✖


Jump to content

Криоконсервация ооцитов

Инъекция сперматозоида ИКСИ в яйцеклетку

Криоконсервация ооцитов — это процедура сохранения яйцеклеток женщины ( ооцитов ). Этот метод использовался для отсрочки беременности. Если беременность желательна, яйцеклетки можно разморозить, оплодотворить и перенести в матку в виде эмбрионов . Несколько исследований показали, что большинство проблем бесплодия связаны с ухудшением зародышевых клеток, связанным со старением. [1] Вероятность успеха процедуры варьируется в зависимости от возраста женщины (шансы на успех выше у более молодых женщин), а также от здоровья и генетических показателей. В 1986 году было сообщено о первом рождении у человека криоконсервированной яйцеклетки.

Показания

[ редактировать ]

Криоконсервация ооцитов может увеличить вероятность будущей беременности у четырех ключевых групп женщин:

  1. Те, у кого диагностирован рак , но еще не начали химиотерапию или лучевую терапию.
    1. Ежегодно в США более 50 000 женщин репродуктивного возраста диагностируют рак. [2] Химиотерапия и лучевая терапия токсичны для ооцитов, уменьшая количество жизнеспособных яйцеклеток. В этом случае для сохранения яиц можно использовать заморозку.
  2. Те, кто проходит лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий и не рассматривают возможность замораживания эмбрионов.
  3. Тем, кто хотел бы сохранить в будущем способность иметь детей
    1. Женщины с семейным анамнезом ранней менопаузы могут быть заинтересованы в сохранении фертильности, чтобы сохранить жизнеспособные яйцеклетки, которые могут испортиться при более раннем наступлении.
  4. Те, у кого есть заболевания яичников, такие как СПКЯ.


Криоконсервация ооцитов является одним из многих вариантов для людей, проходящих ЭКО . В некоторых случаях люди могут предпочесть криоконсервацию ооцитов другим вариантам, где основной процедурой является замораживание эмбрионов.

Метод

[ редактировать ]

Процесс извлечения яйцеклеток для криоконсервации ооцитов такой же, как и для экстракорпорального оплодотворения. Это включает от одной до нескольких недель гормональных инъекций, которые стимулируют яичники к созреванию нескольких яйцеклеток. Когда яйцеклетки созревают, индукцию окончательного созревания проводят , предпочтительно с использованием агониста ГнРГ, а не хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), поскольку это снижает риск синдрома гиперстимуляции яичников без каких-либо доказательств разницы в частоте живорождения (в отличие от свежие циклы, когда использование агониста ГнРГ снижает частоту живорождения). [3] Яйцеклетки впоследствии удаляются из организма путем трансвагинального извлечения ооцитов . Процедура обычно проводится под седацией . Яйца сразу замораживаются. [4]

Яйцо является самой крупной клеткой в ​​организме человека и содержит большое количество воды. Когда яйцо замораживается, образующиеся кристаллы льда могут разрушить целостность клетки. Чтобы этого не произошло, яйцо перед замораживанием необходимо обезвоживать. Это делается с помощью криопротекторов , которые заменяют большую часть воды внутри клетки и препятствуют образованию кристаллов льда.

Яйца (ооциты) замораживают либо с контролируемой скоростью, либо методом медленного охлаждения, либо с помощью нового процесса мгновенной заморозки, известного как витрификация . Витрификация происходит намного быстрее, но требует добавления более высоких концентраций криопротекторов. Результатом витрификации является твердая стекловидная клетка, свободная от кристаллов льда. Витрификация была разработана и успешно применяется в лечении ЭКО с первым живорождением после витрификации ооцитов, достигнутой в 1999 году. [5] Витрификация исключает образование льда внутри и снаружи ооцитов при охлаждении, во время криохранения и при нагревании ооцитов. Витрификация связана с более высокими показателями выживаемости и ускоренным развитием по сравнению с медленным охлаждением при применении к ооцитам в метафазе II (MII). [6] Витрификация также стала методом выбора для пронуклеарных ооцитов, хотя проспективные рандомизированные контролируемые исследования все еще отсутствуют. [6]

В процессе замораживания zona pellucida , или скорлупа яйца, может быть изменена, предотвращая оплодотворение. Таким образом, когда яйцеклетки разморожены и желательна беременность, процедуру оплодотворения, известную как ИКСИ выполняет эмбриолог (интрацитоплазматическая инъекция спермы) , при которой сперма вводится непосредственно в яйцеклетку с помощью иглы, а не позволяет сперме проникнуть естественным путем, помещая ее вокруг яйцеклетки. яйцо в блюде.

Незрелые ооциты выращивают до созревания in vitro , но они еще не доступны клинически. [7]

Показатели успеха

[ редактировать ]

Ранние работы по изучению процента перенесенных циклов показали более низкий уровень замороженных циклов по сравнению со свежими циклами (около 30% и 50%), [8] однако более поздние исследования показывают, что «уровень оплодотворения и беременности аналогичен ЭКО/ИКСИ (или ( экстракорпоральному оплодотворению/интрацитоплазматической инъекции спермы) со свежими ооцитами, когда [как когда] витрифицированные и нагретые ооциты используются как часть ЭКО/ИКСИ». [9] Эти исследования проводились в основном у молодых пациентов.

В метаанализе более 2200 циклов с использованием замороженных яйцеклеток, проведенном в 2013 году, ученые обнаружили, что вероятность рождения живого ребенка после трех циклов составила 31,5 процента для женщин, которые заморозили яйцеклетки в возрасте 25 лет, 25,9 процента в возрасте 30 лет и 19,3 процента в возрасте 25 лет. 35 и 14,8 процента в возрасте 40 лет. [10]

Два исследования 2000-х годов показали, что уровень врожденных дефектов и хромосомных дефектов при использовании криоконсервированных ооцитов соответствует уровню естественного зачатия. [11] [12]

Недавние изменения в протоколе, касающиеся состава криопротекторов, температуры и методов хранения, оказали большое влияние на технологию, и хотя она все еще считается экспериментальной процедурой, она быстро становится вариантом для женщин. Медленное замораживание традиционно было наиболее часто используемым методом криоконсервации ооцитов, и в результате этого метода из замороженных ооцитов рождается большинство детей во всем мире. Сверхбыстрое замораживание или витрификация представляет собой потенциальный альтернативный метод замораживания.

Осенью 2009 года Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) опубликовало заключение о криоконсервации ооцитов, заключив, что эта наука имеет «большие перспективы для применения в донорстве ооцитов и сохранении фертильности», поскольку недавние лабораторные модификации привели к улучшению выживаемости ооцитов и оплодотворения. и частота наступления беременности из замороженных-размороженных ооцитов при ЭКО. [13] ASRM отметило, что, судя по ограниченным исследованиям, проведенным на сегодняшний день, не наблюдается увеличения хромосомных аномалий, врожденных дефектов или нарушений развития у детей, рожденных из криоконсервированных ооцитов. ASRM рекомендовало, чтобы в ожидании дальнейших исследований криоконсервация ооцитов была внедрена в клиническую практику на исследовательской основе и под руководством Институционального наблюдательного совета (IRB). Как и в случае с любой новой технологией, безопасность и эффективность должны оцениваться и демонстрироваться посредством постоянных исследований.

В октябре 2012 года ASRM сняло ярлык «экспериментальная» с технологии для женщин, нуждающихся в медицинской помощи, сославшись, среди прочего, на показатели успешных родов живорождений. Однако они также предостерегают от использования его только для отсрочки деторождения.

В 2014 году был опубликован Кокрейновский систематический обзор. В нем сравнивали витрификацию (новейшую технологию) и медленное замораживание (самую старую). Ключевые результаты этого обзора показали, что частота клинической беременности была почти в 4 раза выше в группе витрификации ооцитов, чем в группе медленного замораживания, при умеренном качестве доказательств. [14]

Незрелые ооциты выращивали до созревания in vitro с выживаемостью 10%, но экспериментов по оплодотворению таких ооцитов не проводилось. [7]

Расходы

[ редактировать ]

Стоимость процедуры замораживания яйцеклеток (без переноса эмбрионов) в США, Великобритании и других европейских странах варьируется от 5000 до 12 000 долларов США. Стоимость хранения яиц может варьироваться от 100 до более 1000 долларов. Временные программы здравоохранения не охватывают социальную заморозку яйцеклеток. Более того, ни одна провинция не предоставляет финансирование на ЭКО после социального замораживания яйцеклеток. [15]

Медицинский туризм может иметь более низкие затраты, чем замораживание яйцеклеток в странах с высокими затратами, таких как США. Некоторые хорошо зарекомендовавшие себя страны медицинского туризма и ЭКО, такие как Чехия, Украина и Кипр, предлагают заморозку яйцеклеток по конкурентоспособным ценам. Это более дешевая альтернатива типичным для США вариантам заморозки яиц. Испания и Чехия являются популярными направлениями для этого лечения.

Иранская страховая компания начала выплачивать страховые льготы женщинам, замораживающим яйцеклетки, в 2024 году. [16]

История

[ редактировать ]

Криоконсервация сама по себе всегда играла центральную роль во вспомогательных репродуктивных технологиях . С первой криоконсервацией спермы в 1953 году и эмбрионов двадцать пять лет спустя эти методы стали рутинными. Доктор Кристофер Чен из Сингапура сообщил о первой в мире беременности с использованием ранее замороженных ооцитов. [17] Этот отчет оставался единственным в течение нескольких лет, за ним последовали исследования, в которых сообщалось, что показатели успеха при использовании замороженных яйцеклеток намного ниже, чем при традиционных методах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с использованием свежих ооцитов. Возглавив новое направление в криобиологии, доктор Лилия Кулешова стала первым ученым, добившимся витрификации человеческих ооцитов, что привело к рождению живого ребенка в 1999 году. [5] В статьях, опубликованных в журнале Fertility and Sterility, сообщается, что показатели наступления беременности при использовании замороженных ооцитов были сопоставимы с показателями для криоконсервированных эмбрионов и даже свежих эмбрионов. [18] [19] [20]

Элективная криоконсервация ооцитов

[ редактировать ]

Выборочная криоконсервация ооцитов, также известная как социальное замораживание яйцеклеток, представляет собой несущественное замораживание яйцеклеток для сохранения фертильности на случай отсроченного деторождения, когда естественное зачатие становится более проблематичным. Частота этой процедуры неуклонно растет с октября 2012 года, когда Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) сняло с этого процесса ярлык «экспериментальный». [21] Всплеск интереса наблюдался в 2014 году, когда глобальные корпорации Apple и Facebook объявили, что вводят заморозку яиц в качестве льготы для своих сотрудниц. [22] Это заявление вызвало споры, поскольку некоторые женщины сочли его расширяющим возможности и практичным, в то время как другие считали послание, которое эти компании посылали женщинам, пытающимся сделать успешную долгосрочную карьеру и семью, вредным и отталкивающим. Серия «вечеринок по заморозке яиц», организованных сторонними компаниями, также помогла популяризировать эту концепцию среди молодых женщин. [23] Исследования в области социальных наук показывают, что женщины прибегают к выборочному замораживанию яйцеклеток, чтобы отделить поиск романтического партнера от планов завести детей. [24]

В 2016 году тогдашний министр обороны США Эш Картер объявил, что Министерство обороны покроет расходы на замораживание спермы или яйцеклеток в рамках пилотной программы для военнослужащих, находящихся на действительной военной службе, чтобы сохранить их способность создать семью, даже если они получат определенные боевые травмы. . [25]

До сих пор существуют предупреждения для женщин, использующих эту технологию, о том, что они могут забеременеть в более старшем возрасте, поскольку риск осложнений беременности увеличивается с возрастом матери. Однако исследования показали, что риск врожденных аномалий у детей, рожденных из замороженных ооцитов, не увеличивается по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем. [26]

Риски

[ редактировать ]

Риски, связанные с замораживанием яйцеклеток, связаны с приемом препаратов для стимуляции яичников и процедурой забора яйцеклеток.

Основным риском, связанным с приемом препаратов для стимуляции яичников, является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Это преходящий синдром, при котором наблюдается повышенная проницаемость кровеносных сосудов, что приводит к потере жидкости из сосудов в окружающие ткани. В большинстве случаев синдром протекает в легкой форме, с такими симптомами, как вздутие живота, легкий дискомфорт и тошнота. При умеренном СГЯ наблюдается повышенное вздутие живота, что приводит к боли и рвоте. Может наблюдаться снижение диуреза. Тяжелая форма СГЯ является серьезной и сопровождается еще большим вздутием живота, при котором живот кажется очень раздутым, возникают жажда и обезвоживание при минимальном выделении мочи. Может возникнуть одышка и повышен риск ТГВ и/или тромбоэмболии легочной артерии. Функция почек и печени может быть нарушена. Показана госпитализация под наблюдение специалиста. Лечения СГЯ не существует, требуется поддерживающая терапия до тех пор, пока симптомы не исчезнут естественным путем. Если триггер ХГЧ использовался без переноса эмбрионов, СГЯ обычно проходит через 7–10 дней. Если произошел перенос эмбриона и наступила беременность, симптомы могут сохраняться в течение нескольких недель. Врачи снижают вероятность возникновения СГЯ, уменьшая дозы вводимых гонадотропинов (ФСГ), используя триггер-агонист ГнРГ (вместо триггера ХГЧ) и замораживая все эмбрионы для переноса, а не проводя перенос свежих эмбрионов.

Риски, связанные с процедурой сбора яиц, связаны с кровотечением и инфекцией. Процедура сбора включает введение иглы через стенку влагалища в стимулированные сосудами яичники. Небольшое кровотечение неизбежно. В редких случаях возникает чрезмерное кровотечение в брюшную полость, требующее хирургического вмешательства. Женщины, проходящие процедуру, должны сообщить своему специалисту обо всех лекарствах, включая растительные добавки, которые они принимают, чтобы специалист мог оценить, повлияет ли какое-либо из этих лекарств на способность крови свертываться. Что касается инфекции, то при условии, что у женщины нет дополнительных факторов риска заражения (подавленная иммунная система, прием иммунодепрессантов или большие эндометриомы яичников), риск заражения очень низок.

Еще одним риском временного увеличения размера яичников является перекрут яичника. Перекрут яичника возникает, когда увеличенный яичник скручивается сам по себе, перекрывая кровоснабжение. Это состояние крайне болезненно и требует срочного хирургического вмешательства, чтобы предотвратить ишемическую потерю яичника.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Группа семинаров ESHRE Капри (1 мая 2005 г.). «Фертильность и старение» . Обновление репродукции человека . 11 (3): 261–276. дои : 10.1093/humupd/dmi006 . ISSN   1355-4786 . ПМИД   15831503 .
  2. ^ Американское онкологическое общество (2001). Факты и цифры о раке, 2001. Атланта: Американское онкологическое общество. Проверено 24 апреля 2007 г.
  3. ^ Юсеф, Мохамед АФМ; Ван дер Вин, Фулько; Аль-Инани, Хешам Дж.; Мохтар, Моник Х; Гризингер, Георг; Наги Мохесен, Мохамед; Абулфуту, Исмаил; ван Вели, Маделон; Юсеф, Мохамед AFM (2014). «Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона по сравнению с ХГЧ для запуска яйцеклеток в репродуктивных технологиях с использованием антагонистов» . Кокрейновская база данных систематических обзоров (10): CD008046. дои : 10.1002/14651858.CD008046.pub4 . ПМЦ   10767297 . ПМИД   25358904 .
  4. ^ «Заморозка яйцеклеток – Клиника Майо» . www.mayoclinic.org . Проверено 27 марта 2022 г.
  5. ^ Jump up to: а б Кулешова, Лилия; Джанороли, Лука; Магли, Кристина; Ферраретти, Анна; Траунсон, Алан (1999). «Рождение после витрификации небольшого количества яйцеклеток человека» . Репродукция человека . 14 (12): 3077–3079. дои : 10.1093/humrep/14.12.3077 . ПМИД   10601099 .
  6. ^ Jump up to: а б Эдгар, Д.Х.; Гук, Д.А. (2012). «Критическая оценка криоконсервации (медленное охлаждение или витрификация) человеческих ооцитов и эмбрионов». Обновление репродукции человека . 18 (5): 536–554. дои : 10.1093/humupd/dms016 . ПМИД   22537859 .
  7. ^ Jump up to: а б Маклафлин, М; Альбертини, DF; Уоллес, WHB; Андерсон, РА; Телфер, Э.Э. (2018). «Ооциты метафазы II из однослойных фолликулов человека, выращенные в многоэтапной системе культивирования» (PDF) . MHR: Фундаментальная наука репродуктивной медицины . 24 (3): 135–142. дои : 10.1093/моль/гай002 . ISSN   1360-9947 . ПМИД   29390119 .
    Дальнейшие комментарии в статье BBC News : Джеймс Галлахер (9 февраля 2018 г.). «Первые человеческие яйца, выращенные в лаборатории» . Новости Би-би-си .
  8. ^ Магли М.К., Лаппи М., Ферраретти А.П., Капоти А., Руберти А., Джанароли Л. (март 2009 г.). «Влияние криоконсервации ооцитов на развитие эмбриона» . Плодородный. Стерильный . 93 (2): 510–516. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.01.148 . ПМИД   19342025 .
  9. ^ Практические комитеты Американского общества репродуктивной медицины и Общества вспомогательных репродуктивных технологий (январь 2013 г.). «Криоконсервация зрелых ооцитов: рекомендации» . Фертильность и бесплодие . 99 (1): 37–43. doi : 10.1016/j.fertnstert.2012.09.028 . ISSN   1556-5653 . ПМИД   23083924 .
  10. ^ Сил А.П., Банг Х., Октай К. (2013). «Возрастная вероятность живорождения при криоконсервации ооцитов: метаанализ индивидуальных данных пациентов» . Фертильность и бесплодие . 100 (2): 492–499.e3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.04.023 . ПМЦ   3888550 . ПМИД   23706339 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ Нойес Н., Порку Э., Борини А. (2009). «Поскольку родилось более 900 детей, результаты живорождений после криоконсервации ооцитов не отличаются от тех, которые происходят после обычного ЭКО» . Репрод Биомед Онлайн . 18 (6): 769–776. дои : 10.1016/s1472-6483(10)60025-9 . ПМИД   19490780 .
  12. ↑ CNN, 16 апреля 2007 г. Проверено 24 апреля 2007 г.
  13. ^ Комитет по практике ASRM (2009 г.). «Ответ Комитета практики ASRM Рыбаку и Лиману: выборное самопожертвование ооцитов» . Фертильная стерилизация . 92 (5): 1513–514. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.09.007 . ПМИД   19836735 .
  14. ^ Глуйовский Д., Риестра Б., Суэльдо С., Фишбайн Г., Реппинг С., Нодар Ф., Папье С., Чаппони А. (2014). «Витрификация и медленное замораживание для женщин, подвергающихся криоконсервации ооцитов» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 8 (9): Д010047. дои : 10.1002/14651858.CD010047.pub2 . ПМЦ   11246547 . ПМИД   25192224 .
  15. ^ Петропанагос, Анхель; Каттапан, Алана; Бейлис, Франсуаза; Лидер Артур (16 июня 2015 г.). «Социальная заморозка яиц: риск, преимущества и другие соображения» . CMAJ: Журнал Канадской медицинской ассоциации . 187 (9): 666–669. дои : 10.1503/cmaj.141605 . ISSN   0820-3946 . ПМЦ   4467930 . ПМИД   25869870 .
  16. ^ https://www.qudsonline.ir/news/965415/%D8%B0%D8%AE%DB%8C%D8%B1%D9%87-%D8%AA%D8%AE%D9%85%DA %A9-%D8%A8%D8%B1%D8%A7%DB%8C-%D9%85%D8%A7%D8%AF%D8%B1-%D8%B4%D8%AF%D9%86- %D8%AF%D8%B1-%D9%88%D9%82%D8%AA%DB%8C-%D8%AF%DB%8C%DA%AF%D8%B1
  17. ^ Чен С (1986). «Беременность после криоконсервации яйцеклеток человека». Ланцет . 1 (8486): 884–886. дои : 10.1016/s0140-6736(86)90989-x . ПМИД   2870356 . S2CID   40583732 .
  18. ^ Джайн, Дж.; и др. (2005). «Криоконсервация ооцитов». Фертильность и бесплодие . Том. 86, нет. 4. С. 1037–1046.
  19. ^ Грифо, Дж.; Нойес, Н. (2010). «Частота родов с использованием цитоконсервированных ооцитов сравнима с обычным экстракорпоральным оплодотворением с использованием свежих ооцитов: потенциальное сохранение фертильности у женщин, больных раком» . Фертильность и бесплодие . 93 (2): 391–396. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.02.067 . ПМИД   19439285 .
  20. ^ Аргайл, Кэтрин Э.; Харпер, Джойс К.; Дэвис, Мелани К. (01 июня 2016 г.). «Криоконсервация ооцитов: где мы сейчас?» . Обновление репродукции человека . 22 (4): 440–449. дои : 10.1093/humupd/dmw007 . ISSN   1355-4786 . ПМИД   27006004 .
  21. ^ «Пресс-релиз ASRM: Эксперты по фертильности опубликовали новый отчет о замораживании яйцеклеток; ASRM снимает ярлык «экспериментально» с «Техники»» . www.asrm.org . Проверено 1 февраля 2017 г.
  22. ^ «Компании Кремниевой долины добавляют женщинам новую выгоду: замораживание яиц» . NPR.org .
  23. ^ Хениг, Робин Маранц (октябрь 2014 г.). «Манипулятивная, вводящая в заблуждение маркетинговая кампания, направленная на то, чтобы заставить женщин заморозить яйца» . Сланец .
  24. ^ Браун, Элиза; Патрик, Мэри (2018). «Время, ожидание и жизненный путь: замораживание яиц как временное распутывание романтики и воспроизводства» . Американский социологический обзор . 83 (5): 959–982. дои : 10.1177/0003122418796807 .
  25. ^ «Пресс-брифинг Министерства обороны министра Картера о Силе Т» . МИНИСТЕРСТВО ОБОРОНЫ США . Проверено 1 мая 2017 г.
  26. ^ Нойес, Н.; Порку, Э.; Борини, А. (1 июня 2009 г.). «Более 900 детей, родившихся после криоконсервации ооцитов, без видимого увеличения числа врожденных аномалий» . Репродуктивная биомедицина онлайн . 18 (6): 769–776. дои : 10.1016/s1472-6483(10)60025-9 . ISSN   1472-6491 . ПМИД   19490780 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Oocyte_cryopreservation&oldid=1235954683"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ca5be96493dac77947dfd41a8fd9d0a4__1721606700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ca/a4/ca5be96493dac77947dfd41a8fd9d0a4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Oocyte cryopreservation - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)