✖


Jump to content

Эритромелалгия

Эритромелалгия
Эритромелалгия в левой руке
Специальность онкология

Эритромелалгия или болезнь Митчелла (по Сайласу Вейру Митчеллу ) — редкое сосудистое периферическое болевое расстройство , при котором кровеносные сосуды , обычно в нижних конечностях или руках , эпизодически блокируются (часто включаются и выключаются ежедневно), затем становятся гиперемированными и воспаленными . Возникает сильная жгучая боль (в чувствительных нервах мелких волокон ) и покраснение кожи . Приступы носят периодический характер и обычно вызываются жарой, давлением, легкой активностью, напряжением, бессонницей или стрессом . Эритромелалгия может возникать как первичное, так и вторичное заболевание (т.е. расстройство само по себе или симптом другого состояния). Вторичная эритромелалгия может быть результатом периферической невропатии мелких волокон любой причины, истинной полицитемии , эссенциальной тромбоцитемии , [1] гиперхолестеринемия , грибами или отравление ртутью и некоторые аутоиммунные заболевания . потенциалзависимого натриевого канала Первичная эритромелалгия вызвана мутацией гена α-субъединицы SCN9A .

В 2004 году эритромелалгия стала первым заболеванием человека, при котором удалось связать мутацию ионного канала с хронической нейропатической болью. [2] когда его связь с геном SCN9A была первоначально опубликована в Журнале медицинской генетики . [3] Позже в том же году в статье в «Журнале нейронауки » Камминс и др. продемонстрировали, используя записи фиксации напряжения, что эти мутации усиливают функцию натриевых каналов Na V 1,7, которые преимущественно экспрессируются в периферических нейронах. [4] Год спустя, в статье в Brain , Диб-Хадж и др. продемонстрировали, что каналы мутантов Na V 1.7 из семей с наследственной эритромелалгией (IEM) делают дорсальные корешковые ганглии (DRG, периферические и сенсорные), нейроны гипервозбудимыми, тем самым демонстрируя механистическую связь между этими мутациями и болью, тем самым твердо устанавливая Na V 1.7 в качестве молекулярной основы IEM. мутации усиления функции [5] И наоборот, в декабре 2006 года команда Кембриджского университета сообщила о мутации SCN9A, которая привела к полному отсутствию болевых ощущений у пакистанского уличного артиста и некоторых членов его семьи. Он не чувствовал боли, ходил по раскаленным углям и наносил себе удары ножом, чтобы развлечь толпу. [6] 1.7 , связанных с усилением функции, К 2013 году почти дюжина мутаций Na V была связана с IEM. [7] Многодесятилетний поиск, который выявил ген SCN9A как причину наследственной эритомелалгии, задокументирован в книге Стивена Ваксмана « В погоне за людьми: история поиска гена боли» . [8]

Классификация

[ редактировать ]

Первичную эритромелалгию можно классифицировать как семейную или спорадическую, причем семейная форма наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оба из них могут быть далее классифицированы как юношеские или взрослые. Ювенильная форма дебюта возникает в возрасте до 20 лет, а часто и в возрасте до 10 лет. Хотя генетическая причина ювенильных и спорадических форм дебюта у взрослых часто известна, это не относится к семейной форме, дебютирующей у взрослых. [9]

В сельских районах южного Китая вспышки эритромелалгии происходили зимой и весной с интервалом в 3–5 лет среди учащихся средних школ. [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] Эта эпидемическая форма эритромелалгии рассматривается как другая форма ненаследственной первичной эритромелалгии и поражает в основном девочек-подростков, обучающихся в средних школах. Заболевание характеризуется жгучей болью в пальцах и подошвах стоп, сопровождающейся покраснением стоп, гиперемией и отеком; у некоторых пациентов может наблюдаться лихорадка, учащенное сердцебиение, головная боль и боль в суставах. Во время эпидемии 1987 г. в Хубэе у 60,6% пациентов была простуда до появления эритромелалгии, а у 91,2% - фарингит. [13]

Симптомы и признаки

[ редактировать ]
Эритромелалгия в руках 52-летнего скандинава, держащего в руках книгу).

Наиболее выраженными симптомами эритромелалгии являются эпизоды эритемы , отека , болезненной глубокой боли в мягких тканях (обычно иррадиирующей или стреляющей) и болезненности, а также болезненного жжения преимущественно в конечностях. Эти симптомы часто симметричны и чаще поражают нижние конечности, чем верхние. Симптомы могут также поражать уши и лицо. При вторичной эритромелалгии приступы обычно предшествуют основному первичному состоянию и провоцируются им. При первичной эритромелалгии приступы могут длиться от часа до месяцев и возникать нечасто или часто, несколько раз в день. Приступы чаще всего происходят ночью, что может сильно мешать сну. Распространенными триггерами дневных эпизодов являются физическая нагрузка, нагревание пораженных конечностей, употребление алкоголя или кофеина, а также любое давление на конечности. у некоторых пациентов употребление сахара и даже дыни Известно, что провоцирует приступы. Многие из тех, кто страдает первичной эритромелалгией, избегают ношения обуви или носков, поскольку известно, что выделяемое при этом тепло вызывает приступы эритромелалгии. [9] Сосуществование эритромелалгии и феномена Рейно встречается редко, но в медицинских журналах сообщалось о клинических исследованиях пациентов с обоими диагнозами. [17] Симптомы могут проявляться постепенно и постепенно, иногда проходят годы, прежде чем пациенты станут достаточно интенсивными, чтобы обратиться за медицинской помощью. В других случаях симптомы проявляются в полной мере с самого начала. [ нужна ссылка ]

Эпидемическая эритромелалгия характеризуется жгучей болью в пальцах и подошвах стоп, сопровождающейся покраснением стоп, гиперемией и отеком; у некоторых пациентов может наблюдаться лихорадка, учащенное сердцебиение, головная боль и боль в суставах. Во время эпидемии 1987 г. в Хубэе у 60,6% пациентов была простуда до появления эритромелалгии, а у 91,2% - фарингит. [13]

Причина

[ редактировать ]
Эпизод ЭМ в стопе, вызванный погружением ее в теплую воду. ЭМ в этом случае вызвана лежащей в основе нейропатией мелких волокон.
Пальцы ног во время вспышки ЭМ

В целом эритромелалгия, по-видимому, состоит из нейропатологических и микрососудистых изменений. Как это происходит при вторичной эритромелалгии, плохо изучено и может быть специфичным для основного первичного состояния. Первичные состояния, которые, как было доказано, вызывают эритромелалгию, перечислены в диагнозе ниже. [9]

Первичная эритромелалгия является более изученным аутосомно-доминантным заболеванием. Нейропатологические симптомы первичной эритромелалгии возникают из-за повышенной возбудимости С-волокон в дорсальном корешковом ганглии . В частности, ноцицепторы (нейроны, ответственные за ощущение и проведение болевых раздражителей), по-видимому, являются наиболее поражаемыми нейронами в этих волокнах. Эта повышенная возбудимость приводит к сильной жгучей боли, которую испытывают пациенты. В то время как нейропатологические симптомы являются результатом повышенной возбудимости, микрососудистые изменения при эритромелалгии обусловлены гиповозбудимостью. Симпатическая нервная система контролирует кожи сосудов тонус , и изменение реакции этой системы на такие раздражители, как тепло, вероятно, приводит к наблюдаемым микрососудистым симптомам. В обоих случаях эти изменения возбудимости обычно обусловлены мутацией натриевого канала Na V 1,7 . Эти различия в изменении возбудимости симпатической нервной системы и ноцицепторов обусловлены разной экспрессией натриевые каналы, отличные от Na V 1,7. в них [9]

Причины эпидемической эритромелалгии на юге Китая остаются неизвестными, хотя несколько поксвирусов, связанных с эритромелалгией, были выделены из мазков из зева нескольких пациентов в разных округах и в два разных сезона. [18] [19] [20]

Побочное действие лекарства

[ редактировать ]

Некоторые лекарства, включая верапамил и нифедипин , а также производные спорыньи, такие как бромокриптин и перголид , были связаны с медикаментозной эритромелалгией. [ нужна ссылка ]

Грибное отравление

[ редактировать ]

Потребление двух видов родственных грибов Clitocybe acromelalga из Японии [21] и Clitocybe amoenolens из Франции, [22] привело к нескольким случаям эритромелалгии, вызванной грибами, которая продолжалась от 8 дней до 5 месяцев. [23]

Возможная инфекционная причина

[ редактировать ]

Эпидемическая форма этого синдрома возникает у учащихся средних школ сельских районов Китая. Крупная эпидемия эритромелалгии произошла в провинции Хубэй в Китае в 1987 году, и заболевание характеризовалось жгучей болью в пальцах ног и подошвах ног, сопровождавшейся покраснением стоп, гиперемией и отеком; у нескольких пациентов наблюдались лихорадка, сердцебиение, головная боль и боль в суставах. У 60,6% больных до появления эритромелалгии была простуда, у 91,2% - фарингит. [13] Впоследствии вирус - поксвирус, связанный с эритромелалгией (ERPV) - неоднократно был выделен из мазков из горла шести отдельных пациентов из двух разных округов и города Ухань в провинции Хубэй. [18] [19] [20] Геном этого вируса был секвенирован, и выяснилось, что этот вирус родственен штамму мышиной оспы . [24] Серологическая характеристика позволяет легко отличить ERPV человека от вируса эктромелии и вируса осповакцины с помощью анализов перекрестной нейтрализации и уменьшения бляшек. [19]

Поскольку на сегодняшний день этот вирус еще не изолирован от других вспышек в других частях южного Китая, эта предполагаемая связь требует дальнейшего изучения. Обнаружение специфической конверсии антител к ОТИ ERPV в парных сыворотках пациентов усиливает доказательства возможной этиологической роли ERPV человека в эпидемической эритромелалгии. [25]

Патофизиология

[ редактировать ]

Известно 10 мутаций в потенциал-управляемого натриевого канала гене, кодирующем альфа-субъединицу Na V 1.7 , SCN9A . Этот канал экспрессируется преимущественно в ноцицепторах дорсального ганглия и нейронах симпатического ганглия. Девять из этих мутаций подверглись дальнейшему изучению, и все они показали, что приводят к сходным биофизическим изменениям (таблица 1). Как видно из таблицы 1, основным эффектом мутаций эритромелалгии являются каналы Na V 1,7, которые активируются при более гиперполяризованных потенциалах. Каналы Na V 1.7 действуют в основном как пороговые датчики и инициируют потенциалы действия. Следовательно, этот сдвиг в их профиле активации приводит к появлению каналов, которые открываются ближе к мембранному потенциалу покоя . Во многих мутациях этот сдвиг активации сопровождается сдвигами потенциал-чувствительности быстрой и/или медленной инактивации, часто в деполяризованном направлении. Это приводит к тому, что каналы открываются в течение более длительного периода времени, вызывая более крупные и продолжительные изменения мембранного потенциала. . [ нужна ссылка ]

Некоторые из этих мутантных каналов экспрессируются в ганглиях дорсальных корешков (DRG) или симпатических нейронах . В нейронах DRG, экспрессирующих мутацию F1449V, для создания потенциала действия необходим более низкий порог (93,1 ± 12,0 пА ), чем в нейронах, экспрессирующих каналы дикого типа (124,1 ± 7,4 пА). Более того, в то время как нейроны DRG, экспрессирующие каналы дикого типа, отвечают только несколькими потенциалами действия, нейроны, экспрессирующие каналы F1449V, отвечают высокочастотной последовательностью потенциалов действия. [26] Аналогичный эффект наблюдается в нейронах DRG, экспрессирующих мутанты L858H и A863P. Здесь также наблюдается заметное изменение мембранного потенциала покоя, который деполяризуется на 4-7 мВ по сравнению с клетками, экспрессирующими каналы дикого типа. [27] [28] Однако ситуация иная в симпатических нейронах, экспрессирующих мутацию L858H. Хотя L858H, экспрессирующий симпатический ганглий, деполяризован на ~5 мВ по сравнению с нейронами, экспрессирующими дикий тип, их порог инициации потенциала действия [ нужны разъяснения ] заметно выше. Более того, хотя токовая инъекция 40 пА в течение 950 мс провоцирует в среднем 6 потенциалов действия в симпатических нейронах, экспрессирующих каналы дикого типа, эта стимуляция вызывает только примерно 2 потенциала действия с уменьшенными выбросами в симпатических нейронах, экспрессирующих мутантные каналы L858H. Дальнейшие исследования показали, что различия в реакции между DRG и симпатическими нейронами обусловлены экспрессией Na V 1,8 в первых. Следовательно, экспрессия каналов Na V 1.8 в симпатических нейронах, также экспрессирующих мутантный Na V 1.7 L858H, приводит к образованию нейронов с деполяризованным мембранным потенциалом покоя, которые, тем не менее, имеют нормальный порог потенциала действия и выброс. [27]

Эффективным, хотя и не рекомендуемым, лечением симптомов эритромелалгии является охлаждение пораженного участка. Охлаждение не влияет на активацию каналов дикого типа. Однако мутантные каналы L858F активируются при более деполяризованных потенциалах при охлаждении, чем при нормальной температуре тела. При 16 °C активация V ½ мутантного канала всего на 4,6 мВ более гиперполяризована, чем у дикого типа, по сравнению с более гиперполяризованным на 9,6 мВ при 35 °C. На быструю инактивацию влияют одинаковым образом как дикий тип, так и мутантный канал L858F, и поэтому маловероятно, что она будет способствовать разрешению симптомов вследствие охлаждения. Хотя такое охлаждение вряд ли повлияет на тела нейрональных клеток, аксоны и окончания экспрессируют Na V 1,7 и присутствуют в коже. [29]

Таблица 1. Сводная информация о мутациях Na V 1.7, связанных с первичной эритромелалгией
Мутация Область Сдвиг активации V ½ Сдвиг инактивации (быстрый и/или медленный) V ½ Другие эффекты Ссылки
И136В Д1С1 [30]
Ф216С Д1С4 Гиперполяризованный Гиперполяризованный Более быстрый вход в режим быстрой инактивации [31] [32] [33]
С241Т Д1С4-5 Гиперполяризованный Гиперполяризованный [34] [35]
Н395К Д1С6 Гиперполяризованный деполяризованный Создание большого окна тока, снижение к лидокаину. чувствительности [31] [33]
I848T Д2С4-5 Гиперполяризованный Замедленная деактивация и инактивация [3] [31] [36]
L858F Д2С4-5 Гиперполяризованный деполяризованный Замедленная дезактивация, более быстрое восстановление после инактивации, охлаждение деполяризует активацию и гиперполяризует инактивацию V ½ [29] [31] [37]
L858H Д2С4-5 Гиперполяризованный Замедленная дезактивация, усиленная медленная дезактивация, [3] [27] [31] [36]
А863П Д2С5 Гиперполяризованный деполяризованный Создание тока окна, замедленная деактивация [28]
Ф1449В Д3-4 Гиперполяризованный [26]
А1632Г Д4 Гиперполяризованный деполяризованный Увеличение самопроизвольной стрельбы [38]
Номенклатура регионов: D A - B , линкер между доменами A и B ; D A S B — трансмембранный сегмент B в домене A ; и DASB сегментами трансмембранными - C , линкер между B и C в A. домене

Диагностика

[ редактировать ]
См. Также: Синдром жжения ног.

Эритромелалгию сложно диагностировать, поскольку специальных тестов не существует. Однако во время сжигания под микроскопом наблюдалось снижение плотности капилляров; [39] У больного отмечается снижение капиллярной перфузии. Еще один тест, который можно провести, — попросить пациента поднять ноги и отметить изменение цвета кожи (от красного к бледному). Тесты, проводимые в университетах, включают количественное тестирование сенсорных нервов, вызванные лазером потенциалы, тестирование пота и тест плотности эпидермальных сенсорных нервных волокон (который является объективным тестом на сенсорную нейропатию малых волокон). [40] Из-за вышеупомянутых факторов пациенты могут столкнуться с задержками в диагностике. [41]

Как только будет установлено, что это не вторичная эритромелалгия (см. ниже), можно будет разработать программу лечения. Некоторые заболевания проявляются симптомами, похожими на эритромелалгию. комплексный регионарный болевой синдром Например, (КРБС) проявляется сильной жгучей болью и покраснением, за исключением того, что эти симптомы часто односторонние (а не симметричные) и могут быть проксимальными, а не чисто или преимущественно дистальными. Кроме того, приступы, вызванные нагреванием и разрешающиеся охлаждением, менее распространены при КРБС. [ нужна ссылка ]

Эритромелалгия иногда бывает вызвана другими заболеваниями. Ниже приведен неполный список заболеваний, которые, как известно, вызывают эритромелалгию. [9]

Уход

[ редактировать ]

При вторичной эритромелалгии лечение основного первичного заболевания является наиболее основным методом лечения. Хотя считается, что аспирин уменьшает симптомы эритромелалгии, доказательства его эффективности встречаются редко. Механическое охлаждение конечностей путем их поднятия может помочь, а управление окружающей средой часто необходимо постоянно, поскольку обострения возникают из-за симпатической вегетативной дисфункции капилляров. Сопутствующая боль сильная и лечится отдельно (боль похожа на КРБС, синдром фантомных конечностей или таламический болевой синдром). рекомендуется Пациентам настоятельно не помещать пораженные конечности в холодную воду, чтобы облегчить симптомы при возникновении воспаления. Это может показаться хорошей идеей, но это ускоряет дальнейшие проблемы, вызывая повреждение кожи и образование язв, которые часто трудноизлечимы из-за поврежденной кожи. Возможного уменьшения повреждения кожи можно добиться, поместив расширяющуюся конечность в обычно доступный, тонкий, термопрозрачный, водонепроницаемый пластиковый пакет для хранения пищевых продуктов. Консультации врача рекомендуются в зависимости от конкретных обстоятельств. [ нужна ссылка ]

Первичное лечение эритромелалгии является симптоматическим, т.е. лечится только болезненные симптомы. Конкретная тактика лечения включает в себя избегание провоцирующих факторов приступа, таких как: жара, изменение температуры, физические упражнения или перенапряжение, алкоголь и острая пища. Этот список ни в коем случае не является исчерпывающим, поскольку существует множество необъяснимых триггеров, вызывающих «вспышку». Хотя прохладная окружающая среда помогает контролировать симптомы, использование ванн с холодной водой настоятельно не рекомендуется. В погоне за дополнительным облегчением больные могут непреднамеренно вызвать повреждение тканей или смерть, то есть некроз. [ нужна ссылка ] См. комментарии в конце предыдущего абзаца относительно возможной эффективности пластиковых пакетов для хранения продуктов во избежание/уменьшения негативных последствий погружения в ванну с холодной водой. [ нужна ссылка ]

Одно клиническое исследование продемонстрировало эффективность внутривенного лидокаина или перорального мексилитина , хотя различия между первичной и вторичной формами не изучались. Другое исследование показало многообещающую эффективность мизопростола , в то время как другие показали, что габапентин , венлафаксин и пероральный магний также могут быть эффективны. [9] но никаких дальнейших испытаний не проводилось, поскольку новые исследования заменили эту комбинацию. [ нужна ссылка ]

Убедительные неофициальные данные, полученные от пациентов с ЭМ, показывают, что комбинация таких препаратов, как дулоксетин и прегабалин, является эффективным способом уменьшения колющих болей и симптомов жжения при эритромелалгии в сочетании с соответствующей анальгезией. [ нужна ссылка ] В некоторых случаях антигистаминные препараты могут принести некоторое облегчение. У большинства людей с эритромелалгией никогда не наступает ремиссия, и симптомы на определенном уровне всегда присутствуют, в то время как у других состояние ухудшается, или ЭМ в конечном итоге становится симптомом другого заболевания, такого как системная склеродермия . [ нужна ссылка ]

Некоторым людям, страдающим ЭМ, прописывают кремы для местного применения с кетамином как способ снятия боли на долгосрочной основе. [42] Отзывы некоторых пациентов с ЭМ привели к сокращению использования, поскольку они считают, что это эффективно только в течение коротких периодов времени. Жизнь с эритромелалгией может привести к ухудшению качества жизни, что приводит к неспособности функционировать на рабочем месте, отсутствию подвижности, депрессии. и является социально отчуждающим; необходимо гораздо более высокое образование практикующих врачей. Как и в случае со многими редкими заболеваниями, многим людям с ЭМ в конечном итоге требуются годы, чтобы поставить диагноз и получить соответствующее лечение. Исследования генетических мутаций продолжаются, но клинических исследований, посвященных жизни с эритромелалгией, недостаточно. Фармацевтическим компаниям крайне важно найти решение для тех, кто страдает от боли, например, при эритромелалгии. [ нужна ссылка ]

Облегчение боли

[ редактировать ]

Пациенты находят облегчение при охлаждении кожи. Все пациенты должны быть проинформированы о том, что нельзя прикладывать лед непосредственно к коже, поскольку это может вызвать мацерацию кожи, незаживающие язвы, инфекцию, некроз и даже в тяжелых случаях ампутацию. [43]

Пациенты с легкой формой заболевания могут получить достаточное облегчение боли с помощью трамадола или амитриптилина . Однако люди, страдающие более тяжелыми и распространенными симптомами ЭМ, могут получить облегчение только от опиоидных препаратов. Opana ER оказался эффективным для многих в США, в то время как в Великобритании морфин медленного высвобождения оказался эффективным. Эти мощные и потенциально вызывающие привыкание препараты могут назначаться пациентам только после того, как они испробовали почти все остальные виды анальгезии безрезультатно . (Эта задержка в соответствующем обезболивании может быть результатом предписанной страховщиком или требуемой по закону ступенчатой ​​терапии или просто чрезмерно осторожного назначения со стороны врачей пациентов.) [ нужна ссылка ]

Комбинация Цимбалты ( дулоксетина ) и Лирики ( прегабалина ) также оказалась полезной для контроля боли, но многие пациенты с ЭМ обнаружили, что эта комбинация имеет побочные эффекты, которые они не могут переносить. [ нужна ссылка ]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Распространенность ЭМ изучали лишь небольшое количество исследований: на сегодняшний день проведено четыре исследования. [44] Среднее значение всех исследований в совокупности дает оценку заболеваемости EM 4,7/100 000 при среднем соотношении мужчин и женщин 1:3,7 соответственно. [44] [45]

В 1997 году в Норвегии было проведено исследование, в ходе которого было подсчитано, что годовая заболеваемость составляет 2/100 000, при этом соотношение мужчин и женщин в этом исследовании составляло 1:2,4.населения соответственно. [46] В 2009 году в США (округ Олмстед, Миннесота) было проведено популяционное исследование ЭМ, в котором сообщалось, что годовая заболеваемость составляла 1,3/100 000, с соотношением мужчин и женщин в этой исследуемой популяции 1:5,6 соответственно. [47] Частота встречаемости в данном исследовании первичной и вторичной ЭМ составила 1,1:0,2 на 100 000 человек в год соответственно. [47] Исследование одного центра на юге Швеции в 2012 году показало, что общая годовая заболеваемость населения составила 0,36 на 100 000 человек. [48] В Новой Зеландии (Данедин) исследование показало, что в 2013 году заболеваемость ЭМ составила 15/100 000, при этом соотношение мужчин и женщин в этом исследовании составляло 1:3.населения соответственно. [45] Оценка этого последнего исследования как минимум в десять раз превышает ранее сообщавшуюся распространенность. В это исследование набирали людей на основе самоидентификации симптомов (после самоидентификации пациентов приглашали для оценки диагноза ЭМ), а не участников, которых выявляли посредством вторичных и третичных направлений, как в других исследованиях. [45]

Распространенность в Китае

[ редактировать ]

Эпидемия ЭМ встречается довольно часто среди учениц средних школ южного Китая, скорее всего, из-за резкого снижения температуры, сопровождаемого ее быстрым повышением. [44] Было высказано предположение, что эпидемическая эритромелалгия может быть связана с инфекцией поксвируса (ERPV). Заболевание характеризовалось жгучей болью в пальцах и подошвах стоп, сопровождавшейся покраснением стоп, гиперемией и отеком; у нескольких пациентов наблюдались лихорадка, сердцебиение, головная боль и боль в суставах. У 60,6% больных до появления эритромелалгии была простуда, у 91,2% - фарингит. [13] [18] [19] [20] По температурной теории акральные (стопы и кисти) мелкие поверхностные артерии интенсивно сужаются и расширяются при резком понижении температуры, тогда как резкое повышение температуры, интенсивное расширение капилляров раздражают нервные окончания вокруг и таким образом приводят к синдромам в том числе (первой и второй степени) жгучую боль, повышение температуры, эритему и отек. [44]

История

[ редактировать ]

Первый зарегистрированный случай был зарегистрирован в 1878 году Сайласом Вейром Митчеллом , который предложил термин «эритромелалгия» для описания синдрома гиперемии красного цвета и жгучей боли в руках и ногах. [49] [50]

Сайлас Вейр Митчелл

Он отличал это от болезненных красных конечностей, наблюдаемых у некоторых пациентов с подагрой или ревматоидным артритом. [49] Оно происходит от греческих слов эритрос («красный»), мелос («конечность») и альгос («боль»). [51]

Некоторая путаница возникла, когда Смит и Аллен предложили изменить название на «эритермалгия», чтобы подчеркнуть симптомы болезненного воспаления и тепла. [50] [52] В своей статье они впервые показали, что когда их пациенты принимали аспирин, это быстро облегчало жгучую боль примерно на три дня. [50] Они также предложили различать первичную (идиопатическую) эритромелалгию и вторичную эритромелалгию (из-за основных неврологических, гематологических или сосудистых проблем). [52]

В 1994 году Дрент, ван Гендерен и Михилс различали эритромелалгию и эритермалгию на основании чувствительности к аспирину. [53] [54] Они выделили три категории: эритромелалгия (тромбоцитарно-опосредованная и чувствительная к аспирину), первичная эритермалгия и вторичная эритермалгия. [53] [54]

Из-за путаницы в терминологии Нортон, Загер и Грейди в 1998 году классифицировали эритромелалгию как первичную/идиопатическую эритромелалгию или вторичную эритромелалгию. [55] Первичная/идиопатическая форма эритромелалгии не связана с каким-либо другим болезненным процессом и может возникать как с ранним началом (у детей), так и с началом у взрослых. [55] В своей статье они описали вторичную эритромелалгию как связанную с другим заболеванием, часто связанным с миелопролиферативным заболеванием , а также наблюдали случаи: гипертонии, сахарного диабета, ревматоидного артрита, подагры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, астроцитомы головного мозга, васкулита. и пернициозная анемия. [55]

В следующей таблице показана история номенклатуры эритромелалгии:

Предлагаемое имя Автор(ы) и год
Эритромелалгия Сайлас Вейр Митчелл в 1878 году [49]
болезнь Герхардта Карл Герхардт в 1892 году [56]
Эритралгия Томас Льюис в 1933 году [57]
Эритермалгия Л. А. Смит и Ф. Н. Аллен в 1938 году. [52]
Акромелалгия Дж. Хейзинга в 1957 году. [58]

Ампутация

[ редактировать ]

Из-за серьезности боли при эритромелалгии и отсутствия хороших обезболивающих препаратов еще в 1903 году появились сообщения об ампутации пораженной конечности. В 1903 году Х. Бэтти Шоу сообщил, что в трех случаях боль была настолько сильной, а пораженные конечности настолько бесполезными, что была произведена ампутация. [59]

Отличия от болезни Рейно

[ редактировать ]
сэр Томас Барлоу

Еще в 1899 году Томас Барлоу очень подробно резюмировал контраст между эритромелалгией и болезнью Рейно следующим образом: Зависимость вызывает значительное усиление темно-красного или фиолетового оттенка пораженной конечности; артерии при таком положении конечности могут усиленно пульсировать; боль обычна, иногда постоянна, особенно когда конечность опирается или на нее надавливают части тела; в зимнюю погоду или при применении холода состояние облегчается; с другой стороны, тепло и летняя погода усиливают боль; потери чувствительности нет, но может быть повышенная чувствительность; местная температура пораженных участков может быть повышена или понижена; гангрена не возникает; привязанность асимметрична; имеется некоторая припухлость, иногда допускающая образование ямок при надавливании, иногда нет; разрезы на таком отеке, вплоть до кости, оказались бесполезными; чрезмерной боли при надавливании на нервы, иннервирующие пораженные участки, не обнаруживается; Обнаруживается мышечная атрофия, но объяснимая неиспользованием конечности и вовсе не такая тяжелая, как при заболевании периферических нервов; реакции дегенерации нервов пораженных участков не обнаружено; глубокие рефлексы, за немногими исключениями, не снижены. [59]

Сноски

[ редактировать ]
  1. ^ Халид Ф., Хасан С., Куреши С., Куреши В., Амер С. (2012). «Эритромелалгия: необычное проявление, вызванное отменой аспирина» . Отчеты о случаях в медицине . 2012 : 616125. doi : 10.1155/2012/616125 . ПМЦ   3403327 . ПМИД   22844295 .
  2. ^ Ваксман, Стивен Г.; Диб-Хадж, Сулейман Д. (июнь 2005 г.). «Эритромелалгия: наследственный болевой синдром вступает в молекулярную эру» . Анналы неврологии . 57 (6): 785–8. дои : 10.1002/ana.20511 . ПМИД   15929046 . S2CID   24267097 .
  3. ^ Jump up to: а б с Ян Ю, Ван Ю, Ли С и др. (2004). «Мутации в SCN9A, кодирующем альфа-субъединицу натриевого канала, у пациентов с первичной эритермалгией» . Дж. Мед. Жене . 41 (3): 171–4. дои : 10.1136/jmg.2003.012153 . ПМЦ   1735695 . ПМИД   14985375 .
  4. ^ Камминс, Теодор Р.; Диб-Хадж, Сулейман Д.; Ваксман, Стивен Г. (22 сентября 2004 г.). «Электрофизиологические свойства мутантных натриевых каналов Nav1.7 при болезненной наследственной нейропатии» . Журнал неврологии . 24 (38): 8232–8236. doi : 10.1523/jneurosci.2695-04.2004 . ПМК   6729696 . ПМИД   15385606 .
  5. ^ Диб-Хадж, СД; Раш, AM; Камминс, ТР; Хисама, FM; Новелла, С.; Тиррелл, Л.; Маршалл, Л.; Ваксман, СГ (15 июня 2005 г.). «Мутация усиления функции в Nav1.7 при семейной эритромелалгии вызывает разрыв сенсорных нейронов» . Мозг . 128 (8): 1847–1854. дои : 10.1093/brain/awh514 . ISSN   1460-2156 . ПМИД   15958509 .
  6. ^ Кокс, Джеймс Дж.; Рейманн, Франк; Николас, Аделина К.; Торнтон, Джемма; Робертс, Эмма; Спрингелл, Келли; Карбани, Гульшан; Джафри, Хусейн; Маннан, Джовария; Раашид, Ясмин; Аль-Газали, Лихад ; Хамами, Хэнань; Валенте, Энца Мария; Горман, Шон; Уильямс, Ричард; Макхейл, Дункан П.; Вуд, Джон Н.; Гриббл, Фиона М.; Вудс, К. Джеффри (2006). «Каналопатия SCN9A вызывает врожденную неспособность испытывать боль» . Природа . 444 (7121): 894–898. Бибкод : 2006Natur.444..894C . дои : 10.1038/nature05413 . ISSN   0028-0836 . ПМК   7212082 . ПМИД   17167479 .
  7. ^ Диб-Хадж, Сулейман Д.; Ян, Ян; Блэк, Джоэл А.; Ваксман, Стивен Г. (12 декабря 2012 г.). «Натриевый канал NaV1.7: от молекулы к человеку». Обзоры природы Неврология . 14 (1): 49–62. дои : 10.1038/nrn3404 . ISSN   1471-003X . ПМИД   23232607 . S2CID   5489010 .
  8. ^ Г., Ваксман, Стивен (2018). Погоня за мужчинами в огне: история поиска гена боли . Кембридж, Массачусетс: MIT Press. ISBN  9780262344722 . OCLC   1028188541 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж Новелла СП, Хисама Ф.М., Диб-Хадж С.Д., Ваксман С.Г. (2007). «Случай наследственной эритромелалгии». Природная клиническая практика Неврология . 3 (4): 229–34. дои : 10.1038/ncpneuro0425 . ПМИД   17410110 . S2CID   7017831 .
  10. ^ Мо, Ю.М. (1989). «Эпидемиологическое исследование эритромелалгии». Чжунхуа Лю Син Бин Сюэ За Чжи = Чжунхуа Люсинсюэ Зажи 10 ( 5): PMID   2611871 .
  11. ^ Чжу, В. Ф. (1989). «Исследование случай-контроль эпидемической эритромелалгии». Чжунхуа Лю Син Бин Сюэ За Чжи = Чжунхуа Люсинсюэ Зажи 10 (2): PMID   2736621 .
  12. ^ Вэй, JY (1984). «Эпидемиологическое обследование и клинический анализ эритромелалгии в городе Наньнин». Чжунхуа Лю Син Бин Сюэ За Чжи = Чжунхуа Люсинсюэ Зажи 5 ( 1): PMID   6744394 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и Чжэн З.М., Ху Дж.М., Лю С.Ф., Чжан Дж.Х., Чжу В.П. (1987). «Обследование эпидемической эритромелалгии в Ханьчуане и Пуци провинции Хубэй». Китайский журнал экспериментальной и клинической вирусологии . 1 : 34–39.
  14. ^ Хэ Дж., Чжао Л., Ван Б., Чжэн Дж., Линь Г. и др. (1995). «Вспышка эпидемической эритромелалгии в провинции Фуцзянь». Китайский журнал зоонозов . 11 : 54–55.
  15. ^ Лонг Т, Ян З, Ван Х, Цзинь Д, Цинь М (2005). «Эпидемиологическое исследование вспышки эпидемической эритромелалгии». Профессия и здоровье . 21 : 713–4.
  16. ^ Се Ф, Нин Х, Лэй Ю, Лэй С (2010). «Краткий отчет о вспышке эпидемической эритромелалгии». Практическая профилактическая медицина . 17 : 1922.
  17. ^ Берлин А.Л., Пер К. (март 2004 г.). «Сосуществование эритромелалгии и феномена Рейно». Дж. Ам. акад. Дерматол . 50 (3): 456–60. дои : 10.1016/S0190-9622(03)02121-2 . ПМИД   14988692 .
  18. ^ Jump up to: а б с Чжэн, ЗМ; Чжан, Дж. Х.; Ху, Дж. М.; Лю, Сан-Франциско; Чжу, WP (1988). «Поксвирусы, выделенные в результате эпидемической эритромелалгии в Китае». Ланцет . 1 (8580): 296. doi : 10.1016/S0140-6736(88)90372-8 . ПМИД   2893103 . S2CID   20118869 .
  19. ^ Jump up to: а б с д Чжэн, ЗМ; Призрак, С.; Чжан, Дж. Х.; Фридман, Х.; Чжу, WP (1992). «Дальнейшая характеристика биологических и патогенных свойств поксвирусов, связанных с эритромелалгией» . Журнал общей вирусологии . 73 (8): 2011–2019. дои : 10.1099/0022-1317-73-8-2011 . ПМИД   1322958 .
  20. ^ Jump up to: а б с Чжан Дж. Х., Чжэн З. М., Чжу В. П., Цай А. М. (1990). «Исследование и выделение вируса вновь появившейся эпидемической эритромелалгии в Ухане». Уханьский медицинский журнал . 14 : 41–42.
  21. ^ Ичимура, Дж (1918). «Новый ядовитый гриб». Бот Газ (Токио) . 65 :10911.
  22. ^ Савюк П.Ф., Данель В.К., Моро П.А., Гез Д.Р., Клаустр А.М., Карпентье П.Х., Малларет, член парламента, Дюклюзо Р. (2001). «Эритромелалгия и отравление грибами». J Токсикол Клин Токсикол . 39 (4): 403–07. дои : 10.1081/CLT-100105162 . ПМИД   11527236 . S2CID   32805160 .
  23. ^ Диас, Джеймс Х. (февраль 2005 г.). «Синдромная диагностика и лечение подтвержденных отравлений грибами». Медицина критических состояний . 33 (2): 427–36. дои : 10.1097/01.CCM.0000153531.69448.49 . ПМИД   15699849 . S2CID   24492593 .
  24. ^ Мендес-Риос, доктор медицинских наук; Мартенс, Калифорния; Бруно, ДП; Порселла, Сан-Франциско; Чжэн, ЗМ; Мосс, Б. (2012). Сян, Ян (ред.). «Последовательность генома поксвируса, связанного с эритромелалгией, идентифицирует его как штамм вируса эктромелии» . ПЛОС ОДИН . 7 (4): e34604. Бибкод : 2012PLoSO...734604M . дои : 10.1371/journal.pone.0034604 . ПМЦ   3338725 . ПМИД   22558090 .
  25. ^ Чжэн, ЗМ; Призрак, С.; Фридман, Х. (1991). «Наличие специфических антител IgG к включениям типа А поксвируса, связанного с эритромелалгией, в сыворотке крови пациентов с эпидемической эритромелалгией» . Архив дерматологических исследований . 283 (8): 535–536. дои : 10.1007/BF00371930 . ПМИД   1785945 .
  26. ^ Jump up to: а б Диб-Хадж С.Д., Раш А.М., Камминс Т.Р. и др. (2005). «Мутация усиления функции в Nav1.7 при семейной эритромелалгии вызывает разрыв сенсорных нейронов» . Мозг . 128 (Часть 8): 1847–54. дои : 10.1093/brain/awh514 . ПМИД   15958509 .
  27. ^ Jump up to: а б с Раш А.М., Диб-Хадж С.Д., Лю С., Камминс Т.Р., Блэк Дж.А., Ваксман С.Г. (2006). «Одна мутация натриевого канала вызывает гипер- или гиповозбудимость в разных типах нейронов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (21): 8245–50. Бибкод : 2006PNAS..103.8245R . дои : 10.1073/pnas.0602813103 . ПМЦ   1472458 . ПМИД   16702558 .
  28. ^ Jump up to: а б Харти Т.П., Диб-Хадж С.Д., Тиррел Л. и др. (2006). «Мутант Na (V) 1.7 A863P при эритромелалгии: влияние измененной активации и стационарной инактивации на возбудимость ноцицептивных нейронов дорсальных корешков ганглиев» . Дж. Нейроски . 26 (48): 12566–75. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3424-06.2006 . ПМК   6674913 . ПМИД   17135418 .
  29. ^ Jump up to: а б Хан С., Ламперт А., Раш А.М. и др. (2007). «Температурная зависимость мутации эритромелалгии L858F в натриевом канале Nav1.7» . Молекулярная боль . 3 (1): 3. дои : 10.1186/1744-8069-3-3 . ПМК   1781932 . ПМИД   17239250 .
  30. ^ Ли М.Дж., Ю Х.С., Се С.Т., Стивенсон Д.А., Лу СиДжей, Ян CC (2007). «Характеристика семейного случая первичной эритромелалгии из Тайваня». Дж. Нейрол . 254 (2): 210–4. дои : 10.1007/s00415-006-0328-3 . ПМИД   17294067 . S2CID   9874888 .
  31. ^ Jump up to: а б с д и Дрент Дж.П., Те Морше Р.Х., Гийе Дж., Тайеб А., Кирби Р.Л., Янсен Дж.Б. (2005). «Мутации SCN9A определяют первичную эритермалгию как нейропатическое заболевание потенциалзависимых натриевых каналов» . Дж. Инвест. Дерматол . 124 (6): 1333–8. дои : 10.1111/j.0022-202X.2005.23737.x . ПМИД   15955112 .
  32. ^ Чой Дж.С., Диб-Хадж С.Д., Ваксман С.Г. (2006). «Наследственная эритермалгия: боль в конечностях из-за заряд-нейтральной Na-каналопатии S4». Неврология . 67 (9): 1563–7. дои : 10.1212/01.wnl.0000231514.33603.1e . ПМИД   16988069 . S2CID   29074746 .
  33. ^ Jump up to: а б Шитс П.Л., Джексон Дж.О., Ваксман С.Г., Диб-Хадж С.Д., Камминс Т.Р. (2007). «Мутация канала Nav1.7, связанная с наследственной эритромелалгией, способствует гипервозбудимости нейронов и снижает чувствительность к лидокаину» . Дж. Физиол . 581 (Часть 3): 1019–31. дои : 10.1113/jphysicalol.2006.127027 . ПМК   2170829 . ПМИД   17430993 .
  34. ^ Михилс Дж.Дж., Те Морше Р.Х., Янсен Дж.Б., Дрент Дж.П. (2005). «Аутосомно-доминантная эритермалгия, связанная с новой мутацией в альфа-субъединице Nav1.7 потенциалзависимого натриевого канала» . Арх. Нейрол . 62 (10): 1587–90. дои : 10.1001/archneur.62.10.1587 . hdl : 10067/1027200151162165141 . ПМИД   16216943 .
  35. ^ Ламперт А., Диб-Хадж С.Д., Тиррел Л., Ваксман С.Г. (2006). «Размер имеет значение: мутация эритромелалгии S241T в Nav1.7 изменяет стробирование канала» . Ж. Биол. Хим . 281 (47): 36029–35. дои : 10.1074/jbc.M607637200 . ПМИД   17008310 .
  36. ^ Jump up to: а б Камминс Т.Р., Диб-Хадж С.Д., Ваксман С.Г. (2004). «Электрофизиологические свойства мутантных натриевых каналов Nav1.7 при болезненной наследственной нейропатии» . Дж. Нейроски . 24 (38): 8232–6. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2695-04.2004 . ПМК   6729696 . ПМИД   15385606 .
  37. ^ Хан С., Раш А.М., Диб-Хадж С.Д. и др. (2006). «Спорадическое начало эритермалгии: мутация усиления функции в Nav1.7». Энн. Нейрол . 59 (3): 553–8. дои : 10.1002/ana.20776 . ПМИД   16392115 . S2CID   39474666 .
  38. ^ Ян, Ян; Хуан, Цзяньин; Мис, Малгожата А.; Эстасьон, Марк; Макала, Лоуренс; Шах, Палак; Шульман, Бетси Р.; Хортон, Дэниел Б.; Диб-Хадж, Сулейман Д. (13 июля 2016 г.). «Мутация Nav1.7-A1632G в семье с наследственной эритромелалгией: усиленная активация нейронов дорсальных корешковых ганглиев, вызванная термическими стимулами» . Журнал неврологии . 36 (28): 7511–7522. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0462-16.2016 . ISSN   0270-6474 . ПМК   6705539 . ПМИД   27413160 .
  39. ^ Мёрк, Катон; Аскер, Клаас (2013). «Комбинированная компьютерная капиллярная микроскопия и лазерная допплерография, используемая для оценки изменений перераспределения в коже пациентов с эритромелалгией во время лечения мизопростолом» .
  40. ^ Дэвис, доктор медицины, Вениг Р.Х., Дженебриера Дж., Вендельшафер-Крэбб Дж., Кеннеди В.Р., Сандрони П. (сентябрь 2006 г.). «Гистопатологические данные при первичной эритромелалгии неспецифичны: специальные исследования показывают снижение плотности мелких нервных волокон». J Am Acad Дерматол . 55 (3): 519–22. дои : 10.1016/j.jaad.2006.04.067 . ПМИД   16908366 .
  41. ^ «Диагноз» . Редкие заболевания.org . НОРД — Национальная организация по редким заболеваниям.
  42. ^ Сандрони П., Дэвис, доктор медицинских наук (март 2006 г.). «Комбинированный гель 1% амитриптилина и 0,5% кетамина для лечения рефрактерной боли при эритромелалгии: новый вариант лечения?». Арч Дерматол . 142 (3): 283–6. дои : 10.1001/archderm.142.3.283 . ПМИД   16549702 .
  43. ^ Коэн, Дж. С. (ноябрь 2000 г.). «Эритромелалгия: новые теории и новые методы лечения». Журнал Американской академии дерматологии . 43 (5, часть 1): 841–7. дои : 10.1067/mjd.2000.109301 . ПМИД   11050591 . S2CID   40807034 .
  44. ^ Jump up to: а б с д Лю, Т; Чжан, Ю; Лин, Х; Льв, Х; Сяо, Дж; Цзэн, Вт; Парень; Резерфорд, С; Тонг, С; Ма, Вт (30 марта 2015 г.). «Большие колебания температуры могут спровоцировать эпидемическую вспышку эритромелалгии в Китае» . Научные отчеты . 5 : 9525. Бибкод : 2015NatSR...5E9525L . дои : 10.1038/srep09525 . ПМЦ   4377627 . ПМИД   25820221 .
  45. ^ Jump up to: а б с Фриберг, Д; Чен, Т; Тарр, Дж; ван Рей, А (2013). «Эритромелалгия? Клиническое исследование людей, которые испытывают красные, горячие и болезненные ноги в обществе» . Международный журнал сосудистой медицины . 2013 : 864961. doi : 10.1155/2013/864961 . ПМЦ   3671268 . ПМИД   23762561 .
  46. ^ Калгаард, ОМ; Кажется, Е; Квернебо, К. (сентябрь 1997 г.). «Эритромелалгия: клиническое исследование 87 случаев» (PDF) . Журнал внутренней медицины . 242 (3): 191–7. дои : 10.1046/j.1365-2796.1997.00185.x . hdl : 10852/28041 . ПМИД   9350163 . S2CID   11845452 .
  47. ^ Jump up to: а б Рид, КБ; Дэвис, доктор медицины (январь 2009 г.). «Заболеваемость эритромелалгией: популяционное исследование в округе Олмстед, штат Миннесота» . Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 23 (1): 13–5. дои : 10.1111/j.1468-3083.2008.02938.x . ПМЦ   2771547 . ПМИД   18713229 .
  48. ^ Альхадад, А; Воллмер, П; Свенссон, А; Эрикссон, К.Ф. (январь 2012 г.). «Эритромелалгия: заболеваемость и клинический опыт в одном центре в Швеции». ВАСА. Журнал сосудистых заболеваний . 41 (1): 43–8. дои : 10.1024/0301-1526/a000162 . ПМИД   22247059 .
  49. ^ Jump up to: а б с Митчелл, Сайлас Вейр (июль 1878 г.). «О редком вазомоторном неврозе конечностей и о заболеваниях, с которыми его можно спутать». Американский журнал медицинских наук . 76 (2): 36.
  50. ^ Jump up to: а б с Михилс, Джей Джей; ван Йост, Т. (январь 1990 г.). «Эритромелалгия и тромбоцитемия: причинно-следственная связь». Журнал Американской академии дерматологии . 22 (1): 107–11. дои : 10.1016/s0190-9622(08)80005-9 . ПМИД   2405024 .
  51. ^ Эритромелалгия в eMedicine
  52. ^ Jump up to: а б с Смит, Луизиана; Аллен, Ф.В. (1938). «Эритермалгия (эритромелалгия) конечностей. Синдром, характеризующийся покраснением, жаром и болью». Ам Харт Дж . 16 : 136–41. дои : 10.1016/S0002-8703(38)90693-3 .
  53. ^ Jump up to: а б Дрент, JP; ван Гендерен, П.Дж.; Михилс, Джей Джей (июнь 1994 г.). «Тромбоцитемическая эритромелалгия, первичная эритермалгия и вторичная эритермалгия: три различных клинико-патологических состояния». Ангиология . 45 (6): 451–3. дои : 10.1177/000331979404500606 . ПМИД   8203771 .
  54. ^ Jump up to: а б Михилс, Джей Джей; Дрент, JP; Ван Гендерен, П.Дж. (февраль 1995 г.). «Классификация и диагностика эритромелалгии и эритермалгии». Международный журнал дерматологии . 34 (2): 97–100. дои : 10.1111/j.1365-4362.1995.tb03587.x . ПМИД   7737785 . S2CID   12579108 .
  55. ^ Jump up to: а б с Нортон, СП; Загер, Э; Грейди, Дж. Ф. (1998). «Эритромелалгия: диагностика и классификация». Журнал хирургии стопы и голеностопного сустава . 38 (3): 238–41. дои : 10.1016/s1067-2516(99)80060-x . ПМИД   10384366 .
  56. ^ Герхардт, Карл Якоб Адольф Кристиан (1892). «об эритромелалгии». Берлинский клинический еженедельник . 29 :1125.
  57. ^ Льюис, Томас (1933). «Клинические наблюдения и эксперименты, касающиеся жгучей боли в конечностях, в частности, так называемой «эритромелалгии». Клиническая наука . 1 : 175–211.
  58. ^ ХЕЙЗИНГА, Дж (1957). «Наследственная акромелалгия или беспокойные ноги» Acta Genetica и медицинская статистика 7 (1): 121–3. дои : 10.1159/000150945 . ПМИД   13469127 .
  59. ^ Jump up to: а б Шоу, HB (21 марта 1903 г.). «Морбидная анатомия эритромелалгии на основе исследования ампутированных конечностей в трех случаях» . Британский медицинский журнал . 1 (2203): 662–3. дои : 10.1136/bmj.1.2203.662 . ПМК   2513193 . ПМИД   20760783 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Erythromelalgia&oldid=1230688368"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: acfa0ddf1886bdd98af73fc644fa380f__1719191040
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ac/0f/acfa0ddf1886bdd98af73fc644fa380f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Erythromelalgia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)