Клиренс (фармакология)

В фармакологии клиренс ( $Cl_{tot}$ ) — фармакокинетический параметр, отражающий эффективность выведения лекарственного средства. Это скорость выведения вещества, деленная на его концентрацию. ^[1] Параметр также указывает теоретический объем плазмы , из которого вещество будет полностью удалено за единицу времени. Обычно клиренс измеряется в л/ч или мл/мин. ^[2] Количество отражает скорость выведения препарата, деленную на концентрацию в плазме. С другой стороны, экскреция представляет собой измерение количества вещества, выведенного из организма в единицу времени (например, мг/мин, мкг/мин и т. д.). Хотя клиренс и выведение вещества взаимосвязаны, это не одно и то же. Концепция клиренса была описана Томасом Аддисом , выпускником Медицинской школы Эдинбургского университета .

Вещества из организма могут выводиться различными органами, включая почки, печень, легкие и т. д. Таким образом, общий клиренс из организма равен сумме клиренса вещества каждым органом (например, почечный клиренс + печеночный клиренс + легочный клиренс = общий клиренс кузова). Однако для многих препаратов клиренс является исключительно функцией почечной экскреции. В этих случаях клиренс почти синоним почечного клиренса или почечного клиренса из плазмы . Каждое вещество имеет определенный клиренс, который зависит от того, как вещество обрабатывается нефроном. Клиренс является функцией 1) клубочковой фильтрации , 2) секреции из перитубулярных капилляров в нефрон и 3) реабсорбции из нефрона обратно в перитубулярные капилляры . Клиренс является переменной величиной в кинетике нулевого порядка , поскольку в единицу времени выводится постоянное количество препарата, но он постоянен в кинетике первого порядка , поскольку количество препарата, выводимого в единицу времени, меняется в зависимости от концентрации препарата в крови. ^[3]^[4]

Клиренс может относиться к объему плазмы, из которого вещество удаляется (т. е. выводится ) в единицу времени, или, в некоторых случаях, межкомпартментный клиренс может обсуждаться, когда речь идет о перераспределении между отделами тела, такими как плазма, мышцы и жир. . ^[2]

Определение

Клиренс вещества – это объем плазмы, содержащий такое же количество вещества, которое было удалено из плазмы в единицу времени. ^[5]^: 228

Что касается функции почек , то клиренс считается количеством жидкости, отфильтрованной из крови, которая перерабатывается почками , или количеством крови, очищенной за раз, поскольку он имеет единицы объемной скорости потока [ объем на единицу объема]. единица времени ]. Однако это не относится к реальной стоимости; «почка не полностью удаляет вещество из общего почечного плазменного потока». ^[6] С массового переноса точки зрения ^[7] а физиологически объемный кровоток (к диализному аппарату и/или почке) является лишь одним из нескольких факторов, определяющих концентрацию в крови и выведение вещества из организма. Другие факторы включают коэффициент массопереноса , поток диализата и поток рециркуляции диализата для гемодиализа, а также скорость клубочковой фильтрации и скорость канальцевой реабсорбции для почек. Физиологическая интерпретация клиренса (в равновесном состоянии) заключается в том, что клиренс представляет собой соотношение образования массы и в крови (или плазме концентрации ) .

Его определение следует из дифференциального уравнения , которое описывает экспоненциальное затухание и используется для моделирования функции почек и функции аппарата гемодиализа :

V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}

( 1 )

Где:

${\dot {m}}$ - скорость образования массы вещества - предполагается постоянной, т.е. не функцией времени (равной нулю для экзогенных (чужих) веществ/лекарств) [ммоль/мин] или [моль/с]
t — время диализа или время с момента инъекции вещества/препарата [мин] или [с]
V - объем распределения или общее количество воды в организме [л] или [м ³]
K — клиренс [мл/мин] или [м ³/с]
C — концентрация [ммоль/л] или [моль/м ³] (в США часто [мг/мл])

Из приведенных выше определений следует, что ${\frac {dC}{dt}}$ – это первая производная концентрации по времени, т.е. изменение концентрации со временем.

Его получают из баланса масс.

Клиренс вещества иногда выражается как обратная величина постоянной времени , которая описывает скорость его выведения из организма, деленная на объем его распределения (или общее количество воды в организме).

В установившемся состоянии он определяется как скорость образования массы вещества (которая равна скорости удаления массы), деленная на его концентрацию в крови .

Клиренс, период полувыведения и объем распределения.

Существует важная взаимосвязь между клиренсом, периодом полувыведения и объемом распределения.Константа скорости выведения лекарственного средства $K_{el}$ эквивалентен общему клиренсу, разделенному на объем распределения

$K_{el}={\dfrac {Cl_{tot}}{V_{d}}}$

(обратите внимание на использование Cl, а не К, чтобы не путать с $K_{el}$ ). Но $K_{el}$ также эквивалентно $\ln 2$ разделенный на скорость полувыведения $t_{1/2}$ , $K_{el}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}$ . Таким образом, $Cl_{tot}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{d}}{t_{1/2}}}$ . Это означает, например, что увеличение общего клиренса приводит к снижению скорости полувыведения при условии, что объем распределения постоянен. ^[8]

Эффект связывания с белками плазмы

Клиренс веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы , обычно зависит от общей концентрации (свободных + связанных с белками), а не от свободной концентрации. ^[9]

У большинства веществ в плазме регулируются в первую очередь свободные концентрации, которые, таким образом, остаются неизменными, поэтому интенсивное связывание с белками увеличивает общую концентрацию в плазме (свободные + связанные с белками). Это снижает клиренс по сравнению с тем, что было бы, если бы вещество не связывалось с белком. ^[9] Однако скорость удаления массы одинакова, ^[9] поскольку оно зависит только от концентрации свободного вещества и не зависит от связывания с белками плазмы, даже с учетом того факта, что концентрация белков плазмы в дистальном почечном клубочке увеличивается по мере того, как плазма фильтруется в капсулу Боумена, поскольку относительное увеличение концентрации вещества белок и незанятый белок равны и, следовательно, не приводят к суммарному связыванию или диссоциации веществ с белками плазмы, обеспечивая, таким образом, постоянную концентрацию свободных веществ в плазме по всему клубочку, что также имело бы место без какого-либо связывания с белками плазмы.

Однако в других местах, кроме почек, где клиренс осуществляется мембранными транспортными белками, а не фильтрацией, обширное связывание с белками плазмы может увеличивать клиренс, поддерживая концентрацию свободного вещества достаточно постоянной по всему капиллярному руслу, подавляя снижение клиренса, вызванное снижением концентрации. свободного вещества через капилляр.

Вывод уравнения

Уравнение 1 получено из баланса масс :

\Delta m_{\text{body}}=(-{\dot {m}}_{\text{out}}+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}})\Delta t

( 2 )

где:

$\Delta t$ это период времени
$\Delta m_{\text{body}}$ изменение массы токсина в организме в течение $\Delta t$
${\dot {m}}_{\text{in}}$ это скорость поступления токсина
${\dot {m}}_{\text{out}}$ это скорость удаления токсина
${\dot {m}}_{\text{gen.}}$ это скорость образования токсина

Проще говоря, приведенное выше уравнение гласит:

Изменение массы токсина в организме ( $\Delta m$ ) в течение некоторого времени $\Delta t$ равен поступлению токсина плюс образование токсина минус удаление токсина.

С

m_{\text{body}}=C\cdot V

( 3 )

и

{\dot {m}}_{\text{out}}=K\cdot C

( 4 )

Уравнение A1 можно переписать так:

\Delta (C\cdot V)=\left(-K\cdot C+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}\right)\Delta t

( 5 )

Если объединить in и gen. термины вместе, т.е. ${\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}$ и делится на $\Delta t$ в результате получается разностное уравнение :

{\frac {\Delta (C\cdot V)}{\Delta t}}=-K\cdot C+{\dot {m}}

( 6 )

Если применить ограничение $\Delta t\to 0$ получается дифференциальное уравнение:

{\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}

( 7 )

Используя правило произведения, это можно переписать так:

C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}

( 8 )

Если предположить, что изменение объема незначительно, т.е. $C{\frac {dV}{dt}}=0$ , результатом будет уравнение 1 :

Решение дифференциального уравнения

Общее решение приведенного выше дифференциального уравнения (1): ^[10]^[11]

C={\frac {\dot {m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{\frac {K\cdot t}{V}}}

( 9 )

Где:

C _o — концентрация в начале диализа или начальная концентрация вещества/препарата (после его распределения) [ммоль/л] или [моль/м ³]
е — основание натурального логарифма

Стационарное решение

Решение приведенного выше дифференциального уравнения ( 9 ) в бесконечности времени (стационарное состояние):

C_{\infty }={\frac {\dot {m}}{K}}

( 10а )

Приведенное выше уравнение ( 10a ) можно переписать как:

K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty }}}

( 10б )

Приведенное выше уравнение ( 10b ) проясняет взаимосвязь между удалением массы и клиренсом . В нем говорится, что (при постоянной генерации массы) концентрация и клиренс изменяются обратно пропорционально друг другу. Применительно к креатинину (т.е. клиренсу креатинина ) из уравнения следует, что если креатинин сыворотки удваивает клиренс, то клиренс уменьшается вдвое, а если креатинин сыворотки увеличивается в четыре раза, то клиренс уменьшается вчетверо.

Измерение почечного клиренса

Почечный клиренс можно измерить путем своевременного сбора мочи и анализа ее состава с помощью следующего уравнения (которое следует непосредственно из вывода ( 10b )):

K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}

( 11 )

Где:

K – клиренс [мл/мин]
C _U — концентрация мочи [ммоль/л] (в США часто [мг/мл])
Q — поток мочи (объем/время) [мл/мин] (часто [мл/24 ч]).
C _B — концентрация в плазме [ммоль/л] (в США часто [мг/мл])

Когда веществом «С» является креатинин, эндогенное химическое вещество, которое выводится только путем фильтрации, клиренс приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации . Клиренс инулина реже используется для точного определения скорости клубочковой фильтрации.

Обратите внимание : приведенное выше уравнение ( 11 ) справедливо только для установившегося состояния. Если выводимое вещество не имеет постоянной концентрации в плазме (т.е. не находится в стационарном состоянии), K должен быть получен из (полного) решения дифференциального уравнения ( 9 ).

См. также

Ссылки

^ Ма, Гуанда (2020). «Нелинейное устранение» (PDF) . clinpharmacol.fmhs.auckland.ac.nz . Проверено 18 сентября 2023 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Роуленд М., Тозер ТМ (2011). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика, концепции и приложения (4-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
^ «Цели фармакокинетики» . Фармакология2000.com. 27 декабря 2006 г. Проверено 6 мая 2013 г.
^ Kaplan Step1 Pharmacology 2010, стр. 14
^ Райт, Самсон (1972). Прикладная физиология Самсона Райта . Сирил Артур Кил, Нил Эрик (12-е изд.). Лондон: Книжное общество английского языка и издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-263321-Х . ОСЛК 396722036 .
^ Селдин Д.В. (2004). «Разработка концепции оформления» . Журнал нефрологии . 17 (1): 166–71. ПМИД 15151274 .
^ Бэбб А.Л., Попович Р.П., Кристофер Т.Г., Скрибнер Б.Х. (1971). «Происхождение гипотезы квадратного метра в час». Труды Американского общества искусственных внутренних органов . 17 : 81–91. ПМИД 5158139 .
^ Риттер Дж., Флауэр Р., Хендерсон Г., Ранг Х. Ранг и Фармакология Дейла. 8-е изд. Лондон. Черчилль Ливингстон; 2015 год
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Зимний Я (2003). «Связывание с белками плазмы» . Основная клиническая фармакокинетика (4-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 32. ISBN 978-0-7817-4147-7 .
^ Готч Ф.А. (1998). «Текущее место кинетического моделирования мочевины в отношении различных методов диализа» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 13 (Приложение 6): 10–4. дои : 10.1093/ndt/13.suppl_6.10 . ПМИД 9719197 . Полный текст
^ Готч Ф.А., Сарджент Дж.А., Кин М.Л. (август 2000 г.). «Куда делся Kt/V?» . Почки Интернешнл . 76 (Приложение 76): С3-18. дои : 10.1046/j.1523-1755.2000.07602.x . ПМИД 10936795 .

Дальнейшее чтение

Шарифи М., Гафурян Т. (январь 2014 г.). «Оценка экскреции с желчью инородных соединений по свойствам молекулярной структуры» . Журнал AAPS . 16 (1): 65–78. дои : 10.1208/s12248-013-9541-z . ПМЦ 3889537 . ПМИД 24202722 .

[1] Ма, Гуанда (2020). «Нелинейное устранение» (PDF) . clinpharmacol.fmhs.auckland.ac.nz . Проверено 18 сентября 2023 г.

[:0-2] Перейти обратно: ^а ^б Роуленд М., Тозер ТМ (2011). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика, концепции и приложения (4-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.

[3] «Цели фармакокинетики» . Фармакология2000.com. 27 декабря 2006 г. Проверено 6 мая 2013 г.

[4] Kaplan Step1 Pharmacology 2010, стр. 14

[5] Райт, Самсон (1972). Прикладная физиология Самсона Райта . Сирил Артур Кил, Нил Эрик (12-е изд.). Лондон: Книжное общество английского языка и издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-263321-Х . ОСЛК 396722036 .

[6] Селдин Д.В. (2004). «Разработка концепции оформления» . Журнал нефрологии . 17 (1): 166–71. ПМИД 15151274 .

[7] Бэбб А.Л., Попович Р.П., Кристофер Т.Г., Скрибнер Б.Х. (1971). «Происхождение гипотезы квадратного метра в час». Труды Американского общества искусственных внутренних органов . 17 : 81–91. ПМИД 5158139 .

[8] Риттер Дж., Флауэр Р., Хендерсон Г., Ранг Х. Ранг и Фармакология Дейла. 8-е изд. Лондон. Черчилль Ливингстон; 2015 год

[Winter-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с Зимний Я (2003). «Связывание с белками плазмы» . Основная клиническая фармакокинетика (4-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 32. ISBN 978-0-7817-4147-7 .

[gotch1998-10] Готч Ф.А. (1998). «Текущее место кинетического моделирования мочевины в отношении различных методов диализа» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 13 (Приложение 6): 10–4. дои : 10.1093/ndt/13.suppl_6.10 . ПМИД 9719197 . Полный текст

[gotch2000-11] Готч Ф.А., Сарджент Дж.А., Кин М.Л. (август 2000 г.). «Куда делся Kt/V?» . Почки Интернешнл . 76 (Приложение 76): С3-18. дои : 10.1046/j.1523-1755.2000.07602.x . ПМИД 10936795 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]