Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа.
| Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа. | |
|---|---|
| Другие имена | БолезниDB = 12339 |
 | |
| Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. | |
| Специальность | Неврология  |
Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа ( СМА6 ) — редкое аутосомно-доминантное заболевание с поздним началом, которое, как и другие типы СЦА , характеризуется дизартрией , глазодвигательными расстройствами, периферической нейропатией и атаксией походки, положения тела и конечностей вследствие дисфункция мозжечка. В отличие от других типов, SCA 6 не является фатальным. Эта функция мозжечка является постоянной и прогрессирующей, что отличает ее от эпизодической атаксии типа 2 (EA2), при которой указанная дисфункция носит эпизодический характер. В некоторых семьях SCA6 у некоторых членов наблюдаются эти классические признаки SCA6, в то время как у других наблюдаются признаки, более похожие на EA2, что позволяет предположить, что между этими двумя расстройствами существует некоторое фенотипическое совпадение. SCA6 вызывается мутациями в CACNA1A, гене, кодирующем α-субъединицу кальциевого канала . Эти мутации, как правило, представляют собой тринуклеотидные повторы CAG, что приводит к образованию мутантных белков, содержащих участки из 20 или более последовательных глутамина остатков ; эти белки имеют повышенную склонность к образованию внутриклеточных агломераций. В отличие от многих других нарушений экспансии полиглутамина, длина экспансии не является определяющим фактором возраста, в котором проявляются симптомы.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]SCA6 характеризуется прогрессирующей и постоянной дисфункцией мозжечка. Эти мозжечковые признаки включают атаксию и дизартрию , вероятно, вызванные атрофией мозжечка. До постановки диагноза и появления основных симптомов пациенты часто сообщают о чувстве «одурманенности» и кратковременном дисбалансе при поворотах или быстрых движениях. Возраст, в котором впервые возникают симптомы, варьируется в широких пределах: от 19 до 71 года, но обычно составляет от 43 до 52 лет. Другими основными признаками SCA6 являются потеря вибрационной и проприоцептивной чувствительности и нистагм . [ 1 ]
В то время как у большинства пациентов наблюдаются эти тяжелые прогрессирующие симптомы, у других, иногда в пределах одной семьи, наблюдаются эпизодические непрогрессирующие симптомы, более похожие на эпизодическую атаксию. У других наблюдаются симптомы, общие как для SCA6, так и для семейной гемиплегической мигрени . [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]Большинство случаев SCA6 являются результатом экспансии CAG-повторов за пределы нормального диапазона, т.е. более 19 повторов, в Ca v 2.1, кальциевом канале кодирующем ген CACNA1A. [ 1 ] Этот ген имеет две формы сплайсинга : «Q-тип» и «P-тип», а экспансия CAG, кодирующая полиглутамин, происходит в форме сплайсинга P-типа. Эта форма сильно экспрессируется в мозжечке , где локализуется в клетках Пуркинье . В клетках Пуркинье пациентов со SCA6 мутантные белки Ca v 2.1 образуют овулярные внутриклеточные включения или агрегации, во многом сходные с теми, которые наблюдаются при других нарушениях экспансии полиглутамина, таких как болезнь Хантингтона . В моделях заболевания на клеточных культурах это приводит к ранней апоптотической гибели клеток . [ 2 ]
Мутантные каналы, которые способны правильно доставляться к мембране, имеют отрицательно смещенную зависимость инактивации от напряжения. В результате каналы активны в течение более короткого времени и, следовательно, возбудимость клеток снижается. [ 3 ]
Существует также ряд точечных мутаций, приводящих к появлению у пациентов фенотипов, напоминающих эпизодическую атаксию и SCA6 (C271Y, G293R и R1664Q) или семейную гемиплегическую мигрень и SCA6 (R583Q и I1710T). C287Y и G293R оба расположены в области пор домена 1 и присутствуют каждый в одном семействе. Экспрессия этих мутантных каналов приводит к образованию клеток с резко сниженной плотностью тока по сравнению с экспрессирующими клетками дикого типа. В клеточных анализах было обнаружено, что эти мутантные каналы агрегируют в эндоплазматическом ретикулуме , что мало чем отличается от того, что наблюдалось у мутантов экспансии CAG, описанных выше. [ 4 ] R1664Q находится в 4-м трансмембранном сегменте домена 4 и, предположительно, влияет на зависимость активации канала от напряжения. [ 5 ] Мало что известно о точечных мутациях, приводящих к перекрытию фенотипов семейной гемиплегической мигрени и эпизодической атаксии . R583Q присутствует в 4-й трансмембранной области домена 2, тогда как мутация I1710T находится в сегменте 5 домена 4. [ 6 ] [ 7 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагностика спиноцеребеллярной атаксии осуществляется с помощью генетического тестирования . Ваш невролог может провести тест. Спиноцеребеллярную атаксию часто ошибочно принимают за другие заболевания, такие как АЛК или болезнь Паркинсона. [ нужна ссылка ]
Скрининг
[ редактировать ]Не существует известных способов профилактики спиноцеребеллярной атаксии. Те, кто, как полагают, находятся в группе риска, могут пройти генетическое секвенирование известных локусов SCA, чтобы подтвердить наследование заболевания. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]В настоящее время не существует медикаментозного лечения СКА типа 6, однако существуют поддерживающие методы лечения, которые могут быть полезны для облегчения симптомов. Физиотерапия и патология речи могут помочь пациентам справиться с симптомами. [ нужна ссылка ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Распространенность SCA6 варьируется в зависимости от культуры. В Германии SCA6 составляет 10–25% всех аутосомно-доминантных случаев SCA (распространенность самого SCA составляет 1 на 100 000). [ 8 ] [ 9 ] Однако эта распространенность ниже в Японии , где SCA6 составляет лишь ~6% спиноцеребеллярных атаксий. [ 10 ] В Австралии на SCA6 приходится 30% случаев спиноцеребеллярной атаксии, а в Голландии — 11%. [ 11 ] [ 12 ]
См. также
[ редактировать ]- Кальциевый канал
- Мозжечок
- Эпизодическая атаксия
- Семейная гемиплегическая мигрень
- болезнь Хантингтона
- Спиноцеребеллярная атаксия
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Жученко О, Бэйли Дж, Боннен П, Ашизава Т, Стоктон Д, Амос С, Добинс В, Субрамони С, Зогби Х , Ли С (1997). «Аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия (SCA6), связанная с небольшим расширением полиглутамина в альфа-1А-зависимом от напряжения кальциевом канале». Нат Жене . 15 (1): 62–9. дои : 10.1038/ng0197-62 . ПМИД 8988170 . S2CID 9116828 .
- ^ Исикава К., Фудзигасаки Х., Саэгуса Х., Овада К., Фудзита Т., Ивамото Х., Комацузаки Ю., Тору С., Торияма Х., Ватанабэ М., Окоси Н., Сёдзи С., Канадзава И., Танабэ Т., Мизусава Х. (1999). «Обильная экспрессия и цитоплазматические агрегации альфа-1А потенциал-зависимого белка кальциевого канала, связанного с нейродегенерацией при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа» . Хум Мол Жене . 8 (7): 1185–93. дои : 10.1093/hmg/8.7.1185 . ПМИД 10369863 .
- ^ Тору С., Муракоси Т., Исикава К., Саэгуса Х., Фудзигасаки Х., Учихара Т., Нагаяма С., Осанаи М., Мизусава Х., Танабэ Т. (2000). «Мутация спиноцеребеллярной атаксии 6 типа изменяет функцию кальциевых каналов P-типа» . J Биол Хим . 275 (15): 10893–8. дои : 10.1074/jbc.275.15.10893 . ПМИД 10753886 .
- ^ Ван Дж., Ханна Р., Сандаски М., Папазиан Д., Джен Дж., Балох Р. (2005). «Мутации CACNA1A, вызывающие эпизодическую и прогрессирующую атаксию, изменяют трафик и кинетику каналов». Неврология . 64 (12): 2090–7. дои : 10.1212/01.WNL.0000167409.59089.C0 . ПМИД 15985579 . S2CID 5679518 .
- ^ Тонелли А, Д'Анджело М, Салати Р, Вилла Л, Джерминаси С, Фраттини Т, Меола Г, Туркони А, Бресолин Н, Басси М (2006). «Раннее начало, нефлуктуирующая спиноцеребеллярная атаксия и новая миссенс-мутация в гене CACNA1A». Дж. Нейрол Сци . 241 (1–2): 13–7. дои : 10.1016/j.jns.2005.10.007 . ПМИД 16325861 . S2CID 36806418 .
- ^ Алонсо I, Баррос Х, Туна А, Коэльо Х, Секейрос Х, Сильвейра И, Коутиньо П (2003). «Фенотипы спиноцеребеллярной атаксии 6 типа и семейной гемиплегической мигрени, вызванной уникальной миссенс-мутацией CACNA1A у пациентов из многодетной семьи» . Арч Нейрол . 60 (4): 610–4. дои : 10.1001/archneur.60.4.610 . hdl : 10400.16/349 . ПМИД 12707077 .
- ^ Корс Э, Ванмолкот К, Хаан Дж, Херадманд Киа С, Строинк Х, Лаан Л, Гилл Д, Паскуаль Дж, ван ден Маагденберг А, Франц Р, Феррари М (2004). «Перемежающаяся гемиплегия в детстве: мутаций во втором гене семейной гемиплегической мигрени ATP1A2 нет». Нейропедиатрия . 35 (5): 293–6. дои : 10.1055/s-2004-821082 . ПМИД 15534763 .
- ^ Рисс О, Шёлс Л, Боттгер Х, Нолте Д, Виейра-Зекер А, Шимминг С, Кройц Ф, Мацек М, Кребсова А, Клокгетер Т, Зюльке С, Лакконе Ф (1997). «SCA6 вызван умеренной экспансией CAG в гене альфа1А-зависимого от напряжения кальциевого канала» . Хум Мол Жене . 6 (8): 1289–93. дои : 10.1093/hmg/6.8.1289 . ПМИД 9259275 .
- ^ Шёлс Л., Амойридис Г., Бюттнер Т., Прзунтек Х., Эпплен Дж., Рисс О. (1997). «Аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия: фенотипические различия в генетически определенных подтипах?». Энн Нейрол . 42 (6): 924–32. дои : 10.1002/ana.410420615 . ПМИД 9403486 . S2CID 32742844 .
- ^ Ватанабэ Х, Танака Ф, Мацумото М, Дою М, Андо Т, Мицума Т, Собуэ Г (1998). «Анализ частоты аутосомно-доминантных мозжечковых атаксий у японских пациентов и клиническая характеристика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа». Клин Жене . 53 (1): 13–9. doi : 10.1034/j.1399-0004.1998.531530104.x (неактивен 31 июля 2024 г.). ПМИД 9550356 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка ) - ^ Стори Э., Дю Сарт Д., Шоу Дж., Лоренцос П., Келли Л., МакКинли Гарднер Р., Форрест С., Бирос И., Николсон Г. (2000). «Частота спиноцеребеллярной атаксии типов 1, 2, 3, 6 и 7 у австралийских пациентов со спиноцеребеллярной атаксией». Am J Med Genet . 95 (4): 351–7. doi : 10.1002/1096-8628(20001211)95:4<351::AID-AJMG10>3.0.CO;2-R . ПМИД 11186889 .
- ^ Синке Р., Иппель Э., Дипстратен С., Бимер Ф., Вокке Дж., ван Хилтен Б., Кноерс Н., ван Амстел Х., Кремер Х. (2001). «Клинические и молекулярные корреляции при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа: исследование 24 голландских семей». Арч Нейрол . 58 (11): 1839–44. дои : 10.1001/archneur.58.11.1839 . ПМИД 11708993 .