✖


Jump to content

Эпигенетика аутизма

    Add links

    Расстройство аутистического спектра (РАС) относится к множеству состояний, обычно определяемых проблемами с социальными навыками, общением, речью и повторяющимся сенсомоторным поведением. 11-я Международная классификация болезней ( МКБ-11 ), выпущенная в январе 2021 года, характеризует РАС как связанный с ним дефицит способности инициировать и поддерживать двустороннюю социальную коммуникацию, а также ограниченное или повторяющееся поведение, необычное для возраста или ситуации человека. [1] Хотя это заболевание связано с ранним детством, симптомы могут появиться и позже. Симптомы могут быть обнаружены в возрасте до двух лет, и опытные врачи могут поставить надежный диагноз к этому возрасту. Однако официальный диагноз может быть поставлен только в гораздо более старшем возрасте, даже в зрелом возрасте. Существует большая разница в том, какая поддержка нужна человеку с РАС в повседневной жизни. Это можно классифицировать по дополнительному диагнозу РАС уровня 1, уровня 2 или уровня 3. Из них уровень РАС 3 описывает людей, нуждающихся в очень существенной поддержке и испытывающих более серьезные симптомы. [2] Связанный с РАС дефицит невербальных и вербальных социальных навыков может привести к препятствиям в личных, семейных, социальных, образовательных и профессиональных ситуациях. Это расстройство, как правило, имеет сильную корреляцию с генетикой и другими факторами. Дополнительные исследования направлены на выявление связей эпигенетики с аутизмом. Эпигенетика обычно относится к способам изменения структуры хроматина, влияющего на экспрессию генов. Такие механизмы, как регуляция цитозина и посттрансляционные модификации гистонов. Было обнаружено, что из 215 генов, в некоторой степени способствующих развитию РАС, 42 участвуют в эпигенетической модификации экспрессии генов. [3] Некоторыми примерами признаков РАС являются специфическое или повторяющееся поведение, повышенная чувствительность к материалам, расстроенность изменениями в распорядке дня, снижение интереса к другим, избегание зрительного контакта и ограничения в социальных ситуациях, а также вербальное общение. Когда социальное взаимодействие становится более важным, некоторые из них, чье состояние могло быть упущено из виду, страдают от социальной и другой изоляции и с большей вероятностью имеют сосуществующие психические и физические заболевания. [4] Долгосрочные проблемы включают трудности в повседневной жизни, такие как управление графиком, гиперчувствительность ( например, к еде, шуму, текстуре ткани, свету), установление и поддержание отношений, а также сохранение работы. [5] [6]

    Диагноз основывается на наблюдении за поведением и развитием. Многим, особенно девочкам и тем, у кого меньше социальных проблем, могли быть ошибочно поставлены другие диагнозы. У мужчин РАС диагностируется в четыре-пять раз чаще, чем у женщин. [6] [7] Причины этого остаются преимущественно неясными, но текущие гипотезы включают более высокий уровень тестостерона внутриутробно, различные проявления симптомов у женщин (приводящие к ошибочному или гиподиагностике) по сравнению с мужчинами, а также гендерную предвзятость. [8] В клинической оценке детей могут участвовать самые разные люди, включая опекунов, ребенка и основную команду специалистов ( педиатров , детских психиатров , логопедов и клинических / педагогических психологов ). [9] [10] Для диагностики у взрослых врачи определяют историю развития нервной системы, поведение, трудности в общении, ограниченные интересы и проблемы в образовании, трудоустройстве и социальных отношениях. Проблемное поведение можно оценить с помощью функционального анализа, чтобы выявить вызывающие его триггеры. [11] Половое и гендерное неравенство в диагностике РАС требует дальнейших исследований с точки зрения добавления спецификаторов диагноза, а также примеров, ориентированных на женщин, которые могут быть замаскированы с помощью маскировочного поведения. Камуфляж определяется как механизм преодоления трудностей, используемый в социальных ситуациях, состоящий из людей, притворяющихся другими людьми без каких-либо трудностей в общении. [12] Из-за маскировки и других социальных факторов у женщин с РАС чаще диагностируют поздно или у них возникают другие проблемы психического здоровья. В целом, людям очень важно понимать, что женский фенотип РАС менее заметен, особенно когда они представляют собой «более высокофункциональных», чем другие люди с РАС. Наконец, из-за гендерного дисбаланса, участвующего в исследованиях РАС, литература потенциально предвзята в отношении того, как он проявляется у мужчин. [13]

    РАС считается пожизненным заболеванием и не поддается лечению. Многие профессионалы, защитники и люди из аутичного сообщества согласны с тем, что лечение — это не ответ, и вместо этого усилия следует сосредоточить на методах, которые помогут людям с РАС вести более счастливую, здоровую и, если возможно, независимую жизнь. [14] Усилия по поддержке включают обучение социальным и поведенческим навыкам, мониторинг, учет сопутствующих условий и рекомендации для лиц, осуществляющих уход, семьи, педагогов и работодателей. Специальных лекарств от РАС не существует, однако лекарства могут быть назначены при других сопутствующих психических расстройствах, таких как тревога. Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что лечение проблемного поведения, как правило, было низкого качества, с небольшой поддержкой длительного использования психотропных препаратов и опасениями по поводу их ненадлежащего назначения. [15] [16] Генетические исследования улучшили понимание молекулярных путей , связанных с РАС . Исследования на животных указали на обратимость фенотипов , но исследования находятся на ранней стадии. [17]

    Корковая гипервозбудимость и РАС

    [ редактировать ]

    Одной из ведущих теорий потенциального патогенного процесса при РАС является кортикальная гипервозбудимость. Поддержание должного уровня возбудимости коры имеет важное значение для многих важных когнитивных функций, таких как обработка сенсорной информации, [18] связь между различными областями мозга и нейронная пластичность . [19] Гипервозбудимость может нарушить эти функции и тем самым существенно изменить когнитивный динамизм. [18] [19] Например, корковая гипервозбудимость может влиять на восприятие продолжительности сенсорных стимулов. [19] Общей чертой РАС является снижение соматосенсорного функционирования, что связано с изменениями кортикальной гипервозбудимости у людей с РАС. [20] Кортикальная гипервозбудимость также может изменить восприятие «старых» и «новых» стимулов за счет изменения процессов привыкания и адаптации в мозге. [21] Измененные процессы привыкания связаны с характерными чертами РАС, такими как недостаточная чувствительность к одним стимулам и чрезмерная чувствительность к другим. [22]

    Существует множество генетических и эпигенетических факторов, которые могут способствовать повышенной возбудимости, но одним из механизмов, связанных с РАС, являются изменения в ГАМКергических системах коры головного мозга. [19] [6] ГАМК — основной нейромедиатор , участвующий в торможении в коре головного мозга млекопитающих; [23] изменения в этой кортикальной тормозной системе могут привести к повышенной возбудимости. [19] [6] Изменения в этой системе связаны не только с РАС, но и с рядом других психических расстройств, таких как большое депрессивное расстройство (БДР) и шизофрения . [21]

    Изменения в ГАМКергической системе могут происходить посредством нескольких эпигенетических механизмов, включая модификацию областей хромосомы с 15q11 по q13 , которые вызывают снижение уровня передачи сигналов ГАМК. [19] [21] [24] Возбудимость коры также может быть повышена за счет изменений в глутаматергической системе. [6] [19]

    Хромосома 15q11-13 и передача сигналов ГАМК

    [ редактировать ]

    Хромосома 15q11-13 содержит гены, кодирующие субъединицы ГАМК-рецепторов , и как делеция, так и дупликация этой области могут привести к кортикальной гипервозбудимости. [6] Дупликации 15q11-13 наблюдаются примерно у 5% пациентов с РАС. [25] и около 1% пациентов с диагнозом классический аутизм. [26] 15q11-13 у человека содержит кластер генетически импринтированных генов, важных для нормального развития нервной системы . [24] [27] Как и другие генетически импринтированные гены, родительский родитель определяет фенотипы, связанные с дупликациями 15q11-13. [27] «Эффекты родителя по происхождению» приводят к тому, что экспрессия генов происходит только из одной из двух копий аллелей , которые люди получают от своих родителей. (Например, MKRN3 демонстрирует эффект родителя по происхождению и импринтируется по отцовской линии. Это означает, что будет экспрессироваться только аллель MKRN3, полученная от отцовской стороны.) Дупликации в материнской копии приводят к отчетливому состоянию, которое часто включает аутизм. [28]

    Гены с дефицитом отцовских или материнских аллелей 15q11-13 приводят к синдромам Прадера-Вилли или Ангельмана соответственно, оба из которых связаны с высокой заболеваемостью РАС. [6] [28] Предполагается, что сверхэкспрессия материнских импринтированных генов вызовет аутизм, который фокусирует внимание на материнских генах 15q11-13, хотя все еще возможно, что изменения в экспрессии как импринтированных, так и биаллельно экспрессируемых генов способствуют этим расстройствам. [28] Обычно дублируемая область хромосомы 15 также включает отцовские импринтированные гены, которые можно считать кандидатами на РАС.

    Гены рецептора ГАМК А на 15q11-13

    [ редактировать ]

    Члены семейства рецепторов ГАМК, особенно GABRB3, являются привлекательными генами-кандидатами для аутизма из-за их функции в нервной системе. Мыши с нулевым GABRB3 демонстрируют поведение, соответствующее аутизму [29] и многочисленные генетические исследования нашли существенные доказательства связи. [30] Кроме того, сообщалось о значительном снижении содержания GABRB3 в мозге пациентов с аутизмом и синдромом Ретта. [31] Другие ГАМК-рецепторы, расположенные на разных хромосомах, также связаны с аутизмом (например, GABRA4 и GABRB1 на хромосоме 4p). [32]

    Эпигенетическая регуляция экспрессии генов в 15q11-13

    [ редактировать ]

    Регуляция экспрессии генов в 15q11-13 довольно сложна и включает в себя множество механизмов, таких как метилирование ДНК , некодирующие и антисмысловые РНК . [33]

    Импринтированные гены 15q11-13 находятся под контролем общей регуляторной последовательности — области контроля импринтинга (ICR). ICR представляет собой дифференциально метилированный CpG-островок на 5'-конце SNRPN . Он сильно метилирован по молчащему материнскому аллелю и неметилирован по активному отцовскому аллелю. [34]

    Было показано, что MeCP2 , который является геном-кандидатом синдрома Ретта , влияет на регуляцию экспрессии 15q11-13. Измененная (сниженная) экспрессия UBE3A и GABRB3 наблюдается у мышей с дефицитом MeCP2 и пациентов с РАС. Этот эффект, по-видимому, происходит без прямого связывания MeCP2 с промоторами UBE3A и GABRB3. (Механизм неизвестен) [31] Однако иммунопреципитация хроматина и бисульфитное секвенирование показали, что MeCP2 связывается с метилированными сайтами CpG в GABRB3 и промоторе SNRPN/SNURF. [26]

    Кроме того, было показано, что гомологичное спаривание 15q11-13 в нейронах, которое нарушается у пациентов с RTT и аутизмом, зависит от MeCP2. [35] В совокупности эти данные указывают на роль MeCP2 в регуляции импринтированных и биаллельных генов в 15q11-13. Однако, по-видимому, это не играет роли в поддержании импринтинга. [26]

    Ферменты фолат-метионинового пути

    [ редактировать ]

    Одна из современных теорий патофизиологии РАС заключается в том, что оно возникает из-за дефицита фолат-метионинового пути. [36] Фолат отдает метильные группы для превращения гомоцистеина в метионин, который является предшественником S-аденозилметионина. S-аденозилметионин является донором метильной группы, ответственным за метилирование ДНК и гистонов. [37] Эпигенетические изменения могут привести к изменению экспрессии генов ферментов пути, что приводит к изменению уровня фолиевой кислоты, что может способствовать развитию РАС. Эти изменения в эпигенетической регуляции взаимодействуют с активацией иммунной системы беременной женщины и могут привести к фенотипу РАС в мозгу плода. [38] Кроме того, низкий уровень фолиевой кислоты у беременной женщины коррелирует с гипометилированием ДНК у плода.

    Ген MTHFR кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу , необходимый для синтеза 5-метилтетрагидрофолата, биологически активной формы фолата. [36] [37] Одним из важных факторов риска, выявленных для РАС, является полиморфизм MTHFR. Метаанализ показал, что полиморфизм генотипа MTHFR C677T коррелирует с диагнозом РАС у детей из стран, где отсутствует обогащение продуктов питания . [39]

    Хотя MTHFR является предполагаемым генетическим фактором РАС, клинические данные тестирования полиморфизмов гена MTHFR в диагностических условиях ограничены. [40] Причина этих осложнений может быть связана с другими модификаторами пути метаболизма фолатов или другими генами, включенными в этот путь. Кроме того, уровни гомоцистеина (HCy), по-видимому, приводят к увеличению полезности пути метаболизма фолата в качестве предиктора диагноза РАС. [41]

    Воздействие вальпроата как ингибитора гистондеацетилазы (HDAC)

    [ редактировать ]

    Если плод подвергается воздействию препарата-стабилизатора настроения вальпроата риск РАС, а также других аномалий развития (замедление внутриутробного развития, расщелина позвоночника , дефекты конечностей, черепно-лицевые дефекты и т. д.). (VPA), увеличивается [42] VPA — противосудорожный препарат, обычно назначаемый при генерализованных и парциальных припадках, а также для лечения мигрени и биполярного расстройства настроения. Механизмы его действия разнообразны, включая усиление нейротрансмиссии ГАМК, изменение метаболизма инозитола и взаимодействие с сигнальными системами ERK и Wnt/B-катенин. [43] При приеме во время беременности риск РАС составляет от 8,9% до 10,8%. При приеме ВПА и другого противоэпилептического препарата риск возрастает до 11,7%. [44] [45] По сравнению с населением в целом этот риск РАС в 16 раз выше. [46]

    В настоящее время существует два предполагаемых эпигенетических механизма повышения риска развития РАС VPA: изменение метаболизма фолатов и ингибирование HDAC. VPA является слабым ингибитором HDAC. Модель VPA позволяет выявить потенциальный патогенез и механизмы действия РАС на животных моделях. Ингибирование HDAC является наиболее изученным. В моделях на животных у мышей, пренатально подвергшихся воздействию VPA, наблюдалось временное гиперацетилирование гистонов H3 и H4, снижение HDAC и развитие симптомов, подобных РАС. [47] Однако у мышей, пренатально подвергшихся воздействию вальпромида , аналога VPA, но не ингибитора HDAC, не наблюдалось транзиторного гиперацетилирования гистонов H3 и H4 и не развивались симптомы, подобные РАС. [48] Важно отметить время VPA. На животных моделях значительное влияние VPA на возникновение симптомов, подобных РАС, было продемонстрировано в основном у крыс, подвергшихся воздействию VPA на 12,5-й день беременности, а не на другие дни беременности, такие как 9-й, 14,5-й день и т. д. [47] [48] Симптомы, подобные РАС, у мышей включали снижение криков расстроенных щенков, снижение социальной активности, снижение социального поведения, усиление стереотипной локомоции , снижение акустического предимпульсного торможения и повышенную чувствительность к безболезненным раздражителям. [48]

    Эта же ассоциация была воспроизведена в продольных исследованиях. Дети, пренатально подвергшиеся воздействию VPA или имеющие синдром вальпроата плода (FVS), имеют более высокую распространенность РАС. СВС — редкое заболевание у детей, возникающее из-за воздействия VPA в первом триместре беременности. [48]

    Ромидепсин и MS-275, оба ингибиторы HDAC, улучшают социальные предпочтения, то есть предпочтение социальных стимулов над несоциальными стимулами, а также время взаимодействия у мышей с дефицитом SHANK 3. Трихостатин А (TSA) является еще одним примером ингибитора HDAC. Это приводит к усилению ацетилирования гистонов на рецепторах окситоцина и вазопрессина прилежащего ядра (NA) у самок полевок, увеличивая парное связывание. В небольшом клиническом исследовании бета-гидроксибутират, продукт кетогенной диеты и ингибитор HDAC 1 класса, показал многообещающие результаты в улучшении социального поведения и навыков у детей с РАС. [47] «Ингибирование HDAC коррелирует со сверхэкспрессией других генов. [49] Лечение мышей вальпроатом также увеличивает ацетилирование гистона H3 гиппокампа. [50]

    В настоящее время генами-кандидатами, связанными с РАС у мышей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, являются NRXN1, NRXN2, NRXN3, NLGN1, NLGN2 и NLGN3. В соматосенсорной коре головного мозга, CA1, зубчатой ​​извилине и гиппокампе уровень NLGN3 значительно снижается у мышей, получавших вальпроат. [51] Хотя эти данные о снижении регуляции NLGN3 под действием вальпроата предполагают потенциальный механизм развития РАС, необходимы дальнейшие исследования.

    Гены, связанные с РАС и другими расстройствами

    [ редактировать ]

    Синдром Фелана-Макдермида, шизофрения и РАС

    [ редактировать ]

    Белки SHANK представляют собой белки-каркасы в глутаматергических синапсах, имеющие решающее значение для развития синапсов. Нарушение генов SHANK связано с нейрокогнитивными нарушениями и расстройствами. Нарушения, вызванные мутациями или делециями, связаны с такими расстройствами, как синдром Фелана-Макдермида (ПМС), шизофрения и РАС. SHANK 3 — наиболее изученный ген из семейства генов SHANK. Несколько исследований показали, что нарушения SHANK 3 вызывают более серьезные когнитивные нарушения, чем нарушения SHANK 1 или 2. Эти результаты показывают, что нарушенный ген SHANK может определять тяжесть когнитивных нарушений. [52]

    Исследование на двух мутантных линиях мышей, одна линия со связанной с ASD мутацией SHANK 3 в экзоне 21, а другая со связанной с шизофренией мутацией SHANK 3 в экзоне 21, обнаружила различия в синаптических и поведенческих нарушениях, вызванных нарушениями SHANK 3. Мутация, связанная с ASD, приводит к полной потере SHANK 3 (например, делеции) и нарушению синаптической передачи полосатого тела. Мутация, связанная с шизофренией, приводит к усечению белка SHANK 3 и тяжелым синаптическим нарушениям в префронтальной коре. [52]

    Другие исследования показывают, что мыши с нокаутом SHANK3 демонстрируют поведенческие фенотипы РАС. Эти мыши демонстрируют склонность к самоповреждению, тревогу и социальный дефицит. Восстановление SHANK 3 у взрослых мышей улучшило социальный дефицит и улучшило поведение по уходу за собой. Эти результаты указывают на потенциальный терапевтический эффект восстановления SHANK 3. Восстановление SHANK 3 может облегчить некоторые симптомы РАС. Кроме того, модуляторы и белки, связанные с SHANK 3, являются потенциальными терапевтическими мишенями при РАС. Однако эффекты нацеливающих модуляторов различаются в зависимости от конкретного нарушения SHANK 3. Например, исследования показали, что повышение активности mGluR5 улучшает самообслуживание и поведенческие нарушения. Однако другие исследования показали противоположный эффект. Это демонстрирует, что терапевтические эффекты зависят от конкретной мутации SHANK 3. [52]

    РАС и Х-хромосома

    [ редактировать ]

    Существует определенная гендерная предвзятость в распространении РАС. Среди населения с РАС примерно в четыре раза больше мужчин, страдающих этим расстройством. Даже если пациентов с мутациями в Х-сцепленных генах ( MECP2 и FMR1 исключить ), гендерная предвзятость сохраняется. Однако если рассматривать только пациентов с наиболее тяжелыми когнитивными нарушениями, гендерная предвзятость не столь значительна. Хотя наиболее очевидным выводом является то, что Х-сцепленный с основным эффектом ген участвует в развитии РАС, механизм оказывается гораздо более сложным и, возможно, эпигенетического происхождения. [25]

    На основании результатов исследования женщин с синдромом Тернера была предложена гипотеза, включающая эпигенетические механизмы, помогающая описать гендерную предвзятость при РАС. Пациенты с синдромом Тернера имеют только одну Х-хромосому, которая может быть как материнской, так и отцовской. Когда 80 женщин с моносомией Х были протестированы на предмет социального познания, пациенты с Х-хромосомой, полученной по отцовской линии, показали лучшие результаты, чем пациенты с Х-хромосомой, полученной по материнской линии. У мужчин есть только одна Х-хромосома, полученная от матери. Если ген на отцовской Х-хромосоме обеспечивает улучшение социальных навыков, у мужчин этого гена не хватает. Это может объяснить, почему у мужчин чаще диагностируют РАС. [53]

    В предлагаемой модели ген-кандидат молчат на материнской копии Х-хромосомы. Таким образом, мужчины не экспрессируют этот ген и более восприимчивы к последующим нарушениям социальных и коммуникативных навыков. С другой стороны, женщины более устойчивы к РАС. [54] [55] [56] [57] Недавно был обнаружен кластер импринтированных генов на Х-хромосоме мыши; отцовский аллель был выражен, в то время как женская копия импринтировалась и молчала. [58] [59] Дальнейшие исследования направлены на то, чтобы выяснить, способствуют ли эти гены непосредственно поведению и импринтируются ли соответствующие гены у людей. [25]

    [ редактировать ]

    Было показано , что эпигенетические изменения состояний метилирования таких генов, как MECP2 и EGR2, играют роль в аутизме и расстройствах аутистического спектра. Было показано, что аномалии MECP2 приводят к широкому спектру фенотипической изменчивости и молекулярным сложностям. [60] Эти различия привели к исследованию клинической и молекулярной конвергенции между синдромом Ретта и аутизмом. [60]

    Нарушения сна и речи , судороги и нарушение сроков развития часто встречаются как при аутизме, так и при синдроме Ретта (RTT). Из-за этих фенотипических сходств были проведены исследования конкретных генетических сходств между этими двумя распространенными нарушениями развития. MECP2 был идентифицирован как преобладающий ген, участвующий в RTT. Также было показано, что регуляция экспрессии гена MECP2 связана с аутизмом. [61] Образцы мозга при синдроме Ретта и образцы мозга при аутизме показывают незрелость дендритных шипов и уменьшение размера тела клетки из-за ошибок в совместной регуляции между MECP2 и EGR2. [62] Однако из-за участия мультигенов в развитии аутизма ген MECP2 был идентифицирован только как фактор уязвимости при аутизме. [63] Самая современная модель, иллюстрирующая MECP2, известна как модель активатора транскрипции.

    Другая потенциальная молекулярная конвергенция связана с геном реакции раннего роста-2 (EGR2). [60] EGR2 — единственный ген в семействе EGR, который ограничен центральной нервной системой и участвует в развитии мозга и синаптической пластичности . [60] Было показано, что экспрессия EGR2 снижается в коре головного мозга у людей как с аутизмом, так и с RTT. [64] Также было показано, что экспрессия MECP2 снижается у людей с RTT и аутизмом. Было показано, что MECP2 и EGR2 регулируют друг друга во время созревания нейронов . [64] Была предложена роль нарушения регуляции зависимого от активности пути EGR2/MECP2 при RTT и аутизме. [64] Изучаются дальнейшие молекулярные связи; однако исследование MECP2 и EGR2 выявило общую связь между RTT, аутизмом и сходством фенотипического выражения.

    Потенциальные применения эпигенетических исследований для лечения РАС

    [ редактировать ]

    Было изучено, что пути фолиевой кислоты являются потенциальными предикторами РАС. Несколько генетических полиморфизмов, таких как фолатгидролаза 1 и гидроксиметилтрансфераза 1, а также гипергомоцистеинемия были использованы в качестве факторов риска для разработки искусственной нейронной сети (ИНС). Исследования показали, что эта модель имела точность около 63,8% в прогнозировании риска РАС, что предполагает умеренную связь между генетическим полиморфизмом фолатного пути и риском аутизма. [41] *8*

    Наиболее важным донором метила для метилирования ДНК является 5-метилтетрагидрофолат. Следовательно, любые изменения уровня фолата или метаболизма фолата могут существенно повлиять на метилирование ДНК и способствовать развитию аутизма. Именно эта идея делает пути фолата потенциальным предиктором РАС, поскольку генетический полиморфизм пути фолата может оказывать различное влияние на метилирование ДНК. В целом, более низкие уровни фолиевой кислоты у беременных связаны с повышенным риском РАС. Влияние повышения уровня фолиевой кислоты на симптомы РАС все еще исследуется и еще не подтверждено. [65]

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ «ВОЗ публикует новую Международную классификацию болезней (МКБ 11)» . www.who.int . Проверено 28 марта 2022 г.
    2. ^ Американская психиатрическая ассоциация; Американская психиатрическая ассоциация; Оперативная группа DSM-5 (2017). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам: ДСМ-5 . Арлингтон, Вирджиния: Американская психиатрическая ассоциация. ISBN  978-0-89042-554-1 . OCLC   1042815534 . {{cite book}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
    3. ^ Вишневецкая-Ковальник, Барбара (2019). «Генетика и эпигенетика расстройств аутистического спектра – современные данные в этой области» . Журнал прикладной генетики . 60 (1): 37–47. дои : 10.1007/s13353-018-00480-w . ПМК   6373410 . ПМИД   30627967 .
    4. ^ Центр по контролю и профилактике заболеваний (13 марта 2020 г.). «Скрининг и диагностика | Расстройство аутистического спектра (РАС) | NCBDDD» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 28 марта 2022 г.
    5. ^ «Ключевые приоритеты внедрения | Расстройства аутистического спектра у взрослых: диагностика и лечение | Руководство | NICE» . www.nice.org.uk. ​27 июня 2012 года . Проверено 28 марта 2022 г.
    6. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г Комер, Рональд Дж (1999). Основы аномальной психологии . Нью-Йорк: Издательство Worth. ISBN  978-0-7167-3314-0 . OCLC   40716666 .
    7. ^ «10 фактов о расстройствах аутистического спектра (РАС)» . www.acf.hhs.gov . 4 ноября 2020 г. Проверено 28 марта 2022 г.
    8. ^ «Девочек с аутистическим спектром игнорируют | Duke Integrated Pediatric Mental Health» . ipmh.duke.edu . Проверено 28 марта 2022 г.
    9. ^ «Расстройство аутистического спектра» . Национальный институт психического здоровья (NIMH) . Проверено 28 марта 2022 г.
    10. ^ «Рекомендации | Расстройство аутистического спектра у детей до 19 лет: распознавание, направление и диагностика | Руководство | NICE» . www.nice.org.uk. ​28 сентября 2011 года . Проверено 28 марта 2022 г.
    11. ^ Господи, Кэтрин; Эльсаббах, Маяда; Бэрд, Джиллиан; Винстра-Вандервиле, Джереми (11 августа 2018 г.). «Расстройство аутистического спектра» . Ланцет . 392 (10146): 508–520. дои : 10.1016/S0140-6736(18)31129-2 . ISSN   0140-6736 . ПМЦ   7398158 . ПМИД   30078460 .
    12. ^ де Джамбаттиста, Кончетта; Вентура, Патриция; Треротоли, Паоло; Маргари, Франческо; Маргари, Люсия (2021). «Половые различия при расстройствах аутистического спектра: внимание к высокофункциональным детям и подросткам» . Границы в психиатрии . 12 : 539835. doi : 10.3389/fpsyt.2021.539835 . ISSN   1664-0640 . ПМЦ   8298903 . ПМИД   34305658 .
    13. ^ Кирковски, Мелисса; Энтикотт, Питер Г.; Фицджеральд, Пол Б. (2013). «Обзор роли женского пола в расстройствах аутистического спектра» . Журнал аутизма и нарушений развития . 43 (11): 2584–2603. дои : 10.1007/s10803-013-1811-1 . ISSN   1573-3432 . ПМИД   23525974 . S2CID   44765026 .
    14. ^ «Расстройство аутистического спектра – Диагностика и лечение – Клиника Майо» . www.mayoclinic.org . Проверено 28 марта 2022 г.
    15. ^ Назначение психотропных препаратов людям с ограниченными возможностями обучения и/или аутизмом врачами общей практики в Англии (PDF) . Общественное здравоохранение Англии. 2015. OCLC   995055327 .
    16. ^ Леклерк, Шина; Исли, Дейдра (июнь 2015 г.). «Фармакологическая терапия расстройств аутистического спектра: обзор» . Фармация и терапия . 40 (6): 389–397. ISSN   1052-1372 . ПМЦ   4450669 . ПМИД   26045648 .
    17. ^ Штайнберг, Йехезкель; Зогби, Худа Ю. (ноябрь 2016 г.). «Уроки, извлеченные из изучения синдромальных расстройств аутистического спектра» . Природная неврология . 19 (11): 1408–1417. дои : 10.1038/nn.4420 . ISSN   1546-1726 . ПМИД   27786181 . S2CID   3332899 .
    18. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Фрис, Паскаль (2005). «Механизм когнитивной динамики: нейронная связь через когерентность нейронов» . Тенденции в когнитивных науках . 9 (10): 474–480. дои : 10.1016/j.tics.2005.08.011 . ISSN   1364-6613 . ПМИД   16150631 . S2CID   6275292 .
    19. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г Такараэ, Юкари; Суини, Джон (13 октября 2017 г.). «Нейральная гипервозбудимость при расстройствах аутистического спектра» . Науки о мозге . 7 (10): 129. doi : 10.3390/brainsci7100129 . ISSN   2076-3425 . ПМК   5664056 . ПМИД   29027913 .
    20. ^ Путс, Николаас А.Дж.; Водка, Эрика Л.; Харрис, Эшли Д.; Крочетти, Дина; Томмердал, Марк; Мостофски, Стюарт Х.; Эдден, Ричард А.Е. (2017). «Снижение ГАМК и изменение соматосенсорной функции у детей с расстройствами аутистического спектра» . Исследования аутизма . 10 (4): 608–619. дои : 10.1002/аур.1691 . ISSN   1939-3806 . ПМЦ   5344784 . ПМИД   27611990 .
    21. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Шюр, Реммельт Р.; Драйсма, Люк В.Р.; Вейнен, Дженни П.; Бокс, Марко П.; Коевоец, Мартин GJC; Джоэлс, Мэриан; Кломп, Деннис В.; Кан, Рене С.; Винкерс, Кристиан Х. (2016). «Уровни ГАМК в мозге при психических расстройствах: систематический обзор литературы и метаанализ (1) исследований H-MRS» . Картирование человеческого мозга . 37 (9): 3337–3352. дои : 10.1002/hbm.23244 . ISSN   1097-0193 . ПМЦ   6867515 . ПМИД   27145016 .
    22. ^ Гиро, Жанна А.; Кушнеренко Елена; Томальский, Пшемыслав; Дэвис, Ким; Рибейро, Хелена; Джонсон, Марк Х.; Команда БАСИС (16 ноября 2011 г.). «Дифференциальное привыкание к повторяющимся звукам у детей с высоким риском аутизма» . НейроОтчёт . 22 (16): 845–849. doi : 10.1097/WNR.0b013e32834c0bec . ISSN   1473-558X . ПМИД   21934535 . S2CID   12868661 .
    23. ^ Петров, Огнен AC (2002). «ГАМК и глутамат в мозге человека» . Нейробиолог . 8 (6): 562–573. дои : 10.1177/1073858402238515 . ISSN   1073-8584 . ПМИД   12467378 . S2CID   84891972 .
    24. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Графодатская Дарья; Чанг, Брайан; Сатмари, Питер; Вексберг, Розанна (2010). «Расстройства аутистического спектра и эпигенетика» . Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 49 (8): 794–809. дои : 10.1016/j.jaac.2010.05.005 . ISSN   1527-5418 . ПМИД   20643313 .
    25. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Шанен, Северная Каролина (2006). «Эпигенетика расстройств аутистического спектра». Молекулярная генетика человека . 15 : 138–150 рэндов. дои : 10.1093/hmg/ddl213 . ПМИД   16987877 .
    26. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Самако, Колорадо; Хогарт А. и ЛаСалль Дж. М. (2005). «Эпигенетическое перекрытие при расстройствах нервного развития аутистического спектра: дефицит MECP2 вызывает снижение экспрессии UBE3A и GABRB3» . Молекулярная генетика человека . 14 (4): 483–492. дои : 10.1093/hmg/ddi045 . ПМЦ   1224722 . ПМИД   15615769 .
    27. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Кук, Э.Х. младший; Линдгрен, В.; Левенталь, БЛ; Куршен, Р.; Линкольн, А.; Шульман, К.; Лорд К. и Куршен Э. (1997). «Аутизм или атипичный аутизм при проксимальной дупликации 15q по материнской, но не по отцовской линии» . Американский журнал генетики человека . 60 (4): 928–934. ПМК   1712464 . ПМИД   9106540 ​​.
    28. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Хогарт, А. (2009). «Синдром дупликации хромосомы 15q11-13 в головном мозге обнаруживает эпигенетические изменения в экспрессии генов, которые не прогнозируются по количеству копий» . Журнал медицинской генетики . 46 (2): 86–93. дои : 10.1136/jmg.2008.061580 . ПМК   2634820 . ПМИД   18835857 .
    29. ^ Клозе, Р.Дж. и Бёрд, AP (2006). «Метилирование геномной ДНК: метка и ее медиаторы». Тенденции биохимических наук . 31 (2): 89–97. дои : 10.1016/j.tibs.2005.12.008 . ПМИД   16403636 .
    30. ^ Криауционис С. и Бёрд А. (2003). «Метилирование ДНК и синдром Ретта» . Молекулярная генетика человека . 12 (2): Р221–Р227. дои : 10.1093/hmg/ddg286 . ПМИД   12928486 .
    31. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Пиклз, А.; Болтон, П.; Макдональд, Х.; Бейли, А.; Ле Кутер, А.; Сим, Ч. Х. и Раттер, М. (1995). «Анализ скрытого класса риска рецидива для сложных фенотипов с ошибкой отбора и измерения: исследование аутизма на примере близнецов и семейного анамнеза» . Американский журнал генетики человека . 57 (3): 717–726. ПМК   1801262 . ПМИД   7668301 .
    32. ^ Ма, ДК; Уайтхед, Польша; Менольд, ММ; Мартин, скорая помощь; Эшли-Кох, AE; Мэй, Х.; Ричи, доктор медицины; Делонг, Греция; Абрамсон, РК; Райт, Х.Х.; и др. (2005). «Идентификация значимой ассоциации и ген-генного взаимодействия генов субъединицы ГАМК-рецептора при аутизме» . Американский журнал генетики человека . 77 (3): 377–388. дои : 10.1086/433195 . ПМК   1226204 . ПМИД   16080114 .
    33. ^ Николлс, Р.Д. и Кнеппер, Дж.Л. (2001). «Организация генома, функции и импринтинг при синдромах Прадера-Вилли и Ангельмана». Анну. Преподобный Геном. Хм. Жене . 2 : 153–175. дои : 10.1146/annurev.genom.2.1.153 . ПМИД   11701647 .
    34. ^ Хогарт, А.; и др. (февраль 2009 г.). «Синдром дупликации хромосомы 15q11-13 в головном мозге обнаруживает эпигенетические изменения в экспрессии генов, которые невозможно предсказать по количеству копий» . Журнал медицинской генетики . 46 (2): 86–93. дои : 10.1136/jmg.2008.061580 . ПМК   2634820 . ПМИД   18835857 .
    35. ^ Хогарт, А.; и др. (2007). «Гены рецептора габаа 15q11-13 обычно двуаллельно экспрессируются в мозге, однако при расстройствах аутистического спектра они подвержены эпигенетической дисрегуляции» . Молекулярная генетика человека . 16 (6): 691–703. дои : 10.1093/hmg/ddm014 . ЧВК   1934608 . ПМИД   17339270 .
    36. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Рай, Вандана (08 марта 2016 г.). «Ассоциация полиморфизма гена C677T метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с аутизмом: свидетельства генетической предрасположенности» . Метаболические заболевания головного мозга . 31 (4): 727–735. дои : 10.1007/s11011-016-9815-0 . ISSN   0885-7490 . ПМИД   26956130 . S2CID   2740172 .
    37. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Линтас, К. (февраль 2019 г.). «Связь генетики с эпигенетикой: роль фолата и связанных с ним путей в нарушениях нервного развития» . Клиническая генетика . 95 (2): 241–252. дои : 10.1111/cge.13421 . ISSN   1399-0004 . ПМИД   30047142 . S2CID   51719484 .
    38. ^ Нардоне, Стефано; Эллиотт, Эван (12 июля 2016 г.). «Взаимодействие иммунной системы и эпигенетики в этиологии расстройств аутистического спектра» . Границы в неврологии . 10 : 329. дои : 10.3389/fnins.2016.00329 . ISSN   1662-453X . ПМЦ   4940387 . ПМИД   27462204 .
    39. ^ Пу, Даньхуа; Шен, Ипин; Ву, Цзе (07 мая 2013 г.). «Связь между полиморфизмом гена MTHFR и риском расстройств аутистического спектра: метаанализ» . Исследования аутизма . 6 (5): 384–392. дои : 10.1002/аур.1300 . ISSN   1939-3792 . ПМИД   23653228 . S2CID   41587673 .
    40. ^ Лонг, Сара; Голдблатт, Джек (2016). «Генетическое тестирование MTHFR: противоречия и клинические последствия» . Австралийский семейный врач . 45 (4): 237–240. ISSN   0300-8495 . ПМИД   27052143 .
    41. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Шейк Мохаммад, Наушад; Саи Шрути, П.; Бхарати, Венкат; Кришна Прасад, Чинтакинди; Хусейн, Таджамул; Алрокаян, Салман А.; Наик, Уша; Радха Рама Деви, Акелла (2016). «Клиническая полезность генетических полиморфизмов пути фолиевой кислоты в диагностике расстройств аутистического спектра» . Психиатрическая генетика . 26 (6): 281–286. doi : 10.1097/ypg.0000000000000152 . ISSN   0955-8829 . ПМИД   27755291 . S2CID   24163298 .
    42. ^ Орной, Ашер (2009). «Вальпроевая кислота при беременности: насколько мы подвергаем опасности эмбрион и плод?» . Репродуктивная токсикология . 28 (1): 1–10. дои : 10.1016/j.reprotox.2009.02.014 . ISSN   0890-6238 . ПМИД   19490988 .
    43. ^ Розенберг, Г. (18 мая 2007 г.). «Механизмы действия вальпроата при нервно-психических расстройствах: можем ли мы увидеть лес за деревьями?» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (16): 2090–2103. дои : 10.1007/s00018-007-7079-x . ISSN   1420-682X . ПМЦ   11149473 . ПМИД   17514356 . S2CID   91568 .
    44. ^ Мур, SJ (1 июля 2000 г.). «Клиническое исследование 57 детей с противосудорожными синдромами плода» . Журнал медицинской генетики . 37 (7): 489–497. дои : 10.1136/jmg.37.7.489 . ISSN   1468-6244 . ПМЦ   1734633 . ПМИД   10882750 .
    45. ^ Расалам, AD; Хейли, Х; Уильямс, JHG; Мур, С.Дж.; Тернпенни, PD; Ллойд, диджей; Дин, JCS (14 июля 2005 г.). «Характеристика фетального противосудорожного синдрома, связанного с аутистическим расстройством» . Медицина развития и детская неврология . 47 (8): 551–555. дои : 10.1017/s0012162205001076 . ISSN   0012-1622 . ПМИД   16108456 .
    46. ^ Фомбонн, Эрик; Квирк, Сара; Хаген, Арлин (2011), «Эпидемиология первазивных нарушений развития» , Расстройства аутистического спектра , Oxford University Press, стр. 90–111, doi : 10.1093/med/9780195371826.003.0007 , ISBN  978-0-19-537182-6 , получено 11 апреля 2022 г.
    47. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Ценг, Чи-Эн Джейн; Макдугл, Кристофер Дж.; Хукер, Джейкоб М.; Цюрхер, Николь Р. (2021). «Эпигенетика расстройств аутистического спектра: деацетилазы гистонов» . Биологическая психиатрия . 91 (11): 922–933. doi : 10.1016/j.biopsych.2021.11.021 . ПМИД   35120709 . S2CID   245010600 .
    48. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Николини, Кьяра; Фанесток, Маргарет (2018). «Модель аутизма на грызунах, вызванная вальпроевой кислотой» . Экспериментальная неврология . 299 (Часть А): 217–227. дои : 10.1016/j.expneurol.2017.04.017 . ПМИД   28472621 . S2CID   4914709 .
    49. ^ Фил, Кристофер Дж.; Чжан, Фанг; Хуанг, Эрик Ю.; Гюнтер, Мэтью Г.; Лазар, Митчелл А.; Кляйн, Питер С. (2001). «Гистондеацетилаза является прямой мишенью вальпроевой кислоты, мощного противосудорожного средства, стабилизатора настроения и тератогена» . Журнал биологической химии . 276 (39): 36734–36741. дои : 10.1074/jbc.m101287200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   11473107 .
    50. ^ Йылдирим, Эмре; Чжан, Чжицзин; Уз, Толга; Чен, Чан-цин; Манева Радмила; Манев, Хари (2003). «Введение вальпроата мышам увеличивает ацетилирование гистонов и содержание 5-липоксигеназы в гиппокампе» . Письма по неврологии . 345 (2): 141–143. дои : 10.1016/s0304-3940(03)00490-7 . ISSN   0304-3940 . ПМИД   12821190 . S2CID   22901763 .
    51. ^ Брозе, Нильс (28 августа 2009 г.). «Рекомендация профессорско-преподавательского состава о пренатальном воздействии вальпроевой кислоты приводит к снижению экспрессии молекулы синаптической адгезии нейролигина 3 у мышей» . дои : 10.3410/f.1163641.625408 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
    52. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Монтейро, Патрисия; Фэн, Гопин (2017). «Белки SHANK: роль в синапсе и при расстройствах аутистического спектра» . Обзоры природы Неврология . 18 (3): 147–157. дои : 10.1038/nrn.2016.183 . hdl : 1822/50698 . ISSN   1471-0048 . ПМИД   28179641 . S2CID   30562157 .
    53. ^ Скьюс, Д.Х.; Джеймс, РС; Бишоп, Д.В.; Коппин, Б.; Далтон, П.; Аамодт-Липер, Г.; Бакарезе-Гамильтон, М.; Кресвелл, К.; Макгерк, Р. и Джейкобс, Пенсильвания (1997). «Свидетельства синдрома Тернера о импринтированном Х-сцепленном локусе, влияющем на когнитивные функции» . Природа . 387 (6634): 705–708. Бибкод : 1997Natur.387..705S . дои : 10.1038/42706 . ПМИД   9192895 . S2CID   4279874 .
    54. ^ Скьюз, Д.Х. (2000). «Импринтинг, Х-хромосома и мужской мозг: объяснение половых различий в предрасположенности к аутизму» . Педиатрические исследования . 47 (1): 9–16. дои : 10.1203/00006450-200001000-00006 . ПМИД   10625077 .
    55. ^ Эль Абд, С.; Паттон, Массачусетс; Терк, Дж.; Хоуи, Х. и Хаулин, П. (1999). «Социальные, коммуникативные и поведенческие нарушения, связанные с синдромом Тернера кольца X». Американский журнал медицинской генетики . 88 (5): 510–516. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19991015)88:5<510::AID-AJMG14>3.0.CO;2-Z . ПМИД   10490708 .
    56. ^ Тельви, Л.; Леббар, А.; Дель Пино, О.; Барбет, Дж. П. и Шоссен, Дж. Л. (1999). «45,X/46,XY мозаицизм: отчет о 27 случаях». Педиатрия . 104 (2 ч. 1): 304–308. дои : 10.1542/педс.104.2.304 . ПМИД   10429013 . S2CID   24428373 .
    57. ^ Доннелли, СЛ; Вулперт, CM; Менольд, ММ; Басс, член парламента; Гилберт-младший; Куккаро, ML; Делонг, Г. Р. и Перикак-Вэнс, Массачусетс (2000). «Женщина с аутистическим расстройством и моносомией X (синдром Тернера): эффект Х-хромосомы от родителя». Американский журнал медицинской генетики . 96 (3): 312–316. doi : 10.1002/1096-8628(20000612)96:3<312::AID-AJMG16>3.0.CO;2-8 . ПМИД   10898907 .
    58. ^ Уильям Дэвис; Энтони Айлс; Рэйчел Смит; Делиция Карунадаса; Дорин Буррманн; Тревор Хамби; Оба Оджарикре; Кэрол Биггин; Дэвид Скьюз; Пол Бургойн и Лоуренс Уилкинсон (2005). «Xlr3b является новым импринтированным кандидатом на X-сцепленное влияние родителя на когнитивные функции у мышей». Природная генетика . 37 (6): 625–629. дои : 10.1038/ng1577 . ПМИД   15908950 . S2CID   30560392 .
    59. ^ Раефски, А.С. и О'Нил, М.Дж. (2005). «Идентификация кластера Х-связанных импринтированных генов у мышей». Нат. Жене . 37 (6): 620–624. дои : 10.1038/ng1567 . ПМИД   15908953 . S2CID   22141422 .
    60. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Перси, Алан К. (1 августа 2011 г.). «Синдром Ретта: исследование связи с аутизмом» . Архив неврологии . 68 (8): 985–9. дои : 10.1001/archneurol.2011.149 . ПМК   3674963 . ПМИД   21825235 .
    61. ^ Самако РЦ; Нагараджан Р.П.; Брауншвейг Д; ЛаСалль Ж.М. (2004). «Множественные пути регулируют экспрессию MeCP2 при нормальном развитии мозга и обнаруживают дефекты при расстройствах аутистического спектра» . Молекулярная генетика человека . 13 (6): 629–639. дои : 10.1093/hmg/ddh063 . ПМИД   14734626 .
    62. ^ Армстронг Д; Данн Дж.К.; Антальфи Б; Триведи Р. (1995). «Избирательные дендритные изменения в коре головного мозга при синдроме Ретта». J Neuropathol Exp Neurol . 54 (2): 195–201. дои : 10.1097/00005072-199503000-00006 . ПМИД   7876888 . S2CID   19510477 .
    63. ^ Шахбазян, доктор медицинских наук; Зогби, HY (2002). «Синдром Ретта и MeCP2: связь эпигенетики и функции нейронов» . Американский журнал генетики человека . 71 (6): 1259–1272. дои : 10.1086/345360 . ПМЦ   378559 . ПМИД   12442230 .
    64. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Сванберг С.Э.; Нагараджан Р.П.; Педдада С; Ясуи ДХ; ЛаСалль ЖМ (2009). «Взаимная совместная регуляция EGR2 и MECP2 нарушается при синдроме Ретта и аутизме» . Молекулярная генетика человека . 18 (3): 525–534. дои : 10.1093/hmg/ddn380 . ПМЦ   2638799 . ПМИД   19000991 .
    65. ^ Уэй, Мэри МОЙ; Ченг, Хо Ю (2018). «Генетика и эпигенетика аутизма: Обзор: Генетика и эпигенетика аутизма» . Психиатрия и клинические нейронауки . 72 (4): 228–244. дои : 10.1111/pcn.12606 . ПМИД   28941239 . S2CID   206257210 .

    Дальнейшее чтение

    [ редактировать ]
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_of_autism&oldid=1228243753"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: 753e62302e84df3a18dbd55e86ebdae4__1717998960
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/75/e4/753e62302e84df3a18dbd55e86ebdae4.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    Epigenetics of autism - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)