, чтобы исключить единицы, а также превратить меру в относительное изменение.

Предположения

Уравнение биохимических систем предполагает два ключевых предположения:

Виды существуют в хорошо перемешиваемом реакторе, поэтому пространственных градиентов нет. ^[8]^[9]^[10]
Концентрация видов достаточно высока, поэтому стохастические эффекты незначительны. ^[11]^[12]^[13]

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Редер, Кристина (ноябрь 1988 г.). «Теория метаболического контроля: структурный подход». Журнал теоретической биологии . 135 (2): 175–201. Бибкод : 1988JThBi.135..175R . дои : 10.1016/S0022-5193(88)80073-0 . ПМИД 3267767 .
^ Jump up to: ^а ^б Хофмейр, Ян-Хендрик С. (2001). «Анализ метаболического контроля, в двух словах». В материалах 2-й Международной конференции по системной биологии : 291–300. CiteSeerX 10.1.1.324.922 .
^ Стуки, Йорг В. (1979). «Анализ стабильности биохимических систем. Практическое руководство». Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 33 (2): 99–187. дои : 10.1016/0079-6107(79)90027-0 . ПМИД 674688 .
^ Фьельд, М.; Асбьёрнсен, ОА; Острем, К.Дж. (сентябрь 1974 г.). «Инварианты реакций и их значение в анализе собственных векторов, наблюдаемости состояния и управляемости реактора непрерывного действия с перемешиванием» . Химико-техническая наука . 29 (9): 1917–1926. Бибкод : 1974ЧЭнС..29.1917Ф . дои : 10.1016/0009-2509(74)85009-8 .
^ Парк, Дэвид Дж. М. (1 сентября 1975 г.). «SMISS, инверсия стехиометрической матрицы для устойчивых метаболических сетей». Компьютерные программы в биомедицине . 5 (1): 46–60. дои : 10.1016/0010-468X(75)90026-4 . ПМИД 1164840 .
^ Корниш-Боуден, Атель; Хофмейр, Ян-Хендрик С. (май 2002 г.). «Роль стехиометрического анализа в исследованиях метаболизма: пример». Журнал теоретической биологии . 216 (2): 179–191. Бибкод : 2002JThBi.216..179C . дои : 10.1006/jtbi.2002.2547 . ПМИД 12079370 .
^ Генрих, Рейнхарт; Шустер, Стефан (1996). Регуляция клеточных систем . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 0412032619 .
^ Коуэн, Энн Э.; Морару, Ион И.; Шафф, Джеймс С.; Слепченко Борис М.; Лоу, Лесли М. (2012). «Пространственное моделирование сотовых сигнальных сетей». Вычислительные методы в клеточной биологии . Том. 110. стр. 195–221. дои : 10.1016/B978-0-12-388403-9.00008-4 . ISBN 9780123884039 . ПМЦ 3519356 . ПМИД 22482950 .
^ Фелл, Дэвид А. (май 1980 г.). «Теоретический анализ функционирования циклических нуклеотидфосфодиэстераз с высоким и низким Km в регуляции концентрации аденозин-3',5'-циклического монофосфата в клетках животных». Журнал теоретической биологии . 84 (2): 361–385. Бибкод : 1980JThBi..84..361F . дои : 10.1016/S0022-5193(80)80011-7 . ПМИД 6251314 .
^ Холоденко, Борис Н. (март 2006 г.). «Динамика клеточной сигнализации во времени и пространстве» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 7 (3): 165–176. дои : 10.1038/nrm1838 . ПМК 1679905 . ПМИД 16482094 .
^ Гиллеспи, Дэниел Т. (декабрь 1977 г.). «Точное стохастическое моделирование связанных химических реакций». Журнал физической химии . 81 (25): 2340–2361. дои : 10.1021/j100540a008 . S2CID 2606191 .
^ Гиллеспи, Дэниел Т. (1 мая 2007 г.). «Стохастическое моделирование химической кинетики». Ежегодный обзор физической химии . 58 (1): 35–55. Бибкод : 2007ARPC...58...35G . doi : 10.1146/annurev.physchem.58.032806.104637 . ПМИД 17037977 .
^ Эндрюс, Стивен С; Брей, Деннис (сентябрь 2004 г.). «Стохастическое моделирование химических реакций с пространственным разрешением и детализацией отдельных молекул». Физическая биология . 1 (3): 137–151. Бибкод : 2004PhBio...1..137A . дои : 10.1088/1478-3967/1/3/001 . ПМИД 16204833 . S2CID 16394428 .

[reder-1] Jump up to: ^а ^б Редер, Кристина (ноябрь 1988 г.). «Теория метаболического контроля: структурный подход». Журнал теоретической биологии . 135 (2): 175–201. Бибкод : 1988JThBi.135..175R . дои : 10.1016/S0022-5193(88)80073-0 . ПМИД 3267767 .

[nutshell-2] Jump up to: ^а ^б Хофмейр, Ян-Хендрик С. (2001). «Анализ метаболического контроля, в двух словах». В материалах 2-й Международной конференции по системной биологии : 291–300. CiteSeerX 10.1.1.324.922 .

[3] Стуки, Йорг В. (1979). «Анализ стабильности биохимических систем. Практическое руководство». Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 33 (2): 99–187. дои : 10.1016/0079-6107(79)90027-0 . ПМИД 674688 .

[4] Фьельд, М.; Асбьёрнсен, ОА; Острем, К.Дж. (сентябрь 1974 г.). «Инварианты реакций и их значение в анализе собственных векторов, наблюдаемости состояния и управляемости реактора непрерывного действия с перемешиванием» . Химико-техническая наука . 29 (9): 1917–1926. Бибкод : 1974ЧЭнС..29.1917Ф . дои : 10.1016/0009-2509(74)85009-8 .

[5] Парк, Дэвид Дж. М. (1 сентября 1975 г.). «SMISS, инверсия стехиометрической матрицы для устойчивых метаболических сетей». Компьютерные программы в биомедицине . 5 (1): 46–60. дои : 10.1016/0010-468X(75)90026-4 . ПМИД 1164840 .

[6] Корниш-Боуден, Атель; Хофмейр, Ян-Хендрик С. (май 2002 г.). «Роль стехиометрического анализа в исследованиях метаболизма: пример». Журнал теоретической биологии . 216 (2): 179–191. Бибкод : 2002JThBi.216..179C . дои : 10.1006/jtbi.2002.2547 . ПМИД 12079370 .

[7] Генрих, Рейнхарт; Шустер, Стефан (1996). Регуляция клеточных систем . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 0412032619 .

[8] Коуэн, Энн Э.; Морару, Ион И.; Шафф, Джеймс С.; Слепченко Борис М.; Лоу, Лесли М. (2012). «Пространственное моделирование сотовых сигнальных сетей». Вычислительные методы в клеточной биологии . Том. 110. стр. 195–221. дои : 10.1016/B978-0-12-388403-9.00008-4 . ISBN 9780123884039 . ПМЦ 3519356 . ПМИД 22482950 .

[9] Фелл, Дэвид А. (май 1980 г.). «Теоретический анализ функционирования циклических нуклеотидфосфодиэстераз с высоким и низким Km в регуляции концентрации аденозин-3',5'-циклического монофосфата в клетках животных». Журнал теоретической биологии . 84 (2): 361–385. Бибкод : 1980JThBi..84..361F . дои : 10.1016/S0022-5193(80)80011-7 . ПМИД 6251314 .

[10] Холоденко, Борис Н. (март 2006 г.). «Динамика клеточной сигнализации во времени и пространстве» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 7 (3): 165–176. дои : 10.1038/nrm1838 . ПМК 1679905 . ПМИД 16482094 .

[11] Гиллеспи, Дэниел Т. (декабрь 1977 г.). «Точное стохастическое моделирование связанных химических реакций». Журнал физической химии . 81 (25): 2340–2361. дои : 10.1021/j100540a008 . S2CID 2606191 .

[12] Гиллеспи, Дэниел Т. (1 мая 2007 г.). «Стохастическое моделирование химической кинетики». Ежегодный обзор физической химии . 58 (1): 35–55. Бибкод : 2007ARPC...58...35G . doi : 10.1146/annurev.physchem.58.032806.104637 . ПМИД 17037977 .

[13] Эндрюс, Стивен С; Брей, Деннис (сентябрь 2004 г.). «Стохастическое моделирование химических реакций с пространственным разрешением и детализацией отдельных молекул». Физическая биология . 1 (3): 137–151. Бибкод : 2004PhBio...1..137A . дои : 10.1088/1478-3967/1/3/001 . ПМИД 16204833 . S2CID 16394428 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]